抑郁癥神經(jīng)基礎(chǔ)研究

抑郁癥的神經(jīng)生物學(xué):

精神與軀體的關(guān)聯(lián)

浙醫(yī)二院李惠春

內(nèi)容1APA.DSM-IV-TR;2000:352,356.2MaleticV(2005),PrimPsychiatry12(suppl10):7-9;3ApkarianAVetal.(2004),JNeurosci24(46):10410-10415;4Castrénetal.(2006),CurrOpinPharmacol6:1-4;5DuricV,McCarsonKE(2005),Neuroscience133(3):999-1006;6KellerMBetal.(1992),ArchGenPsychiatry49(10):809-816;7AmericanPsychiatricAssociation(APA)(2000),AmJPsychiatry157(4suppl):1-45抑郁癥錯綜復(fù)雜的病情，兼有情感癥狀和軀體癥狀1慢性、持續(xù)、進(jìn)展性病程1,2伴有大腦皮質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)改變2,3神經(jīng)營養(yǎng)因子可能是介導(dǎo)這些改變的關(guān)鍵因素4抗抑郁藥治療可能恢復(fù)原有的生理特性5臨床痊愈是治療的首要目標(biāo)6,7多重核心癥狀和關(guān)聯(lián)癥狀A(yù)PA.DSM-IV-TR;2000:352,356.情感癥狀罪惡感自殺意念缺乏興趣悲傷軀體癥狀缺乏精力注意力降低食欲改變睡眠改變精神運(yùn)動技能改變關(guān)聯(lián)癥狀郁悶強(qiáng)迫性窮思竭慮易激惹對軀體健康過度擔(dān)憂疼痛易哭焦慮或恐懼抑郁癥患者的相關(guān)疼痛癥狀的患病率有多高?14項有關(guān)抑郁癥患者疼痛癥狀的專項研究中的平均患病率數(shù)據(jù)抑郁癥不伴疼痛癥狀35%抑郁癥伴疼痛癥狀65%精神科與通科的科室差別對患病率沒有影響

抑郁患者有一些研究同時探尋了抑郁癥與下列疼痛癥狀:頭痛背痛頸痛肢端/關(guān)節(jié)痛胸痛骨盆痛腹痛全身痛亞太地區(qū)疼痛癥狀的發(fā)生率國家/地區(qū)PPS+PPS-TotalPPS+Frequency(95%CI)全部47143890951.8%(48.5%-55.1%)中國

(大陸)10519429935.1%(29.7%-40.8%)中國(香港)66249073.3%(63.0%-82.1%)韓國9110719846.0%(38.9%-53.2%)馬來西亞63359864.3%(54.0%-73.7%)新加坡12183040.0%(22.7%-59.4%)臺灣1346019469.1%(62.1%-75.5%)雖然中國病人PPS的發(fā)生率高,但仍低于其它亞洲國家/地區(qū)疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁的嚴(yán)重程度成正相關(guān)疼痛性軀體癥狀與抑郁的嚴(yán)重程度FavaM,etal.JClinPsychiatry2004;65:521-530正常人群，完全沒有抑郁邊緣抑郁輕度抑郁中度抑郁重度抑郁難治性抑郁可能阻礙臨床痊愈的因素對復(fù)發(fā)有預(yù)測作用01急性和持續(xù)性應(yīng)激源1,2抑郁發(fā)作的嚴(yán)重程度和病程1,2既往治療無效史2焦慮1軀體癥狀3人格障礙2物質(zhì)濫用4內(nèi)科疾病4痊愈02既往發(fā)作的嚴(yán)重程度、次數(shù)和病程5癥狀控制不充分(亞綜合征癥狀)5共患焦慮癥

和物質(zhì)濫用5軀體癥狀6應(yīng)激事件7應(yīng)對策略不足7復(fù)發(fā)軀體癥狀是妨礙獲得臨床治愈的

主要障礙之一抑郁癥的殘留癥狀中，94%是軀體癥狀注：用HAM-D17第13項(軀體癥狀/全身癥狀)來評估軀體癥狀抑郁癥的殘留癥狀和發(fā)作次數(shù)可能影響病程任一抑郁發(fā)作首次前瞻性復(fù)燃前的穩(wěn)定周數(shù)0.60.80.40.21.00生存率分布函數(shù)050100150200250300350400450500無癥狀康復(fù),1-3次發(fā)作 (N=121) 224.0無癥狀康復(fù),3次以上發(fā)作 (N=34) 79.0殘留SSD康復(fù),1-3次發(fā)作 (N=57) 34.0殘留SSD康復(fù),3次以上發(fā)作 (N=25) 28.0中位病穩(wěn)

