糖尿病藥物治療進(jìn)展

糖尿病的藥物治療

90%胰島素抵抗伴胰島素分泌不足糖尿病分型：四種類型

2%妊娠中發(fā)生2~3%繼發(fā)性5%β細(xì)胞破壞

2型1型特異型妊娠期2型糖尿病的兩大發(fā)病機(jī)制ModifiedfromLeahy”b-CellDysfunctioninType2DiabetesMellitus”inJoslin’sDiabetesMellitus(2005)

基因易感性環(huán)境β細(xì)胞衰減期β細(xì)胞衰竭期糖耐量正常胰島素抵抗01糖耐量遞減胰島素分泌受損02糖尿病第一時(shí)相胰島素反應(yīng)缺失胰島素脈沖分泌受損03糖尿病發(fā)生的影響因素肝糖輸出↑和周邊組織利用糖能力↓

胰島素分泌功能不全胰島素分泌

↓

β細(xì)胞功能損傷胰島素抵抗作用組織對(duì)胰島素反應(yīng)↓

高血糖血癥1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活習(xí)慣糖毒性高胰島素血癥FFA↑脂毒性高血糖對(duì)全身各個(gè)器官的影響糖尿病視網(wǎng)膜病變成人失明的首要原因1,2糖尿病腎病終末期腎病的首要原因3,4心血管疾病卒中心血管死亡率和卒中率增加2－4倍5糖尿病神經(jīng)病變非外傷性遠(yuǎn)端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件61UKProspectiveDiabetesStudyGroup.DiabetesRes1990;13:1–11.2FongDS,etal.

DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.3TheHypertensioninDiabetesStudyGroup.JHypertens1993;11:309–317.4MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.5KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.

6GrayRP&YudkinJS.Cardiovasculardiseaseindiabetesmellitus.InTextbookofDiabetes2ndEdition,1997.BlackwellSciences.7King’sFund.Countingthecost.Therealimpactofnon-insulindependentdiabetes.London:BritishDiabeticAssociation,1996.8MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.胰島素抵抗和心血管危險(xiǎn)性J.DiabetesComplications1998；2：110遺傳肥胖老年運(yùn)動(dòng)，久坐胰島素抵抗高胰島素血癥血糖

FFA肝臟運(yùn)動(dòng)

-細(xì)胞分泌胰島素FFA

VLDL-C

HDL-C平滑肌細(xì)胞

LDL-受體活性

脂蛋白合成腎上腺活性

Na+潴留

Ca++潴留2型糖尿病脂蛋白血癥粥樣硬化高血壓2型糖尿病的發(fā)生及進(jìn)展:空腹血糖≥7.0mmol/L重復(fù)一次餐后血糖≥11.1mmol/L重復(fù)一次01OGTT2小時(shí)血糖≥11.1mmol/L01確診：三條標(biāo)準(zhǔn)調(diào)節(jié)異常（IGR）：

糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖異常（IFG）：5.6~6.9mmol/L糖耐量減低（IGT）：OGTT2h血糖7.8~11mmol/L糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6%糖化白蛋白（果糖胺FA）＜280μmol/L評(píng)估病情：HbA1c和FA01超越血糖全面關(guān)懷03改善糖代謝05減輕胰島素抵抗02改善β細(xì)胞功能，延緩其衰退04延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生率、病死率2型糖尿病治療目的：醫(yī)生的考慮一般人群＞70歲者餐后血糖4.4~7.8mmol/L8.0~10.0mmol/L糖化血紅蛋白＜6.5%＜7.5%空腹血糖4.4~6.0mmol/L6.0~8.0mmol/L治療：血糖目標(biāo)水平血壓130/80mmHg總膽固醇＜4.5mmol/L體重指數(shù)＜25LDL-C＜2.5mmol/LHDL-C>1.1mmol/L治療：其他目標(biāo)水平糖尿病的藥物治療CBA口服降糖藥胰島素分類治療糖尿病的藥物分類01掌握適應(yīng)癥02從小劑量開始072型糖尿病肥胖者09應(yīng)用原則082型糖尿病消瘦者04兼顧其它治療061型糖尿病03合理聯(lián)合用藥05考慮相互作用一、口服降糖藥的應(yīng)用原則二、口服降糖藥物的分類分類DPP-IV抑制劑4腸促胰島素類似物5胰島素促泌劑1胰島素增敏劑2α葡萄糖苷酶抑制劑3作用01機(jī)制02適應(yīng)癥03禁忌癥04不良05反應(yīng)06選用07原則08藥物09的失效10磺脲類降糖藥

