肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

等不良反應(yīng)[2]。其中，由UFH誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparininducedthro亡[3]。根據(jù)Chaudhry等[4]于2017年發(fā)表的研究結(jié)果，接受UFH治療的手術(shù)患者中，HIT的預(yù)估發(fā)生率為1%~5%。2020年，Gruel等[5]通過(guò)對(duì)144例H6%。據(jù)2023年最新研究報(bào)告顯示[6],在某國(guó)外大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)的住院人群中，外科患者HIT的發(fā)生率為0.16%o/年[95%置信區(qū)間(confidenceinterval,CI)0.12~0.23],內(nèi)科患者為0.15%/年(95%CI0.12~0.20)。HIT合并血栓形成的發(fā)生率為0.05%/年(95%CI0.04~0.10),無(wú)血栓HIT的發(fā)生率為0.1%/年(95%CI0.08~0.13)。全因病死率為25.5%(95%CI17.6~35.4),主要出血發(fā)生率為7.7%(95%CI3.2~15.3),而血栓栓塞并發(fā)癥的發(fā)生率為3.3%(95%CI1.1~9.釋放血小板第4因子(plateletfactor4,PF4)[8]。PF4與包含UFH的多研究表明[9-10],ULCs激活B細(xì)胞是HIT發(fā)生的關(guān)鍵步驟，活化的B細(xì)胞釋放IgG1抗體(ULCs靶向IgG抗體),與ULCs結(jié)合形成超大型IgG抗體復(fù)合物 ③血栓圖1肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的血栓形成示意圖①示PF4從活化的血小板中釋放出來(lái)后與血管性血友病因子(vonWillebrandFactor,vWF)或內(nèi)皮細(xì)胞表面的糖胺聚糖(GAGs)結(jié)合形成抗原復(fù)合物；②示PF4接觸UFH后進(jìn)一步形成PF4-H-IgG,該復(fù)合物與血小板表面的FeyRⅡa受體結(jié)合，引發(fā)促凝顆粒釋放；③PF4-H-IgG與單核細(xì)胞結(jié)合后，刺激凝血酶生成，通過(guò)蛋白酶激活受體-1(proteaseactivatedacceptor-1,PAR-1)介導(dǎo)血小板激活；④PF4-H-IgG與中性粒細(xì)胞結(jié)合后誘發(fā)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)形成(一)PF4的釋放和ULCs的形成疫細(xì)胞產(chǎn)生HIT抗體，并最終觸發(fā)免疫反應(yīng)[14]。Rauova等[15]指出，PF4與UFH發(fā)生病理性結(jié)合的摩爾比是產(chǎn)生HIT抗原以及形成PF4-H-IgG大分子復(fù)合物的必要條件。同時(shí)，這也解釋了為何部分接受UFH治療的患者在體外循環(huán)術(shù)后更容易發(fā)展成HIT,也說(shuō)明并非所有接受UFH治療的患者都會(huì)出現(xiàn)HIT。(二)特異性IgG抗體(HIT-抗體)的產(chǎn)生多項(xiàng)機(jī)制研究表明，游離ULCs可與游離IgM或B細(xì)胞膜上的IgM結(jié)合[15-16](圖2),IgM通過(guò)激活經(jīng)典途徑誘導(dǎo)產(chǎn)生補(bǔ)體片段C3d,并與游離ULCs結(jié)合，形成補(bǔ)體ULCs[17](圖2)。與此同時(shí)，IgM還能夠促使補(bǔ)體ULCs與補(bǔ)體受體(CD21)結(jié)合，進(jìn)一步激活下游信號(hào)通路(圖2)。CD21與T細(xì)胞結(jié)合后可誘導(dǎo)B細(xì)胞分化為多個(gè)亞型，并產(chǎn)生特異性IgG抗體(HIT-抗體)[17](圖2)。研究表明，HIT-抗體由邊緣B細(xì)胞(marginalzoneB-cell,MZB)HIT-抗體產(chǎn)生的機(jī)制如圖2所示。激活經(jīng)典途徑IgMcIgM特異性IgG抗體(HIT-抗體)Mb結(jié)合，形成補(bǔ)體ULCs;c示結(jié)合后的復(fù)合物向B細(xì)胞傳遞激活信號(hào)，T細(xì)胞與B細(xì)胞上的CD21復(fù)合物結(jié)合，并傳遞激活信號(hào)；d示B細(xì)胞圖2特異性肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥IgG抗體(HIT-抗體)的產(chǎn)生機(jī)制(三)多種細(xì)胞激活及HIT-抗體介導(dǎo)的血小板減少1.FcγRIⅡa受體：FcγRⅡa受體(CD32a 傳導(dǎo)通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途徑和脾酪氨酸激酶(syk)途徑，YRIIa胞外結(jié)構(gòu)域131位點(diǎn)上的組氨酸(H)/精氨酸(R)多態(tài)性已被證實(shí)能夠 [20]。單核細(xì)胞在HITT形成過(guò)程中發(fā)揮三種作用[19]。首先，吞噬PF4-H-IgG復(fù)合物(其中包括與血小板結(jié)合的PF4-H-IgG復(fù)合物),減少血小板的素上調(diào)[24],促進(jìn)血栓形成。據(jù)報(bào)道，經(jīng)PAR-1傳遞的第二信號(hào)能夠顯著增釋放的PF4又可加速HITT的進(jìn)展[25]。WF與PF4及PF4-H-IgG結(jié)合，促進(jìn)血栓的形成和發(fā)展[26GAGs結(jié)合生成ULCs,并依次向下游5.中性粒細(xì)胞：Gollomp等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞通過(guò)以下3個(gè)步驟參與HIT的血栓形成：(1)活化的中性粒細(xì)胞與受損內(nèi)皮發(fā)生粘附；(2)活化的中性粒細(xì)胞向靜脈血栓形成處遷徙；(3)形成PF4(-NETs)-HITNETs可能成為未來(lái)治療HITT的新途徑[30]。