生物制劑治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的療效和安全性

率為1.0%~2.6%,占慢性鼻竇炎(CRS)患者比例為24%~31%[1]。在歐美國(guó)家間[2],僅美國(guó)每年的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)就高達(dá)220億~600億美元[3]。CRSwNP患者在影響患者個(gè)體健康和生活質(zhì)量的同時(shí)，也造成了沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4系基礎(chǔ)上，生物制劑治療日益引起關(guān)注[5-8]。生物制劑治療是近20年來(lái)問(wèn)世的針對(duì)2型炎癥的新型治療方式[9],產(chǎn)品于治療哮喘或特應(yīng)性皮炎等2型炎性疾病(表1),但尚無(wú)CRSwNP適應(yīng)證。目中文名(商品名)英文名(商品名)獲批適應(yīng)證(年份)度普利尤單抗(達(dá)必妥)抗IL-4Rα中重度特應(yīng)性皮炎(2020)中重度結(jié)節(jié)性癢疹(2023)奧馬珠單抗(茁樂(lè))過(guò)敏性哮喘(2017)慢性自發(fā)性蕁麻疹(2022)美泊利單抗(新可來(lái))嗜酸性肉芽腫性多血管炎(2023)(一)適應(yīng)證經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期鼻用糖皮質(zhì)激素和過(guò)去2年內(nèi)至少1個(gè)療程(劑量0.5~1.0mg·kg-1·d受除外),或經(jīng)過(guò)手術(shù)治療(如果有手術(shù)禁忌證或不愿手術(shù)除外),CRSwNP仍嗅覺(jué)(可包括味覺(jué))障礙≥2分(0~3分);鼻塞≥2分(0~3分);流涕(包括涕倒流)、面部疼痛(或脹痛)、總癥狀視覺(jué)模擬量表(VAS)≥5分(0~10分);22項(xiàng)鼻腔鼻竇結(jié)局測(cè)試(SNOT-22)≥35分[13]。 A中的適應(yīng)證還包括未手術(shù)患者，但需滿足5個(gè)條件中的至少4個(gè)[14-15]。從250/μl降至150/μl,同時(shí)要求患者至少滿足5個(gè)條件中的3個(gè)，方建議接受生物制劑治療(表2)。其中在2型炎癥的判斷指標(biāo)中，外周血Eos的重要性型炎癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的比例高達(dá)95%,表明各國(guó)家(地區(qū))需根據(jù)各自疾病的內(nèi)在型特征建立適宜的遴選標(biāo)準(zhǔn)[17]。表2生物制劑治療CRSwNP的適應(yīng)證1組織Eos≥10hpf或外周血Eos≥150/μl或總IgE≥100IU/ml(二)療效劑療效顯著且安全性良好[7],多項(xiàng)Meta分析研究進(jìn)一步證實(shí)了上述結(jié)論[18-22]。以此為基礎(chǔ)的4項(xiàng)事后歸因分析和1項(xiàng)預(yù)先指定的探索性分析從不同角度細(xì)化分析了療效(表3)。與此同時(shí)，近兩年10余項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示出生物制劑治療超過(guò)1600例患者的良好療效(表4)。表3部分基于生物制劑臨床注冊(cè)研究的事后分析研究概況作者(年份)藥物名稱(chēng)數(shù)據(jù)來(lái)源研究Gevaert等(2024)28奧馬珠單抗POLYP1和POLYP2Peters等(2023)[29]度普利尤單抗SINUS-24和SINUS-52Meltzer等(2024)30]奧馬珠單抗POLYP1和POLYP2Gurnell等(2024)3度普利尤單抗SINUS-24和SIN單抗治療患者需全身糖皮質(zhì)激素治療的比例Mullol等(2024)32]美泊利單抗SYNAPSE治療前99%患者嗅覺(jué)VAS7~10分，80%~85%U嗅覺(jué)VAS和SNOT-22改善顯著表42022-2023年部分生物制劑治療嚴(yán)重CRSwNP真實(shí)世界研究概要作者(年份)藥物(中心，例數(shù))(年)vanderLans等(2023)度普利尤單抗(單，228)治療6個(gè)月