中國尿路上皮癌人表皮生長因子受體2檢測臨床病理專家共識

中國尿路上皮癌人表皮生長因子受體2檢測臨床病理專家共識尿路上皮癌是泌尿系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率男性高于女性，90%的尿路上皮癌發(fā)生于膀胱，5%~10%發(fā)生于腎盂及輸尿管。人表皮生長因子受體2(HER-2)基因在尿路上皮癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，HER-2高表達與尿路上皮癌預(yù)后差有關(guān)。抗HER-2抗體-偶聯(lián)(ADC)類藥物在HER-2過表達尿路上皮癌治療中顯示出了顯著的臨床療效，因此，篩選出抗HER-2-ADC類藥物治療潛在獲益人群成為診療的關(guān)鍵。概念與定義抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗在乳腺癌、胃癌治療中取得了顯著的臨床獲益，顯著改善了晚期HER-2陽性乳腺癌、胃癌患者的預(yù)后，延長了中位總生存時間，成為HER-2陽性患者的標準治療選擇。HER-2蛋白表達狀態(tài)的準確檢測對篩選潛在抗HER-2-ADC類藥物獲益的尿路上皮癌患者中有著重要的臨床意義。臨床意義強烈推薦所有局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者進行HER-2蛋白表達檢測，同時推薦所有術(shù)后經(jīng)病理學(xué)診斷為肌層浸潤性尿路上皮癌(≥pT2期)的患者常規(guī)行HER-2蛋白表達檢測。適用人群（1）推薦選擇手術(shù)切除或活檢獲取的石蠟包埋腫瘤組織進行HER-2蛋白表達檢測。（2）原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶及復(fù)發(fā)病灶均可用于HER-2蛋白表達的檢測。（3）若無法獲得腫瘤組織標本時，細胞學(xué)標本經(jīng)制成石蠟包埋塊可用于HER-2蛋白表達的檢測。（4）活檢標本應(yīng)采取多點活檢。（5）為提高檢測及判讀的準確性，選擇檢測蠟塊時，應(yīng)盡量避免選擇組織被擠壓燒灼、含大量原位癌及經(jīng)脫鈣處理的樣本。標本類型（一）檢測方法及流程推薦使用全自動IHC儀和獲得NMPA三類注冊證的HER-2抗體及配套的檢測體系。采用優(yōu)化的標準化IHC檢測流程進行HER-2蛋白表達水平檢測。（二）判讀標準檢測方法及判讀標準（三）表達特點1．腫瘤異質(zhì)性尿路上皮癌HER-2蛋白表達存在明顯的異質(zhì)性，與胃癌相當，遠高于乳腺癌。由于HER-2蛋白表達異質(zhì)性強，在判讀和評分時需先于低倍鏡下觀察整張切片，綜合判斷。2．尿路上皮癌HER-2IHC著色部位著色部位為胞膜，可以存在胞質(zhì)胞膜均染色的情況，胞質(zhì)著色不應(yīng)掩蓋胞膜著色，但若僅為胞質(zhì)著色和(或)細胞核著色則判定為非特異性染色，不作為判讀的陽性信號。結(jié)果判讀時應(yīng)避開組織邊緣以及擠壓燒灼的癌組織。檢測方法及判讀標準3．HER-2蛋白表達異質(zhì)性與尿路上皮癌組織學(xué)類型有關(guān)微乳頭型尿路上皮癌以及漿細胞樣尿路上皮癌都有更高的HER-2蛋白過表達率。病理醫(yī)師需關(guān)注HER-2檢測結(jié)果與組織學(xué)特征的關(guān)系，從而選擇恰當?shù)南瀴K進行檢測。檢測方法及判讀標準由于HER-2-ADC類藥物具有獨特的治療機制，HER-2FISH檢測結(jié)果并不能完全指導(dǎo)維迪西妥單抗的用藥。但FISH檢測HER-2基因擴增狀態(tài)仍具有一定的臨床治療指導(dǎo)意義，如FISH結(jié)果可能指導(dǎo)HER-2單抗藥物的應(yīng)用等。同時，HER2FISH檢測在指導(dǎo)HER-2-ADC類藥物用藥療效分層上的意義仍需要更充分的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。HER-2基因擴增檢測HER-2基因突變可能在尿路上皮癌的發(fā)病機制中具有重要意義。HER-2基因突變既能成為尿路上皮癌治療的靶分子，也能成為抗HER-2單抗類藥物和HER-2-ADC類藥物療效的耐藥機制。目前HER-2基因突變的檢測方法包括Sanger測序和二代測序法。有研究顯示，部分HER-2基因突變的乳腺癌和肺癌患者可從抗HER-2靶向治療中獲益，且HER-2激酶結(jié)構(gòu)域突變可能是HER-2靶向治療耐藥的關(guān)鍵機制。HER-2基因突變（一）內(nèi)部質(zhì)控1．檢測前注意規(guī)范標本離體固定時間、白片及蠟塊的儲存條件。實驗室應(yīng)建立及優(yōu)化HER-2的檢測規(guī)范及標準操作流程，新試劑在投入臨床應(yīng)用前，應(yīng)進行性能驗證，并開展定期抽檢。2．檢測中參照商業(yè)化試劑盒說明書做好抗體抗原修復(fù)時間、孵育時間及溫度的優(yōu)化，同時每例切片均應(yīng)至少設(shè)置0和2+的對照。3．檢測后實驗室應(yīng)定期開展室內(nèi)HER-2檢測的質(zhì)量控制(包括常規(guī)檢測切片的抽檢復(fù)核，一段時間內(nèi)0~3+檢測結(jié)果所占比例的定期分析)。規(guī)范