戲說美脂（1）-脂類簡介

戲說美脂（1）——脂類簡介和糖類、核酸、蛋白質等一樣，脂類是有機體生命活動必不可少的一大類化合物。那么脂類是啥？一個非常粗糙的概念是：脂類是一類能溶于有機溶劑而不溶于水的化合物。相對專業(yè)但簡單一點的說法可以是：脂類是脂肪酸及脂肪酸的衍生物。前面一個概念說明脂類和糖類、核酸和蛋白質不一樣，后三者都溶于水。因此，根據(jù)這樣的屬性可以用不同的溶劑（水相和有機相）來分類、提取它們。后面的概念說明脂類存在C-H鍵，此屬性也導致開發(fā)利用CARS-SRS顯微鏡來觀察脂滴或者脂類。簡單來說，脂類有幾個重要的生物學功能。首先，脂類是能量儲存的主要分子。我們研究能量代謝，寫文章時，常常喜歡說“當攝入的能量多余消耗的能量時，多余的能量于脂類（主要是甘油三酯和膽固醇酯）的形成儲存”。由此帶來的問題是，為什么多余的能量往往轉化為脂類，而不是如糖類呢？哈哈！生物化學教科書告訴我們，同樣一克脂，產生的能量大約是糖類的2.2倍。因此，要儲存同樣的能量，如果采用糖類的話，我們的體重要增加30%，而采用脂類的話，大約只增加10%。讓我們人類（包括其它生物）的形體如此美麗，吃多后不變成一個大氣球，選擇脂作為能量的主要儲存分子看來是上帝的恩賜！又一次說明，是“脂”保持了我們的婀娜多姿、或者豐乳肥臀！其次，脂類是生物膜的重要構成成分。從中學學生物學開始，我們就知道，生物膜是磷脂雙層膜。以前講過細胞內脂滴是磷脂單層膜，其它細胞器和質膜一樣都是磷脂雙層膜。不像糖類、核酸和蛋白質這些溶于水中的分子，磷脂有親水的“頭”部和“疏水”的脂肪酸尾部。磷脂這種兩者通吃的特性估計讓細胞或者細胞器和周圍環(huán)境相對獨立、但又互相依存。偉大的造物主在進化上總是形成了——存在的必然合理！膽固醇、甾體、鞘磷脂等也是生物膜的重要組成成分，對維持生物膜的完整性、流動性、信號傳遞等起到重要作用。“膚如凝脂”、“油光水滑”，這就表明脂類的另外一個功能是隔絕水，這本身就是脂類不溶于水的特性嗎！這好處多了，皮毛能防水是動物，特別是水中生活生物的一大法寶。冬天了，有錢人總愛顯耀貂皮大衣、正宗的羊絨衫！據(jù)說這些奢侈品的品質和“油光水滑”的脂有關。2014年發(fā)表在Science上綿羊基因組的文章也提示羊毛的品質和表皮脂代謝有關。另外，對植物來說，其葉面的蠟酯是第一道防護墻，不僅保證葉片不受水浸，防止病菌的浸染，而且反光，減少強光對葉片的損傷?！奥勏阕R女人”，說明的是吸引依賴于化合物分子。自然界中很多生物的吸引或者說交流是通過信息素（pheromone）分子，如昆蟲群體間的信息交流，植物和害蟲間的識別與防御等。如模式生物秀麗線蟲，當食物缺乏、群體擁擠、或者高溫時，她們釋放由脂肪酸代謝來的信息素，調整發(fā)育，躲避逆境。茉莉花散發(fā)出來的淡淡香味讓我們愉悅，深受很多美女帥哥喜愛；但由亞油酸代謝產生的茉莉酸（Jasmonate）及其衍生物是植物對付有害昆蟲和病菌、抗逆境的法寶。除此之外，脂類還作為輔因子參與如光合反應的葉綠素、電子傳遞鏈的輔酶Q、合成維生素等等。簡單說了脂類的主要功能外，那么我們繼續(xù)聊聊有哪些主要的脂類呢？既然脂類是脂肪酸及其衍生物，那么最簡單的脂類大概就是脂肪酸了。脂肪酸是簡單的CH2鏈，一個末端是CH3，另外一個末端是COOH。還是舉個簡單的例子來了解脂肪酸吧！如很常見的油酸C18:1(n-9)，C18表明有18個碳原子，1表明一個雙鍵（如果是2的話，表示兩個雙鍵，以此類推），（n-9）表明是從CH3端數(shù)起，雙鍵在第9和10間。脂肪酸往往根據(jù)C鏈的長度、雙鍵的數(shù)目和位置等來分類，大多數(shù)植物和動物的脂肪酸C的數(shù)目多數(shù)是雙數(shù)，一些物種，特別是真菌、細菌等往往具有奇數(shù)C鏈的脂肪酸；也有還有含甲基的脂肪酸，如UniversityofColoradoBoulder的著名華人科學家韓珉的實驗室這10多年來部分工作就是研究Monomethylbranched-chainfattyacids（mmBFAs）在秀麗線蟲發(fā)育中的功能和作用機理。