時(shí)，NPS和SNOT-22顯著下降，嗅棒中斷治療測(cè)試和哮喘控制測(cè)試顯著升高，療效穩(wěn)定效不佳(35%Loperfido等(2023)(15%)和Eos增多癥(8%)度普利尤單抗(多，170)0.5~1.0治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，NPS和SNOT-22顯著不良反應(yīng)14%,Eos增多(21%)和關(guān)節(jié)痛(17%)等度普利尤單抗(多，130)1.5治療6、12和18個(gè)月時(shí)，內(nèi)鏡NPS,SNOT-22、鼻中斷治療4%;不良反應(yīng)25%;部癥狀VAS持續(xù)顯著下降，嗅棒測(cè)試持續(xù)顯多數(shù)患者出現(xiàn)一過(guò)性外周著升高血Eos升高，Eos增多癥5%Albrecht等(2023)”度普利尤單抗(單，81)1.0治療3個(gè)月時(shí)NPS、SNOT-22、鼻塞和嗅覺(jué)VAS不良反應(yīng)27%,10%中斷治顯著下降，至1年時(shí)進(jìn)一步下降，嗅棒測(cè)試療；外周血Eos在治療3個(gè)Giombi等(2024)國(guó)度普利尤單抗(單，53)1.0治療12周時(shí)NPS,SNOT-22、鼻部癥狀VAS和Tsunemi等(2024)0度普利尤單抗(單，20)1.5治療Paoletti等(2023)4度普利尤Lombardo等(2023)奧馬珠單抗(單，13)0.3NPS.SNOT-22、鼻塞評(píng)分和患者主觀評(píng)價(jià)等顯-Netis等(2022)@度普利尤單抗(多，82)0.3治療4-8周時(shí)，NPS、SNOT-22和Otaviano等(2022)度普利尤單抗(單，47)1.0治療1個(gè)月時(shí)，NPS.SNOT-22、鼻塞和嗅覺(jué)未見(jiàn)不良反應(yīng)；多數(shù)出現(xiàn)一過(guò)善至12個(gè)月Eos增多癥，1個(gè)月內(nèi)自愈Zheng等(2022)奧馬珠單抗(單，22)0.5NPS、SNOT-22、鼻部癥狀癥狀VAS和鼻竇CT尤為重要。Barroso等[23]的系統(tǒng)性綜述分析了生物制劑治療對(duì)嗅覺(jué)的改善作用，認(rèn)為度普利尤單抗對(duì)嗅覺(jué)改善的作用最快(1周內(nèi))且持久(52周),約60%的失嗅患者治療24周后嗅覺(jué)改善。奧馬珠單抗、美泊利單抗和貝納利珠單抗對(duì)嗅覺(jué)也有改善作用。LaMantia等[24]對(duì)比度普利尤單抗和糖皮質(zhì)激素(鼻率高達(dá)87%,近一半患者(48%)嗅覺(jué)恢復(fù)正常；而糖皮質(zhì)激素治療的嗅覺(jué)改善率僅有5%,且沒(méi)有患者嗅覺(jué)恢復(fù)正常。Barroso等[25]的多中心回顧性研究分間沒(méi)有顯著性差異。Cantone等[26]報(bào)告使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療的53例患治療(1個(gè)月和3個(gè)月)還可顯著改善各項(xiàng)睡眠評(píng)價(jià)指標(biāo)[27]。(三)療效評(píng)估不同的臨床決策結(jié)果[34]。2023年EPOS/EUFOREA更新文件中提出，可采用治療6個(gè)月和1年時(shí)根據(jù)患者對(duì)治療的反應(yīng)分級(jí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)(表5)。如果患者或加用手術(shù)治療或口服糖皮質(zhì)激素[12]。2024年EPOS/EUFOREA文件中對(duì)上述標(biāo)(表5)。若治療6個(gè)月時(shí)反應(yīng)好，則繼續(xù)治療；否則需再次評(píng)估，并考慮是否停止治療、更換生物制劑，或進(jìn)行挽救性手術(shù)[47]。0tten等[48]報(bào)告奧表5EPOS/EUFOREA評(píng)估生物機(jī)制治療CRSwNP的療效口服糖皮質(zhì)激素減少鼻息肉縮小(>1分)口服糖皮質(zhì)激素或挽救性手術(shù)減少(不需要口服糖皮質(zhì)激素或手術(shù))生活質(zhì)量改善[SNOT-22<40或MCID達(dá)9(手術(shù))~12(藥物)]嗅覺(jué)改善(半客觀檢測(cè)顯示嗅覺(jué)減退)合并癥減輕(相應(yīng)T2疾病的特殊檢測(cè)值達(dá)MCID)注：EPOS為歐洲鼻竇炎和鼻息肉意見(jiàn)書(shū)；EUFOREA為歐洲過(guò)敏科學(xué)和呼吸疾病科研和教育論壇；CRSwNP為慢性鼻竇炎伴鼻息肉；療1年后停藥，療效可持續(xù)最少24周[49]。