疫性流產(chǎn)白調(diào)12-06-09-方超英

免疫性習(xí)慣性流產(chǎn)的臨床處理

方超英婦產(chǎn)科主任醫(yī)師湖南省婦幼保健院內(nèi)容流產(chǎn)的相關(guān)概念自身免疫型流產(chǎn)的診治方法同種免疫型流產(chǎn)的診治方法一、流產(chǎn)的相關(guān)概念十月懷胎很不容易！4自然流產(chǎn)：妊娠過(guò)程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出，胚胎及附屬物<1000g，孕周<28周。（占妊娠的15%-20%）01習(xí)慣性流產(chǎn)：連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn)（占妊娠1%）02復(fù)發(fā)性流產(chǎn)：連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)03定義：流產(chǎn)的病因：50%不清楚！遺傳因素常染色體或性染色體異常染色體數(shù)目與結(jié)構(gòu)異常和重組與妊娠失敗相關(guān)的基因異常（包括多基因因素）母親疾病黃體功能不全、甲狀腺異常、糖尿病、宮腔粘連、肌瘤、宮頸機(jī)能不全、米勒管發(fā)育異常感染細(xì)菌性陰道炎、脲原體和人型支原體、單純皰疹病毒、沙眼衣原體、弓形蟲(chóng)免疫因素抗磷脂抗體和抗心磷脂抗體、抗精子抗體、抗胎兒抗體、胚胎毒性抗體、父系HLA共享有毒物質(zhì)藥物、化學(xué)物質(zhì)、避孕措施、射線(xiàn)、酒精其他心理因素、創(chuàng)傷自身免疫型：主要與抗磷脂抗體綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征及其相關(guān)的自身抗體，即抗磷脂抗體（APA）、抗核抗體（ANA）、抗可抽提的核抗原抗體（ENA）有關(guān)同種免疫型：嚴(yán)格地排除染色體異常、解剖結(jié)構(gòu)異常、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染、自身免疫疾病等病因，臨床上稱(chēng)為“不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)”12約50-60%的RSA與免疫紊亂有關(guān)免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)——當(dāng)前研究熱點(diǎn)抗心磷脂抗體：與RSA相關(guān)最大，出現(xiàn)頻率達(dá)90%以上狼瘡抗凝物（LA）：抗β2糖蛋白1抗體（抗β2-GP-1）：近年研究發(fā)現(xiàn)，該抗體在流產(chǎn)中發(fā)揮重要作用自身免疫異常（針對(duì)自身的免疫異常）01夫妻間HLA共享（HLA封閉抗體）：與母胎界面多種免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子比例失調(diào)有關(guān)同種免疫異常（針對(duì)他人的免疫異常）02免疫因素對(duì)妊娠的影響ACA陽(yáng)性反復(fù)流產(chǎn)主要的病理改變自身免疫型抗磷脂抗體激活血小板自身抗體損傷血管內(nèi)皮高凝狀態(tài)子宮—胎盤(pán)血管床微血栓形成易感基因：（DQB1*0303等位基因）滋養(yǎng)細(xì)胞和胚胎受損二、自身免疫型RSA的診治方法避免假陽(yáng)性：自身抗體病因篩查，應(yīng)在排除急性感染等干擾因素的條件下進(jìn)行動(dòng)態(tài)檢測(cè)：每3周檢測(cè)1次，至少連續(xù)檢測(cè)5次以上，有助于提高APA檢出的準(zhǔn)確率。聯(lián)合檢測(cè)：常規(guī)ACA和抗β2-GP-1抗體可提高RSA患者APA的檢出率及準(zhǔn)確性?？沽字贵w（APA）水平波動(dòng)較大是分型和診治難點(diǎn)：自身免疫型RSA診斷的注意事項(xiàng)（一）自身免疫型RSA診斷的注意事項(xiàng)（二）免疫抗體的檢測(cè)要求：至少間隔6周，有≥2次發(fā)現(xiàn)血中存在ACA-IgG/IgM型抗體和/或抗β2-GP-1抗體和/或狼瘡抗凝物——免疫抑制＋抗凝療法小劑量、短療程、個(gè)體化：指征：抗磷脂抗體持續(xù)陽(yáng)性或呈中、高滴度者藥物：強(qiáng)的松5mg/d用藥時(shí)間：自確定妊娠開(kāi)始免疫抑制療法：小劑量強(qiáng)的松自身免疫型RSA的治療（一）療程長(zhǎng)短：根據(jù)抗磷脂抗體水平變化用藥期間抗體水平轉(zhuǎn)陰——1～2個(gè)月可考慮停藥合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)者——強(qiáng)的松用藥劑量及用法根據(jù)SLE治療方案頻繁出現(xiàn)陽(yáng)性或持續(xù)陽(yáng)性者——用藥至妊娠結(jié)束自身免疫型RSA的治療（二）自身免疫型RSA的治療（三）抗凝療法：阿司匹林或低分子肝素阿司匹林適用：有血小板聚集性增高者[血小板聚集試驗(yàn)（PAGT）]劑量：25-50mg/d，用藥時(shí)間：從確定妊娠開(kāi)始至產(chǎn)前3d監(jiān)測(cè)：血小板聚集試驗(yàn)在35～75%/ml，PAGT＜35%停藥適用：有高凝狀態(tài)者低分子肝素：01用藥時(shí)間：從確定妊娠開(kāi)始至產(chǎn)前3d用量：為5000U皮下注射，qd到q8h注意：妊娠期間密切監(jiān)測(cè)D-二聚體水平變化，根據(jù)D-二聚體水平進(jìn)行劑量調(diào)整。