C鏈長度、雙鍵有否或者多少等，往往決定了脂肪酸的物理特性和生物學功能。大家比較熟悉的脂肪酸如棕櫚酸C16:0、棕櫚烯酸C16:1(n-7)、硬脂酸C18:0、油酸C18:1(n-9)、亞油酸C18:2(n-6)、亞麻酸C18:3(n-3)、花生四烯酸C20:4(n-6)（AA）、二十碳五烯酸C20:5(n-3)(EPA)、二十二碳六烯酸C20:6(n-3)(DHA)等。我們中文俗稱的脂肪（fat），或者菜市場上講的板油，是指飽和脂肪酸如C16:0、C18:0等，這些脂肪酸沒有雙鍵，在常溫下熔點高，呈固態(tài)。而另外一類俗稱油（oil）的花生油、大豆油、橄欖油等植物油富含C18:1（n-9）、C18:2（n-6）和C18（n-3）等不飽和脂肪酸，具有1-3個雙鍵，在常溫下熔點低，呈液態(tài)。在這些多聚不飽和脂肪酸合成中，不同的雙鍵是由不同的desaturase來引入的。然而，這些desaturases是如何特異識別底物、并在準確的C鍵位置引入雙鍵一直是不太清楚的問題。我們知道，胰島素抵抗是糖尿病的一個非常棘手問題。有不少研究認為，棕櫚酸C16:0和胰島素抵抗有關，而油酸C18:1(n-9)、其它多聚不飽和脂肪酸等剛好相反，能夠緩解胰島素抵抗。關于這些脂肪酸在胰島素抵抗和糖尿病中的作用機理有大量的研究。哺乳動物往往缺乏Delta-12desaturase，即在底物油酸C18:1(n-9)的第12位C引入另外一個雙鍵，轉變?yōu)镃18:2(n-6)。因此，哺乳動物不能從頭合成C20以上的多聚不飽和脂肪酸，需要從植物、魚等食物中獲得C18:2(n-6)和C18:3(n-3)等，再進一步合成C20以上的多聚不飽和脂肪酸。這就帶來一個問題：我們大腦約60-70%的組成是脂類，特別是EPA和DHA等多聚不飽和酸，如果我們不能自身從頭合成這些脂肪酸，那么食物中的EPA和DHA是如何通過血腦屏障被大腦利用呢？新加坡的DavidL.Silver實驗室2014年在Nature上發(fā)表了一篇文章，報道了Mfsd2a是DHAtransporter，負責此項工作。我有幸在2015年蘇州冷泉港亞洲會議期間，一天晚餐時和David一桌，向他請教了相關工作。在C20多聚不飽和脂肪酸中，花生四烯酸C20:4(n-6)（AA）也是非常重要的脂肪酸，它通過代謝產生很多分子，參與炎癥、促進凝血或者抑制凝血等。大名鼎鼎的萬能藥阿司匹林及其衍生物就是作用于參與花生四烯酸代謝的COX酶。另外，大多數(shù)動物缺乏能夠把n-6脂肪酸轉變?yōu)閚-3脂肪酸的desaturase。模式生物秀麗線蟲具有能合成多聚不飽和脂肪酸的所有desaturases，其FAT-1desaturase負責把n-6脂肪酸轉變?yōu)閚-3脂肪酸。2004年Nature上康景軒等報道把秀麗線蟲FAT-1基因轉入小鼠提高n-3脂肪酸，目前在中科院廣州健康研究院的賴良學研究員很早在密蘇里-哥倫比亞大工作時也報道了FAT-1轉基因豬。我是利用秀麗線蟲研究脂代謝調控的，和一些物種相比，秀麗線蟲的確也是一個很好的研究脂類代謝的動物模型。我們2013年在BMCGenomics上發(fā)表了一篇文章，繪出了秀麗線蟲16條主要的脂代謝途徑及參與的基因/酶。膽固醇代謝可能是秀麗線蟲的一個短板，但脂肪酸、包括韓珉研究的mmBFAs脂肪酸、甘油三酯、磷脂、鞘磷脂、以及醚酯etherlipids，甚至未報道的奇數(shù)C脂肪酸等，都可以在秀麗線蟲找到?？磥砦业脼槊利惥€蟲奮勇獻身！談了脂肪酸，接下來就談談甘油三酯和磷脂！甘油三酯和磷脂在結構上很接近，它們都有甘油骨架。從合成途徑來說，它們的底物是甘油二酯（diacylglycerol，DAG），最后在第3位C原子所加的分子不同而已。