11胰島素促泌劑01格列本脲02格列吡嗪03格列喹酮04格列美脲05常用的磺脲類06格列齊特常用的磺脲類降糖藥介紹01格列奈類藥物

02瑞格列奈03那格列奈非磺脲類降糖藥胰島素增敏劑二甲雙胍

噻唑烷二酮類吡格列酮羅格列酮胰島素增敏劑α-糖苷酶抑制劑1阿卡波糖2米格列醇301DPP-IV抑制劑02腸促胰島素類似物03即將上市的新藥新藥介紹01020304分類按來源按純度按起作用和維持作用時(shí)間胰島素制劑的分類：超短效短效中效預(yù)混長(zhǎng)效甘精常用胰島素臨床常用胰島素制劑胰島素使用的適應(yīng)癥

非酮癥高滲昏迷

乳酸性酸中毒

酮癥酸中毒昏迷嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)急性心肌梗死腦血管意外糖尿病腎病糖尿病視網(wǎng)膜病變肝、腎功能不全妊娠糖尿病口服降糖藥物失效

難以分型且消瘦者需服用腎上腺皮質(zhì)激素或腺垂體激素治療的疾病并發(fā)癥和副作用局部反應(yīng)全身反應(yīng)素抗藥性低血糖過敏反應(yīng)胰島素性水腫屈光失常注射部位紅腫皮下硬結(jié)皮下脂肪萎縮皮下脂肪纖維化增生胰島素治療的并發(fā)癥和副作用謝謝大家葡萄糖葡萄糖葡糖激酶磷酸化結(jié)合位點(diǎn)磺脲類結(jié)合位點(diǎn)胰島素內(nèi)流ATP敏感K通道K通道關(guān)閉高爾基體比葡萄糖代謝和磺脲類作用于K-ATP通道刺激胰島素分泌GLUT2磺脲類受體示意圖去極化Ca++KATP+140KdCa++65KdATP結(jié)合位點(diǎn)Kir6.2SUR1SURKir6.2

-細(xì)胞鉀通道4個(gè)SUR-Kir單位構(gòu)成了K+

通道SURKir6.2

-細(xì)胞鉀通道4個(gè)SUR-Kir單位構(gòu)成了K+

通道磺脲類藥物受體存在的部位FromLebovitzHE.DiabetesRev.1999;7:139-153.AshcroftFM,GribbleFM.Diabetologia.1999;42:903-919.SUR1/Kir胰島β細(xì)胞SUR2B/Kir平滑肌SUR2A/Kir心臟KATP通道的生理作用FromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.存在部位胰島細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌1.減少心肌耗能2.心律失常3.缺血前狀態(tài)血管擴(kuò)張KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放磺脲類降糖藥的作用機(jī)制胰腺內(nèi)作用機(jī)制：促使β細(xì)胞KATP通道關(guān)閉是胰島素釋放的主要機(jī)制，包括以下兩條途徑：依賴ATP敏感的鉀離子通道（KATP）的途徑：不依賴KATP通道的途徑：藥物與胰島素分泌顆粒膜上65KD受體蛋白結(jié)合后，引起CIC-3氯離子通道活性增加，從而引起胰島素以胞吐方式分泌。磺脲類降糖藥的作用機(jī)制促進(jìn)糖原合成酶的活性，使糖原合成增加；減少蛋白激酶活性，抑制肝糖異生，并抑制肝糖原分解，使肝葡萄糖輸出減少?；请孱惤堤撬幙稍黾油庵芙M織胰島素受體的數(shù)目，增強(qiáng)其結(jié)合親和力，從而改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性，加強(qiáng)了對(duì)葡萄糖的攝取和利用。胰外作用機(jī)制：磺脲類降糖藥的適應(yīng)癥胖的2型糖尿病病人在用二甲雙胍后，血糖控制仍不滿意者，也可加用磺脲類降糖藥。新診斷的非肥胖的2型糖尿病病人，在飲食控制后，血糖（空腹或餐后）仍高者?；请孱惤堤撬幍慕砂Y0504020301型糖尿病病人。者有肝、腎功能異常者?；请孱愃幬镞^敏者。尿病合并酮癥酸中毒或合并有嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥時(shí)。在應(yīng)激的情況下，如有嚴(yán)重創(chuàng)傷、大手術(shù)、感染、妊娠時(shí)不應(yīng)使用，應(yīng)改用胰島素治療磺脲類降糖藥的不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：老年人尤應(yīng)慎重。少數(shù)病人可發(fā)生皮疹、膽汁性黃疸，谷-丙轉(zhuǎn)氨酶升高，暫時(shí)性白細(xì)胞及血小板減少?；请孱愔杏薪徊孢^敏反應(yīng)，可引起紫質(zhì)尿。體重增加。選用原則磺脲類藥物選用原則：04030102可作為非肥胖2型糖尿病一線用藥。老年患者或以餐后血糖升高為主者，宜選用短效類，如格列吡嗪、格列喹酮。輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮。病程較長(zhǎng)、空腹血糖較高的2型糖尿病患者，可選用中-長(zhǎng)效類藥物，如格列苯脲、格列齊特、格列美脲等?；请孱愃幬锏氖гl(fā)失效：大約10%的糖尿病患者在開始使用磺脲類藥物治療后，如血糖不能控制（空腹血糖大于250或空腹血糖下降小于20）稱為磺脲藥物原發(fā)失效。繼發(fā)失效：有的患者，在開始治療時(shí)效果良好，但經(jīng)過數(shù)月或數(shù)年療效減弱或消失，稱為磺脲類藥物繼發(fā)性失效。格列本脲刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素01增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性02減少肝糖輸出03口服后15-20分血糖已開始下降，90分達(dá)高峰，半衰期約12-24小時(shí)。04它在肝內(nèi)代謝，其代謝產(chǎn)物經(jīng)膽汁和腎臟排出者各占50%。05藥理作用能抑制兒茶酚胺、胰高糖素、促進(jìn)肝糖原分解與糖異生的藥物，如胍乙啶，心得安。