而真實(shí)世界研究中有療程達(dá)2年 喘控制不佳一般出現(xiàn)在停藥后6~12個(gè)月[50]。改善鼻息肉評(píng)分(nasalpolyp 抗治療。Maza-Solano等[55]對(duì)比手術(shù)、單抗，以及術(shù)后單抗治療3種方式個(gè)月)和長(zhǎng)期(2年)療效最為顯著。Chen等[56]對(duì)比手術(shù)和生物制劑治療療效的生物標(biāo)志物[57]。Meier等[58]未發(fā)現(xiàn)外周血Eos數(shù)量、總E(IgE)、Eos陽(yáng)離子蛋白和IL-5等生物標(biāo)志物可預(yù)測(cè)療效。Yu等[59]發(fā)現(xiàn)IgE可通過(guò)CD23上調(diào)Eos表達(dá)趨化因子C-C基元受體3(C-C等[60]報(bào)告CRSwNP合并哮喘患者接受術(shù)后繼續(xù)生物制劑治療至少6個(gè)月，療Brkic等[62]報(bào)告外周血血小板/淋巴細(xì)胞比值(>131.2)可預(yù)測(cè)度普利尤單(一)總體評(píng)價(jià)不良反應(yīng)而中斷治療的占比都低于3%[66]。而Lee等[67]報(bào)告的58例度普Dorling等[66]報(bào)告87例和51例分別接受度普利尤和美泊利單抗治療的患者3.9%)、全身非特異癥狀(13.3%)和注射部位相關(guān)不良反應(yīng)(10.8%),其他不良反應(yīng)包括眼科不良反應(yīng)(6.4%)、骨骼肌肉不良反應(yīng)(6.4%)、神經(jīng)科不良反應(yīng)(5.8%)和鼻竇不良反應(yīng)(5.3%)等。多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，嚴(yán)重不良反應(yīng)占膚不良反應(yīng)(13.9%)、全身非特異癥狀(13.3%)和注射部位相關(guān)不良反應(yīng)(10.8%),其他不良反應(yīng)包括眼科不良反應(yīng)(6.4%)、骨骼肌肉不良反應(yīng)(6.4%)、神經(jīng)科不良反應(yīng)(5.8%)和鼻竇不良反應(yīng)(5.3%)等。多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，嚴(yán)(二)外周血Eos增多外周血Eos數(shù)量(占比)的正常值為(0.35~0.50)×109/L(3%~5%)。世界衛(wèi)生組織制訂的外周血Eos增多(eosinophilia)正常值上限(0.5×109/L或500/mm3),其程度可分為輕度(高于正常值上限至1.5×109/L)、中度[(1.5~5.0)×109/L]和重度(>5.0×109/L)[72-74]。ereosinophilia,HE),診斷標(biāo)準(zhǔn)為Eos>1.5×10°/L[74-75]。 尤單抗治療的4666例患者中，Eos增多相關(guān)TEAEs的發(fā)生率為0~4.1%,僅7例有臨床癥狀。CRSwNP患者的Eos升高在治療16周時(shí)出關(guān)[35,61,76,78]。高(表4),發(fā)生率較隨機(jī)對(duì)照研究多見(jiàn)[74]。多項(xiàng)研究聚焦度普利尤單抗治后1個(gè)月，治療3個(gè)月時(shí)達(dá)峰值，隨后逐漸下降，到12個(gè)月時(shí)降至基線值。多數(shù)Eos升高(53%)為治療早期(6個(gè)月內(nèi))一過(guò)性升高，其次(34%)為治療早期持續(xù)性升高，治療后期(6個(gè)月以上)出現(xiàn)的Eos升高少見(jiàn)(13%)[74]。以上(≥3×109/L)者罕見(jiàn)(5.0%~9.5%),一般不影響治療(表6)。