但如果甘油骨架上三個C原子鏈接的是脂肪酸，則是甘油三酯；但如果第3位C原子鏈接的是磷酸和choline（PC）、ethanolamine（PE）、或者serine（PS）等不同分子，就是磷脂。這些磷脂的“頭部”可以通過酶反應互換。然而，甘油三酯和磷脂的功能完全不一樣，甘油三酯主要是作為能量儲存分子，存在于脂滴。當能量過剩時，多余的能量轉化為甘油三酯儲存在脂滴中，導致脂滴大小和數(shù)目的增加；相反，當細胞或者機體需要能量時，甘油三酯水解，釋放能量，伴隨脂滴大小和數(shù)目的減少。而磷脂是生物膜的主要構成分子，維持膜內外環(huán)境、傳遞信號等。磷脂分子在生物膜內外的分布是明顯差異的，外膜主要是PC，還有鞘磷脂（Sphingomyelin）；而內膜主要是PE、PS、PI、PA等。PS主要分布在內膜，在細胞凋亡中，PS外展在細胞外膜，呈現(xiàn)一個“eat-me”信號，引起細胞凋亡反應。UniversityofColoradoBoulde的薛定教授和目前在中科院生物物理所工作的王曉晨研究員在這方面做了很突出的工作。另外，PI是很重要的信號分子，參與很多信號通路。有一些研究認為認為PC和PE和細胞、脂滴的融合有關，到底PC、還是PE起主要作用，還處于爭論研究中。SREBP是脂代謝領域非常重要的轉錄因子，2002年在Science上發(fā)表的一篇文章報道，在果蠅細胞系中，PE調控SREBP；哈佛大學AndersM.N??r實驗室2011年在Cell上報道，PC和SREBP形成相互調控的環(huán)路。關于鞘磷脂、醚酯等脂類，俺知之甚少，在此就暫不介紹，以后有時間研究再講吧！最后簡單介紹一類所謂“臭名昭著”的脂類——膽固醇。被認為是“臭名昭著”指的是目前太多的研究認為，過多膽固醇導致心腦血管疾病。然而，膽固醇是我們的細胞、機體正常生命活動必不可少的脂類。大約超過50%的膽固醇是機體內源合成，其余膽固醇來自于食物，我們成年人每天大約合成700毫克膽固醇，肝臟是膽固醇合成的重要器官，而腸道是從食物中吸收膽固醇的主要部位。膽固醇是生物膜的重要組成分子，也是信號分子，更是性激素、腎上腺皮質素等分子合成的前體物。因此，存在的就是合理的，我們機體中膽固醇多了、或者少了都不行！和脂肪酸一樣，膽固醇的內源合成也是起始于乙酰輔酶A，但其合成過程要遠遠比脂肪酸復雜。脂代謝領域的超級大牛，1985年由于LDLR的工作獲得諾貝爾獎的Brown&Goldstein兩位教授的實驗室在過去的30多年中一直研究膽固醇代謝，特別是SREBP-2途徑如何響應膽固醇水平，動態(tài)調控膽固醇的合成。國內上海生化與細胞生物所李伯良研究員和目前在武漢大學的宋保亮教授主要研究膽固醇胞內外運輸?shù)恼{控。膽固醇合成中關鍵的限速酶HMG-CoAreductase是大名鼎鼎的他丁類藥物靶點。另外，奧運會等國際運動會上的一些禁藥也是膽固醇衍生物、甾體類藥物。膽固醇在血液和機體細胞中很少以自由膽固醇形式存在！膽固醇通過ACAT酶和脂肪酸酯化，形成膽固醇酯，主要儲存于脂滴中。我以前關于脂滴的文章中也談到，腎上腺、卵巢、睪丸的組織器官的脂滴儲存的脂類主要是膽固醇酯，是性激素、腎上腺素等分子的合成底物。在血液中，膽固醇和甘油三酯主要于脂蛋白Lipoprotein的形式運輸。根據(jù)脂蛋白Lipoprotein的大小、所含膽固醇和甘油三酯多少而將其分為幾大類，我按大小排排：乳糜顆粒Chylomicrons，其主要成分是甘油三酯，蛋白質和膽固醇很少；極低密度脂蛋白VLDL，甘油三酯約占50%，蛋白質和膽固醇酯各自占約10%；低密度脂蛋白LDL，甘油三酯約占10%，但自由膽固醇和膽固醇酯最高，接近一半了；高密度脂蛋白HDL，絕大部分是蛋白質和磷脂，甘油三酯極少，膽固醇酯和VLDL接近吧（來自Lehninger的生化教材）。乳糜顆粒主要運輸來自食物中的甘油三酯；VLDL主要在肝臟合成、分泌外排，減少肝臟脂肪儲存；LDL運輸膽固醇到肝臟和其它組織器官；而HDL把膽固醇運回肝臟去乳化。通過檢測一些哺乳動物血液脂蛋白