01能抑制與磺脲類在體內(nèi)滅活有關(guān)的酶系統(tǒng)藥物，如氯霉素、雙香豆素等。02酒精能耗竭肝糖原貯備、抑制糖異生而加重優(yōu)降糖的低血糖效應(yīng)。03可加強(qiáng)優(yōu)降糖的降糖作用的藥物:

藥物相互作用能抑制胰島素受體敏感性者，如糖皮質(zhì)激素、女性避孕藥。01能抑制β細(xì)胞釋放胰島素者，如噻嗪類利尿劑（如雙氫克尿塞）、苯妥英鈉、消炎痛等。02能對(duì)抗胰島素低血糖作用者，如腎上腺素、胰高糖素、甲狀腺素、糖皮質(zhì)激素等。03可減弱優(yōu)降糖的降糖作用藥物（使血糖升高）∶藥物相互作用用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達(dá)到正常者。低血糖反應(yīng)。少數(shù)可引起胃腸反應(yīng)。暫時(shí)性白細(xì)胞、血小板降低。皮疹。頭痛、胸腹痛、視力模糊與四肢震顫。暫時(shí)性谷丙及谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、堿性磷酸酶增高。不良反應(yīng)A1型糖尿病病人。B有糖尿病酮癥，尤其伴有酮癥酸中毒、或高滲昏迷者禁用。C有嚴(yán)重感染、高熱、外科手術(shù)、妊娠、各種嚴(yán)重心、肝、腎、腦部等急慢性并發(fā)癥者不宜使用。D肝、腎功能衰竭者。E有黃疽、造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞減少者。F有磺脲類藥物過敏史者。禁忌癥用藥指導(dǎo)1飲食治療后，餐后2小時(shí)血糖仍不能正常者再用藥，一定要從小量開始逐漸加量。本品是磺酰脲類藥物中降血糖作用較強(qiáng)者。2食物影響優(yōu)降糖的吸收和峰值3優(yōu)降糖引起的低血糖反應(yīng)得到處理后，應(yīng)警惕再次引起低血糖反應(yīng)。4老年人、有肝腎功能障礙者要警惕藥物蓄積而引起低血糖反應(yīng)。5磺脲類藥物中有交叉過敏反應(yīng)。AB促進(jìn)胰島素的分泌，它增加餐后胰島素分泌的第一相而不超過正常的增加其第二相，而不產(chǎn)生高胰島素血癥。A促進(jìn)胰島素受體數(shù)目，通過胰島素受體后機(jī)制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖的利用。B藥理作用格列齊特(Gliclazide)恢復(fù)正常的血小板功能01降低血栓素、增加前列環(huán)素的生成，從而恢復(fù)2型糖尿病病人的前列腺素平衡，同時(shí)改善血脂的紊亂。02對(duì)糖尿病的t-PA相關(guān)的纖溶活性有顯著的代謝之外的作用，使血管壁的纖溶活性正?；?。03有強(qiáng)力的自由基清除功能，顯著改善2型糖尿病病人的氧化狀態(tài)，降低血小板的反應(yīng)性。04藥理作用吸收達(dá)峰時(shí)間半衰期代謝與排出途徑藥效維持時(shí)間藥代動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)偶有輕度惡心、頭昏、皮疹、低血糖反應(yīng)等。0102藥物相互作用１型糖尿病病人妊娠、哺乳期婦女嚴(yán)重肝、腎功能衰竭者忌用與磺胺藥、保泰松、雙香豆素、青霉素、心得安等合用時(shí)，用量應(yīng)相應(yīng)減少，以免發(fā)生低血糖反應(yīng)。與抗凝血藥合用時(shí)，應(yīng)經(jīng)常作相應(yīng)的凝血檢查。禁忌癥藥物相互作用和禁忌癥格列齊特繼發(fā)失效率較低格列齊特可延緩糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展有利于體重的控制用藥指導(dǎo)抑制肝糖原分解和糖原異生作用刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，增強(qiáng)胰島素對(duì)靶組織的作用。增加胰腺外組織對(duì)胰島素的敏感性和對(duì)糖的利用。藥理作用格列吡嗪達(dá)峰時(shí)間藥效維持時(shí)間吸收半衰期代謝與排出途徑藥代動(dòng)力學(xué)用途用于2型糖尿病病人，經(jīng)飲食治療后其血糖尚不能達(dá)到正常者。發(fā)生低血糖反應(yīng)者較格列苯脲為少?？捎蓄^痛、胃腸不適，如惡心、嘔吐、厭食等。偶有皮膚過敏者，可出現(xiàn)皮疹、尋麻疹、瘙癢等。也有引起造血系統(tǒng)障礙的報(bào)告。不良反應(yīng)01本品的禁忌證可見格列本脲。02病人應(yīng)規(guī)律進(jìn)食，并避免空腹大運(yùn)動(dòng)量活動(dòng)，否則會(huì)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。