周數(shù)SSD=抑郁癥的亞綜合征癥狀;生存率分布函數(shù)=在給定的時間間隔中生存（病穩(wěn)無復(fù)燃）的累計病例比例.抗抑郁藥治療對軀體癥狀和情感癥狀并不等效基線1個月3個月6個月9個月ARTIST＝SSRI治療隨機(jī)試驗改善治療效應(yīng)指數(shù)情感癥狀軀體癥狀自我感覺良好非軀體性抑郁癥狀非疼痛性軀體癥狀疼痛性軀體癥狀抑郁癥和疼痛相關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)微觀到宏觀的效應(yīng)ShelineYI,etal.BiolPsychiatry.2001;50(9):651.;RaisonCL,etal.TrendsImmunol.

2006;27(1):24.;GattJM,etal.JIntegrNeurosci.

2007;6(1):75.;CarlsonPJ,etal.NeuroRx.2006;3(1):22.;DrevetsWC.CurrOpinNeurobiol.

2001;11(2):240.

Blackburn-MunroG,Blackburn-MunroRE.JNeuroendocrinol.2001;13(12):1009.;

APA.DSM-IV-TR.2000:352.“網(wǎng)絡(luò)”層面:神經(jīng)回路失調(diào)功能改變

結(jié)構(gòu)改變神經(jīng)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)及免疫失調(diào)細(xì)胞及亞細(xì)胞層面對下列因素的影響:細(xì)胞內(nèi)信號傳遞基因轉(zhuǎn)錄

神經(jīng)營養(yǎng)支持遺傳易患性應(yīng)激損傷神經(jīng)精神癥狀

情感

認(rèn)知

行為

軀體全身表現(xiàn)抑郁癥患者的DLPFC和dACC活性減弱與對照者相比，靜息時抑郁癥患者活性增強(qiáng)(紅色)和減弱(藍(lán)色)的腦區(qū).活性增強(qiáng):LOPFC,VMPFC,杏仁核,丘腦,尾狀核活性減弱:DLPFC,島葉,前膝部和dACC,顳上回.MArmstrongUser:DLPFC=背外側(cè)前額葉皮質(zhì)LOPFC=外側(cè)眶前額葉皮質(zhì)vMPFC=腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)Sup.Temp.gyr=顳上回LOPFC=外側(cè)眶前額葉皮質(zhì).VMPFC=腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì).Sup.Temp.gyr.=顳上回.

meta-analysisof9studies抑郁癥患者的灰質(zhì)體積少于健康對照者Frodletal.2008,ArchGenPsychiatry,65(10):1156-11653年前瞻性研究，比較38例患者和30例健康對照者海馬、杏仁核、ACC和背內(nèi)側(cè)PFC的灰質(zhì)密度顯著降低閾值設(shè)定于p<0.0011名抑郁癥患者PFC中的膠質(zhì)細(xì)胞改變1.RajkowskaG,etal.CNSNeurolDisordDrugTargets.

2007;6:219-233.2.RajkowskaG,etal.BiolPsychiatry.1999;45:1085-1098.3.OngürD,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998;95:13290-13295.4.SiX,etal.Neuropsychopharmacol.2004;29:2088-2096.ImagescourtesyofBenthamSciencePublishers22膠質(zhì)細(xì)胞密度和數(shù)量的降低是抑郁癥最突出的細(xì)胞病理學(xué)表征1-4PFC中的膠質(zhì)細(xì)胞免疫反應(yīng)性1對照者(27歲)抑郁癥(32歲)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的作用1.CastrenE,etal.CurrOpinPharmacol.2006;6:1-4.2.DumanRS,etal.BiolPsychiatry.2006;59:1116-1127.4.ChenB,etal.Science.2006;314:140-143.5.DuricV,etal.Neuroscience.2005;133:999-1006.3.CharneyDS,etal.ScienceSTKE.2004;225re5:1-10.6.IvyAS,etal.PharmacolBiochemBehav.2003;75:81-88.7.GervasoniN,etal.Neuropsychobiology.2005;51:234-238.BDNF和另外一些神經(jīng)營養(yǎng)因子參與細(xì)胞健康或生長及凋亡(死亡)，其作用依賴于其活性諸如BDNF的神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)系統(tǒng)的生長和功能1以及學(xué)習(xí)能力和記憶力2可能至關(guān)重要