D-二聚體水平在0.2～0.4μg/ml或APTT延長(zhǎng)1.5倍以上，停藥。D-二聚體水平≥1.0μg/ml或APTT﹤30秒02自身免疫型RSA的治療（四）三、同種免疫型RSA的診治方法同種免疫型RSA的診斷臨床認(rèn)定“原因不明”的流產(chǎn)患者為同種免疫型RSA，應(yīng)嚴(yán)格地排除下列病因：染色體異常生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常內(nèi)分泌失調(diào)生殖道感染自身免疫疾病1微量抗丈夫淋巴細(xì)胞毒試驗(yàn)：陰性結(jié)果表示女方血清中缺乏封閉抗體，易發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)酶聯(lián)免疫法：APIA抗體檢測(cè)檢測(cè)封閉抗體：常用方法封閉抗體在正常人群中的陽(yáng)性率只有10-15%，因此不能作為正常人群中篩查習(xí)慣性性流產(chǎn)的指標(biāo)封閉抗體檢測(cè)只對(duì)不明原因習(xí)慣性流產(chǎn)患者有意義注意：2同種免疫RSA診斷方法封閉抗體是HLA、滋養(yǎng)層及淋巴細(xì)胞交叉反應(yīng)抗原等刺激母體免疫系統(tǒng)所產(chǎn)生的一類(lèi)IgG型抗體01正常妊娠中，封閉抗體能抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)，并與滋養(yǎng)細(xì)胞表面的HLA抗原結(jié)合，覆蓋來(lái)自父方的HLA抗原，從而封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，保護(hù)胚胎或胎兒免受免疫排斥02關(guān)于“封閉抗體”小劑量淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫療法：免疫原：可為患者丈夫或無(wú)關(guān)第三個(gè)體淋巴細(xì)胞(男性或女性均可使用)。01湖南省婦幼保健院：妊娠成功率83.8%（今年：550/656例）01與上海同濟(jì)醫(yī)院86.7%（325/375例)01同種免疫型RSA治療方法免疫型流產(chǎn)原因——當(dāng)在胎盤(pán)的HLA父系抗原與母系抗原太相似，母體則不能產(chǎn)生封閉抗體，使母體免疫系統(tǒng)容易對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，導(dǎo)致流產(chǎn)。01主動(dòng)免疫治療——可促進(jìn)母體封閉抗體產(chǎn)生，提高免疫耐受，保護(hù)胎兒不易受母體免疫系統(tǒng)排斥，從而有利于妊娠獲得成功。02主動(dòng)免疫治療機(jī)理患者有3次或3次以上的自然流產(chǎn)史，無(wú)活產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)史。經(jīng)嚴(yán)格的病因篩查，排除染色體異常、生殖道畸形、內(nèi)分泌失調(diào)、生殖道感染、自身免疫抗體陽(yáng)性等病因。HLA封閉抗體陰性。IVF治療中胚胎質(zhì)量好，內(nèi)膜形態(tài)正常，但胚胎移植>2次不成功。主動(dòng)免疫治療指征夫婦雙方檢查：乙肝兩對(duì)半、丙肝、HIV、RPR、肝功能、血型如果男方異常，則用無(wú)關(guān)第三方健康人血淋巴細(xì)胞。必須簽署知情同意書(shū)！010203主動(dòng)免疫型治療前準(zhǔn)備療程從孕前開(kāi)始，孕前主動(dòng)免疫2次為一個(gè)療程，孕后再主動(dòng)免疫1個(gè)療程。每次免疫淋巴細(xì)胞總數(shù)為20～30×106，皮下注射，間隔3周。第一療程結(jié)束后，鼓勵(lì)患者在3個(gè)月內(nèi)妊娠，如未妊娠則在排除不孕癥的情況下，重新進(jìn)行1個(gè)療程免疫。030201主動(dòng)免疫治療程序同種免疫型RSA患者應(yīng)該檢測(cè)是否有血小板聚集性增高及高凝狀態(tài)。01如有高凝狀態(tài)——?jiǎng)t應(yīng)在主動(dòng)免疫基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝治療方案，阿司匹林和(或)低分子肝素。02主動(dòng)免疫治療協(xié)同方案（一）——主動(dòng)免疫+阿司匹林+低分子肝素伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)：04——主動(dòng)免疫+低分子肝素伴有高凝狀態(tài)：03——主動(dòng)免疫+阿司匹林伴有血小板聚集性增高：02——主動(dòng)免疫不伴有血小板聚集性增高和高凝狀態(tài)：01主動(dòng)免疫治療協(xié)同方案（二）異體淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治療：免疫反應(yīng)性強(qiáng)、發(fā)生快、持續(xù)時(shí)間短。患者接受治療后，注射局部皮膚（前臂）可能會(huì)有色素沉著、瘙癢、硬結(jié)，數(shù)月后可自行消失，一般對(duì)母親