03在飲酒后可出現(xiàn)類戒斷現(xiàn)象注意事項(xiàng)加強(qiáng)胰島素的作用刺激胰島素分泌。藥理作用格列喹酮吸收達(dá)峰時(shí)間半衰期藥效維持時(shí)間代謝與排出途徑藥代動(dòng)力學(xué)BA它在腸道內(nèi)快速吸收是唯一的非主要經(jīng)腎臟排泄的磺脲類降血糖藥格列喹酮的特點(diǎn)用途用于2型糖尿病病人，尤其是合并有糖尿病腎病者，尿中有蛋白，有輕–中度腎功能不全者。胃腸道的癥狀過敏性皮膚反應(yīng)血液系統(tǒng)反應(yīng)有嚴(yán)重肝損傷者，不宜使用格列喹酮01020304不良反應(yīng)格列美脲代謝與排出途徑藥效維持時(shí)間半衰期吸收01達(dá)峰時(shí)間02030405藥代動(dòng)力學(xué)用途經(jīng)飲食治療、體育鍛煉及減肥后仍不能滿意控制血糖的2型糖尿病病人。禁用于對(duì)格列美脲或賦形劑中任何成分過敏者；1型糖尿病病人；有嚴(yán)重肝、腎功能損害的病人；妊娠或哺乳的婦女。禁忌癥可有低血糖反應(yīng)；惡心、嘔吐、上腹脹滿、腹痛、腹瀉；胃腸道癥狀：偶有皮膚瘙癢、尋麻疹、皮疹等。不良反應(yīng)作用機(jī)制與磺脲類作用的區(qū)別：在β細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)不同；不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)；不抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)（如胰島素原）合成；不引起胰島素的直接胞泌作用，不應(yīng)引起β細(xì)胞功能衰竭。瑞格列奈吸收達(dá)峰時(shí)間半衰期藥效維持時(shí)間代謝與排出途徑藥代動(dòng)力學(xué)No.1用途No.2用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人?？膳c二甲雙胍合用，二者合用對(duì)控制血糖有協(xié)同作用。對(duì)于肥胖與非肥胖的2型糖尿病患者有同等療效。01已知對(duì)瑞格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；021型糖尿病患者；03糖尿病酸中毒的患者；04妊娠或哺乳的婦女；0512歲以下的兒童；06嚴(yán)重的腎功能或肝功能不全。禁忌癥輕度低血糖短暫的視力障礙胃腸道功能紊亂，如腹瀉或嘔吐，是最常見的不良反應(yīng)不良反應(yīng)那格列奈吸收01達(dá)峰時(shí)間02半衰期03藥效維持時(shí)間04代謝與排出途徑05藥代動(dòng)力學(xué)用途01用于經(jīng)飲食控制后，仍不能有效控制血糖的2型糖尿病病人。臨床試驗(yàn)表明，那格列奈可與有互補(bǔ)作用的二甲雙胍或格列酮類藥物合用，使血糖控制的更佳。02已知對(duì)那格列奈或其中的任何賦形劑過敏的患者；011型糖尿病患者；02糖尿病酸中毒的患者；03妊娠或哺乳的婦女；0412歲以下的兒童。05禁忌癥A極少發(fā)生低血糖反應(yīng)B極少數(shù)患者出現(xiàn)一過性肝酶增高C胃腸道反應(yīng)（腹痛、消化不良、腹瀉）、頭痛等與安慰劑組中發(fā)生的比例相似D極少數(shù)有皮疹、搔癢和尋麻疹等過敏反應(yīng)不良反應(yīng)二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)生物利用度 50~60%,主要由小腸吸收食物延緩其吸收血濃度 最高峰值1~2g/ml血漿半衰期 1.5~4.9小時(shí)藥學(xué)半衰期二室分布（紅細(xì)胞為第二儲(chǔ)藏室），17小時(shí)代謝 不在肝臟代謝清除 12小時(shí)內(nèi)藥物的90%以原形從腎臟,通過腎小球?yàn)V過及腎小管分泌而清除二甲雙胍作用機(jī)制Stumvolletal.Lancet2005葡萄糖合成胰島素糖攝取脂肪分解脂肪酸血糖次要作用途徑主要作用途徑次要作用途徑二甲雙胍葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1(GLUT1)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4(GLUT4)胰島素受體底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰輔酶A羧化酶(ACC)1激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖AMPK活性甘油三酯二甲雙胍作用機(jī)制－－生化水平二甲雙胍的臨床安全性胃腸道反應(yīng)輕度、短暫、自限與食物同服可減輕維生素B12