根據(jù)發(fā)病時(shí)間的長(zhǎng)短，HIT可劃分為3個(gè)階段[3]:(1)急性HIT,指近(2)亞急性HIT,指1~3個(gè)月前確診的HIT,此期間可檢測(cè)到低濃度的抗PF4計(jì)數(shù)。(3)既往HIT,指HIT發(fā)病已超過(guò)3個(gè)月，此時(shí)抗PF4抗體通常無(wú)法檢采用4T評(píng)分來(lái)評(píng)估HIT的臨床發(fā)生概率[31]。HIT臨床概率的4T評(píng)分表其中總分0~3分代表低風(fēng)險(xiǎn)，4~5分代表中風(fēng)險(xiǎn)，6~8分代表高風(fēng)險(xiǎn)[32]。哌沙班和艾多沙班(表1)。比伐蘆定腎臟腎臟口服腎臟口服腎臟(~85%)口服腎臟(~33%)口服腎臟(~25%)口服腎臟(~50%)AmericanCollegeofChestPhysicians,ACCP)SocietyofHematology,ASH)一致推薦用于HITT患者[36]。兩項(xiàng)大型前瞻期Seiler等[38]報(bào)道了一例冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的HIT患者，使用該藥治為另一種需持續(xù)靜脈給藥的直接凝血酶抑制劑，其臨床應(yīng)用廣泛[36,40],已mi等[41]于2023年的綜述(包括2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究、1項(xiàng)回顧性臨床研究、3靜脈注射給藥，并通過(guò)測(cè)定抗Xa來(lái)監(jiān)測(cè)其抗凝活性[43]。其可能的作用機(jī)制 [44]包括：(1)HIT-抗體的免疫交叉反應(yīng)率較低；(2)特異性抑制HIT-抗體(通過(guò)替代血小板表面的PF4/UFH復(fù)合物而誘導(dǎo)血小板活化);(3)破壞的文獻(xiàn)報(bào)道[46],對(duì)疑似的HIT患者，除停用UFH治療外，推薦使用達(dá)那鈉進(jìn)行抗凝替代治療。2019年Castelino等[47]的一份病例報(bào)告推薦接受血率方面均表現(xiàn)出顯著的有效性和安全性[49]。2019年，Dulicek等[50]開(kāi)展此腎功能不全會(huì)影響其代謝[54]。根據(jù)Cirbus等[55]于2022年發(fā)表的綜述 (涵蓋了芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013年1月至2019年10月的數(shù)據(jù)),疑似HIT患IT治療中的安全性和有效性。其次，Nilius等[56代藥物。另外，根據(jù)Barlow等[57]于2019年的研究(包括1項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)、5項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究和21份病例報(bào)告，共計(jì)104例接受DOACs治療的HIT的潛力。根據(jù)既往多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)(表2)和Carré等[58]近期發(fā)布的最新進(jìn)展，外，根據(jù)Kanamoto等[60]2021年病例報(bào)告，應(yīng)用艾多沙班治療可顯著減少HIT患者出血并發(fā)癥，并縮短住院時(shí)間。據(jù)另一份Porres-Aguilar等[61]于2表2直接口服抗凝劑治療肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的主要結(jié)果口服抗凝劑病例數(shù)HITT一線治療血栓事件出血事件利伐沙班阿哌沙班達(dá)比加群膚壞死[58]。根據(jù)Morgan等[64]進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，當(dāng)HIT患沒(méi)有顯著差異(10/21比20/36)。該研究結(jié)果表明，在HIT患者持續(xù)處于高凝平(即進(jìn)入HIT亞急性期)后，可以重新開(kāi)始VKA治療，但需要與非UFH類抗凝 INR)達(dá)標(biāo)[65]。UFH治療的患者，建議采用血漿置換清除HIT抗體[66-67]。雖然SoaresFerreiraJúnior等[68]于2021年的研究(使用本國(guó)住院患者樣本，根據(jù)血漿率下降無(wú)關(guān)[比值比(oddsratio,OR)=1.72,95而與大出血發(fā)生概率(0R=2.35,95%CI1.40~3.68,P=0.0009)及住院時(shí)長(zhǎng)(20.5比10天，P<0.0001)有關(guān)。但是，越來(lái)越多的臨床實(shí)踐進(jìn)一步支持了在HIT植術(shù)前血漿置換對(duì)HIT患者有益。另外，據(jù)Liu等[70]2022年免疫球蛋白對(duì)HIT患者有效。此外，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[13],該療法是治療嚴(yán)重、或RNA構(gòu)建體[75]。研究發(fā)現(xiàn)[76],核酸適配體能與凝血酶發(fā)生特異性結(jié)合，人類α-凝血酶核酸適配體[77],其中DNA適配體NU172備受關(guān)注，因其能夠床試驗(yàn)(體外循環(huán)輔助下心臟外科手術(shù)),未來(lái)有望成為潛在的HIT抗凝替代治 1受體和FcγRIIa在HIT中的協(xié)同作用識(shí)及推薦處理方案[81]。2012年，A法林(條件性推薦，證據(jù)中等)。2019年，澳大利亞和新西蘭血栓與止血學(xué)會(huì) (ThrombosisandHaemostasisSocietyofAust 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