作者(年份)藥物(中心，例數(shù))療程外周血Eos變化情況預(yù)測(cè)外周血Eos變化Rampi等(2023)79]度普利尤單抗(單，60)2年外周血Eos≥1.5×109%L者22%;外周血度普利尤單抗(多，334)1年外周血Eos≥1.5×10°%L者2度普利尤單抗(單，74)1年外周血Eos>1.5×109%L者3效和不良反應(yīng)沒(méi)有影響度普利尤單抗(單，68)6個(gè)月治療6個(gè)月時(shí)，外周血Eos升高>0測(cè)出現(xiàn)持續(xù)HE,Eos>3×10%L是危險(xiǎn)因素，而<1.5×10/L是保護(hù)因素Vinciguerra等(2022)?]度普利尤單抗(單，21)6個(gè)月外周血Eos≥1.5×10°%者19%;外周血Eos≥3×1097L者9.5%外周血Eos治療前基線值或治療2個(gè)月時(shí)的檢測(cè)值具有預(yù)測(cè)出現(xiàn)HE的價(jià)值(表6)[78-80]。對(duì)于治療前外周血Eos基線值≥1.0×10?/L(或0.5×10?/L)療頻率至每個(gè)月1次，直至Eos下降，然后每3個(gè)月復(fù)查1次[74,78,80]。Caminati等[76]在綜述度普利尤單抗治療導(dǎo)致Eos增多的基礎(chǔ)上，提出臨床血Eos≥5.0×109/L,應(yīng)停止度普利尤單抗治療[76]。必要時(shí)專(zhuān)科會(huì)診和藥物(口服糖皮質(zhì)激素)治療[74,80]。epekimab和抗IL-25的布羅達(dá)單抗(Brodalumab)等，目前已顯現(xiàn)對(duì)哮喘的治療價(jià)值[84],抗IL-33的PF-06817024已開(kāi)展治療CRSwNP的一期臨床研究 前治療CRSwNP生物制劑每療程的花費(fèi)高達(dá)10000~40000美元[89],高昂的價(jià)NP治療將穩(wěn)步進(jìn)入生物制劑治療時(shí)代[7]。[1]ChenS,ZhouA,EmmanuelB,etal.Systenasalpolyposis[J].CurrMedResOpin,2020,36(11):1897-1911.DOI:10.1080/03007995.2020.1815682.AsthmaClinImmunol,2024,20(1):17.DOI:10.1186/s13223-024-0087CurrAllergyAsthmaRep,2020,20(6):16.DOI:10.1007/s11882-020-0olyps[J].ExpertRevClinImmunol,2023,19(11):1419-14[5]RenL,ZhangN,ZhangL,etal.Biologicsronicrhinosinusitiswithnasalpolyps-stateoftheart[J].WorldAllergyOrganJ,2019,12(8):100050.DOI:10.1016/j.waojou.2019.10005polyps[J].CurrOpinAllergyClinImmunol,2019,19(4):365-372.DOI:10.1097/ACI.0000000000000540.頭頸外科雜志，2021,56(10):1023-雜志，2023,58(3):193-199.DOI:10.3760/115330-20220831-00csunique[J].BiotechnolHealthc,2004,1(4):24-29.[10]ChowTG,OppenheimerJ,JoshiSR.Areviewofadversertobiologicsusedinallergy-immunologypractiImmunolPract,2022,10(12):3075-3086.DOI:10.1016/j.jaip.2022.09.[11]MandlHK,MillerJE,BeswickDM.CurrentandnovelbiologictherapiesforpatientswithasthmaandNorthAm,2024,57(2):225-242.DOI:10.1016/j.otc.2023.08.006.[12]FokkensWJ,ViskensAS,BackerVnasalpolyps2023[J].Rhinology,2023,61(3):194-202.DO/Rhin22.489.[13]BachertC,HanJK,WagenmannM,etal.EUFOingonuncontrolledseverechronicrhinosinus 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