吸收減少長(zhǎng)期治療產(chǎn)生,無顯著臨床意義乳酸水平增高輕度增高,餐后明顯減少乳酸糖異生,但不增加骨骼肌的乳酸生成伴嚴(yán)重腎功能不全可導(dǎo)致乳酸中毒禁忌癥腎功能不全:血清肌酐水平高于1.5mg/L(男)或1.4mg/L(女)急、慢性代謝性酸中毒(包括酮癥酸中毒)慢性心功能不全對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏行腸外碘化造影劑的放射學(xué)檢查注意肝功能不全者慎用避免飲酒監(jiān)測(cè)腎功能(肌酐清除率)不推薦在孕婦使用二甲雙胍使用注意事項(xiàng)A輕中度尤其是肥胖型2型糖尿病首選B磺脲類藥物效果不理想,可聯(lián)用C型糖尿病患者使用胰島素血糖波動(dòng)大者,可聯(lián)用D對(duì)糖耐量異常者可防止其發(fā)展成糖尿病(非說明書適應(yīng)癥)E減少大血管病變的危險(xiǎn)性F小劑量開始，逐漸(4周)增至較高水平(1000~2000mg/天)二甲雙胍適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用吡格列酮01吸收02達(dá)峰時(shí)間03半衰期04藥效維持時(shí)間05代謝與排出途徑藥代動(dòng)力學(xué)直接減輕胰島素抵抗，明顯減低胰島素水平。可降低血糖和糖化血紅蛋白?？蓽p低血甘油三酯，升高高密度脂蛋白膽固醇?？蓽p低尿白蛋白排出量。用于2型糖尿病病人經(jīng)飲食控制、體育鍛煉后血糖仍不能正常者。0304050102適應(yīng)癥和臨床應(yīng)用使用注意事項(xiàng)禁忌癥肝、功能異常者；心功能不全者。對(duì)本品過敏者禁用。不應(yīng)用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。注意不宜用于兒童心功能不全時(shí)不宜使用由膽道排泄，腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整羅格列酮01吸收02達(dá)峰時(shí)間03半衰期04藥效維持時(shí)間05代謝與排出途徑藥代動(dòng)力學(xué)臨床安全性羅格列酮2526人安慰劑601人二甲雙胍225人磺脲類626人分類%%%%上呼吸道感染9.98.78.97.3外傷7.64.37.66.1頭痛5.95.08.95.4背痛4.03.84.05.0高血糖3.95.74.48.1疲勞3.65.04.01.9鼻竇炎3.24.55.33.0腹瀉2.33.315.63.0低血糖0.60.21.35.9禁忌癥1對(duì)本品過敏者禁用2注意3有心功能不全時(shí)不宜使用，但目前可以認(rèn)為羅格列酮是不會(huì)增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的4要監(jiān)測(cè)