第七章 抗膽堿藥課件

第七章抗膽堿藥抗膽堿藥及擬膽堿藥

第七章抗膽堿藥擬膽堿藥和抗膽堿藥都能通過(guò)影響膽堿能神經(jīng)的生理功能而發(fā)揮作用。擬膽堿藥能興奮膽堿能神經(jīng)，作用與神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相似。臨床用于治療膽堿能神經(jīng)功能下降所致的腸麻痹、青光眼、血管痙攣及重癥肌無(wú)力等疾病?？鼓憠A藥能降低膽堿能神經(jīng)的過(guò)度興奮，用于治療膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)所致的胃腸絞痛、震顫麻痹、暈動(dòng)病及解救有機(jī)磷中毒等。第七章抗膽堿藥第一節(jié)擬膽堿藥按作用的環(huán)節(jié)和機(jī)制不同，可分為兩類(lèi)：一類(lèi)是乙酰膽堿類(lèi)似物，能直接激動(dòng)膽堿受體的藥物，如硝酸毛果蕓香堿另一類(lèi)是膽堿酯酶抑制劑，具有抗膽堿酯酶作用能間接引起膽堿能興奮效果的藥物，如溴新斯的明第七章抗膽堿藥作用于膽堿受體的似膽堿藥作用于膽堿受體的擬膽堿藥能直接與膽堿受體結(jié)合并激活受體，又稱(chēng)膽堿受體激動(dòng)藥第七章抗膽堿藥硝酸毛果蕓香堿內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，易水解咪唑環(huán)，顯堿性，生物堿性質(zhì)為黏稠的油狀液體或結(jié)晶，易溶于水、乙醇和氯仿，不溶于石油醚第七章抗膽堿藥性質(zhì)：1、易溶于水2、分子中咪唑環(huán)上的兩個(gè)氮原子顯堿性，遇硝酸、鹽酸等可生成鹽，藥用其硝酸鹽。第七章抗膽堿藥穩(wěn)定性：1、分子中具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，其水溶液可水解，在pH4.0~5.0時(shí)比較穩(wěn)定，在堿性溶液中，易水解而失去藥理作用。2、遇光或高熱變可分解，應(yīng)避光貯存第七章抗膽堿藥鑒別：1、本品水溶液加入重鉻酸鉀試液和過(guò)氧化氫試液后，再加入氯仿振搖，氯仿層顯紫堇色。2、遇堿金屬鹽類(lèi)、硼砂或鞣酸等均能析出沉淀第七章抗膽堿藥二、抗膽堿酯酶藥（一）可逆性抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥與膽堿酯酶以非共價(jià)結(jié)合，這種結(jié)合可逆而不牢固，能使酶短暫失去水解乙酰膽堿的能力，而后仍可復(fù)活。第七章抗膽堿藥毒扁豆堿毒扁豆堿是從西非毒扁豆中提取的一種生物堿，也是最早發(fā)現(xiàn)的可逆性抗膽堿酯酶藥，曾用來(lái)冶療青光眼。缺點(diǎn)：易水解，且自然資源有限，選擇性低，毒性大，易成癮。第七章抗膽堿藥1號(hào)氮原子，為叔胺結(jié)構(gòu)，堿性較強(qiáng)2號(hào)氮原子，叔胺結(jié)構(gòu)，但受苯環(huán)吸電子共軛效應(yīng)，堿性較弱3號(hào)氮原子，與羰基成酰胺鍵，堿性較弱酚酯結(jié)構(gòu)，極易水解第七章抗膽堿藥穩(wěn)定性：易于水解和氧化而不穩(wěn)定。在堿性溶液中酚酯結(jié)構(gòu)極易水解產(chǎn)生毒扁豆酚，遇光或空氣迅速被氧化生成鄰醌型紅毒扁豆堿而呈紅色，使抑酶活性消失，刺激性增強(qiáng)。溫度以及有微量的金屬離子存在時(shí)均可促進(jìn)水解氧化反應(yīng)的進(jìn)行。本品忌與金屬器皿接觸，低溫避光保存。第七章抗膽堿藥第七章抗膽堿藥溴新斯的明結(jié)構(gòu)類(lèi)型：季銨鹽，極易溶于水溴化物反應(yīng)，可作鑒別第七章抗膽堿藥鑒別：溴化物的主要反應(yīng)：取供試品溶液，加硝酸銀試液，即生成淡黃色凝乳狀沉淀，分離，沉淀能在氨試液中微溶，但在硝酸中不溶。取供試品溶液，加少量氯試液，溴即游離，加氯仿，氯仿層顯黃色或紅棕色。第七章抗膽堿藥（二）不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑不可逆抗膽堿酯酯酶藥通過(guò)共價(jià)鍵的方式與膽堿酯酶牢固結(jié)合，形成不易解脫的磷酰化膽堿酯酶，造成酶活性的不可逆抑制，因此作用持久，毒性極大，臨床僅極少數(shù)作醫(yī)療用藥，且僅限于眼科使用。