BDNF在腦中的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)3單胺類神經(jīng)元，包括5羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)以及GABA和谷氨酸神經(jīng)元

單胺類可能參與調(diào)控BDNF的合成和釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子的下調(diào)可導(dǎo)致抑郁1,2

、焦慮4

和疼痛5治療抑郁癥可恢復(fù)BDNF功能1,2,6,7抑郁癥的反復(fù)發(fā)作及自殺企圖可能與BDNF濃度較低有關(guān)77例抑郁癥患者和95例正常對照者檢測血漿BDNF濃度.100016002000100NC首次發(fā)作BDNF(pg/mL)180014001200800600400200反復(fù)發(fā)作100016002000100NC無自殺企圖BDNF(pg/mL)180014001200800600400200有自殺企圖有或無自殺企圖的抑郁癥患者*P<.001*P<.001NC=正常對照者.***首次發(fā)作或反復(fù)發(fā)作的抑郁癥患者疼痛患者可能有灰質(zhì)萎縮ApkarianAV,etal.JNeurosci.2004;24(46):10410-10415.Imagescopyright2006bytheSocietyforNeuroscience.慢性背痛(CBP)患者的全腦灰質(zhì)減少5-11%，相當(dāng)于正常衰老10-20年1.3cm3lossofgraymatterforeveryyearofchronicpain各26例A.紅色區(qū)域DLPFC表示CBP患者灰質(zhì)密度低于對照組的復(fù)合腦區(qū)B.丘腦灰質(zhì)密度最低時，右前丘腦的一個切面可能與抑郁癥和疼痛均有關(guān)系的部分關(guān)鍵腦區(qū)前扣帶回皮質(zhì)前額葉皮質(zhì)海馬杏仁核島葉皮質(zhì)抑郁和疼痛的各類影響可干擾腦內(nèi)的聯(lián)絡(luò)MaleticV,etal.IntJClinPract.2007;61(12)

:2030-2040.下丘腦認(rèn)知/執(zhí)行皮質(zhì)背外側(cè)PFC背側(cè)ACC情緒/內(nèi)臟皮質(zhì)腹側(cè)ACC腹內(nèi)側(cè)PFC邊緣系統(tǒng)海馬杏仁核伏膈核整合皮質(zhì)外側(cè)眶PFC嘴側(cè)PFC內(nèi)側(cè)PFC抑郁癥疼痛在大鼠中，應(yīng)激和疼痛可降低BDNF濃度02468BDNF濃度(PgBDNFmRNA/ng

-actinmRNA)對照組急性應(yīng)激(45分鐘)慢性應(yīng)激(10天)**福爾馬林(急性)應(yīng)激02468對照組2:45h24h**6h*10天

CFA(慢性)*疼痛海馬BDNF合成的改變CFA=完全弗氏佐劑*與對照組相比P<.05*與對照組相比P<.05n=12n=12n=12n=12n=12n=7n=7n=12抗抑郁藥治療在神經(jīng)生理特性恢復(fù)過程中的作用抗抑郁藥治療后，大腦活動恢復(fù)正常FitzgeraldPB,etal.HumBrainMapp.[Epubaheadofprint].抑郁癥患者經(jīng)抗抑郁藥治療后，與基線相比活性增強(qiáng)(紅色)和減弱的腦區(qū)(藍(lán)色).活性增強(qiáng):DLPFC,dACC,后扣帶回

活性減弱:sgACC,VMPFC,杏仁核,海馬,島葉DLPFC=背外側(cè)前額葉皮質(zhì).VMPFC=腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì).ACC=前扣帶回皮質(zhì).

meta-analysisof9studiesPKACaMKCREB突觸發(fā)生神經(jīng)可塑性神經(jīng)發(fā)生細(xì)胞存活PKA=蛋白激酶ACaMK=鈣調(diào)蛋白激酶CREB=cAMP應(yīng)答元素結(jié)合蛋白BDNF=腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNFCREB抗抑郁藥可調(diào)控錯綜復(fù)雜、相互關(guān)聯(lián)的信號傳導(dǎo)瀑布效應(yīng)5羥色胺去甲腎上腺素在嚙齒類中，單胺類可調(diào)節(jié)經(jīng)培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)BDNF的合成1mM1mM1mM?培養(yǎng)后的星形膠質(zhì)細(xì)胞與單胺神經(jīng)遞質(zhì)一起孵化4小時