第七章抗膽堿藥有機(jī)磷酸酯類(lèi)化合物，如樂(lè)果、敵敵畏、沙林、梭曼等與膽堿酯酶的結(jié)合方式與不可逆性抗膽堿酯酶藥相似，而且經(jīng)過(guò)一段時(shí)間，結(jié)合的酶會(huì)發(fā)生老化，活性就不能恢復(fù)，導(dǎo)致乙酰膽堿在體內(nèi)持久積聚，引起中毒。因此臨床上只用作殺蟲(chóng)劑。研究發(fā)現(xiàn)，很多肟類(lèi)化合物具有使體內(nèi)失活的膽堿酯酶重新恢復(fù)活性的作用，其中碘解磷定及其衍生物就是很好的膽堿酯酶復(fù)活劑，特效的有機(jī)磷解毒劑。第七章抗膽堿藥碘解磷定季堿鹽類(lèi)有機(jī)肟結(jié)構(gòu)，易水解第七章抗膽堿藥性狀：黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，遇光易變質(zhì)。溶于水或熱乙醇中，微溶于乙醇，不溶于乙醚。第七章抗膽堿藥穩(wěn)定性：1、水溶液不穩(wěn)定，置空氣中見(jiàn)光可緩慢氧化析出碘，其注射液常加5%葡萄糖作穩(wěn)定劑，以防止游離碘的析出。2、其水溶液在pH4~5時(shí)較穩(wěn)定，在酸性（pH<4）或堿性溶液中肟基易分解，生成多種分解產(chǎn)物。酸性條件下水解生成對(duì)應(yīng)的醛類(lèi)化合物和和羥胺而失效；堿性條件下脫水生成腈化物，進(jìn)一步水解出極毒的氰離子。第七章抗膽堿藥配制本品注射液應(yīng)控制在pH3.5~5.0；忌與堿性藥物配伍使用；遮光，密封保存；并應(yīng)嚴(yán)格控制特殊雜質(zhì)碘及氰化物的限量。第七章抗膽堿藥第二節(jié)抗膽堿藥根據(jù)藥物的作用部位可分為：節(jié)后抗膽堿藥骨骼肌松馳藥中樞性抗膽堿藥第七章抗膽堿藥一、抗膽堿藥：硫酸阿托品酯鍵，水解叔胺硫酸鹽第七章抗膽堿藥來(lái)源：由顛茄科植物曼陀羅、顛茄及茛菪等所含的生物堿左旋莨菪堿在提取過(guò)程中經(jīng)消旋化而成?，F(xiàn)已采用合成方法制備。第七章抗膽堿藥性狀：無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，易風(fēng)化。極易溶于水，易溶于乙醇和甘油，幾乎不溶于氯仿或乙醚。第七章抗膽堿藥穩(wěn)定性：分子中含有酯鍵易被水解，在堿性水溶液中水解反應(yīng)更為顯著，在微酸性、近中性時(shí)比較穩(wěn)定。水解后生成莨菪醇和消旋茛菪酸而失效。第七章抗膽堿藥第七章抗膽堿藥鑒別：1、維他立反應(yīng)：托烷類(lèi)生物堿的反應(yīng)與發(fā)煙硝酸共熱，可生成黃色三硝基衍生物，放冷，再加入乙醇及固體氫氧化鉀少許，即生成深紫色的醌型化合物。第七章抗膽堿藥本品能與碘-碘化鉀、氯化金等生物堿試劑反應(yīng)生成沉淀。硫酸鹽反應(yīng)：取供試品溶液，加氯化鋇試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在鹽酸或硝酸中均不溶解。取供試品溶液，加醋酸鉛試液，即生成白色沉淀，分離，沉淀在醋酸銨試液或氫氧化鈉溶液中可溶解。取供試品溶液，加鹽酸，不生成白色沉淀（與硫代硫酸鹽相區(qū)別）第七章抗膽堿藥氫溴酸山茛菪堿第七章抗膽堿藥穩(wěn)定性：酯易水解，見(jiàn)光易變質(zhì)，偏酸性時(shí)較穩(wěn)定，注射液的pH控制在3.5~5.5。第七章抗膽堿藥鑒別：維他立反應(yīng)溴化物反應(yīng)第七章抗膽堿藥二、骨骼肌松馳藥骨骼肌松馳藥作用于神經(jīng)肌肉接頭后膜的N受體，陰斷神經(jīng)沖動(dòng)向骨骼肌的傳遞，從而使肌肉松馳，便于外科手術(shù)，主要用作全射麻醉的輔助藥。主要有氯琥珀膽堿、溴已氨膽堿等。第七章抗膽堿藥三、中樞性抗膽堿藥中樞性抗膽堿藥用于治療帕金森病及藥物引起的錐體外系反應(yīng)。目前認(rèn)為，此類(lèi)疾病是由于大腦紋狀體內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺不足，導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，表現(xiàn)為震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)障礙等癥狀?？梢允褂每鼓憠A藥，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用。中樞性抗膽堿作用較強(qiáng)的藥物有東莨菪堿、鹽酸苯海索等。第七章抗膽堿藥鹽酸苯海索又名安坦含氮雜環(huán)：呈堿性、生物堿性