抗退行性帕金森病藥

2024/11/14第十五章抗帕金森病藥第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森病（Parkinsondisease）又稱震顫麻痹。一種慢性進行性運動障礙。是屬錐體外系疾患，絕大多數(shù)發(fā)生于老年人。臨床主要癥狀：靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩和姿勢反射受損，嚴重者伴記憶障礙和癡呆等癥狀，如不及時治療，病情呈慢性進行性加重。2024/11/14靜止震顫：肌肉僵直:鉛管(齒輪)樣強直面具臉運動遲緩、共濟失調(diào)、姿勢反射受損:慌張步態(tài)寫字過小征植物神經(jīng)功能障礙：汗液、唾液及皮脂分泌過多頑固性便泌精神癥狀和智能障礙：抑郁智能缺陷，嚴重時癡呆*添加標題單擊此處添加副標題2024/11/14黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，抑制脊髓前角運動神經(jīng)元起。尾核膽堿能神經(jīng)元與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以乙酰膽堿為遞質(zhì)，對脊髓前角運動神經(jīng)元起興奮作用。正常：兩種遞質(zhì)平衡，共同調(diào)節(jié)運動機能。病變：黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路,使紋狀體內(nèi)缺乏多巴胺。2024/11/142024/11/14紋狀體

黑質(zhì)ACh

DA調(diào)節(jié)運動功能

運動神經(jīng)元單擊此處添加正文。脊髓前角DA2024/11/1401DA正常人02ACh帕金森病人03DAACh2024/11/14帕金森病黑質(zhì)病變，多巴胺合成減少，使紋狀體內(nèi)多巴胺含量降低黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對占優(yōu)勢，錐體外系的平衡被打破脊髓前角運動神經(jīng)元的興奮性增高，病人出現(xiàn)肌張力增高等帕金森病的癥狀。2024/11/14中腦黑質(zhì)是多巴胺能神經(jīng)元存在的主要部位，其纖維上行可抵達紋狀體，抑制其中的膽堿能和γ-氨基丁酸能系統(tǒng)的活動；而紋狀體的γ-氨基丁酸下行系統(tǒng)能反饋抑制黑質(zhì)的多巴胺能系統(tǒng)的活動。2024/11/14病因：加速老化遺傳因素及個體的易感性環(huán)境毒物：MPTP，農(nóng)藥百草枯氧化應激及自由基形成2024/11/14發(fā)病機制DA的氧化應激-自由基學說 正常時，DA代謝產(chǎn)生H2O2，需過氧化氫酶等清除；老年人，酶的含量活性減少（PD病人更少），H2O2在Fe2+催化下氧自由基生成增加，攻擊DA能神經(jīng)元。黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡學說 2024/11/140102030405兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶高香草酸單胺氧化酶雙羥苯乙酸氧應激途徑2024/11/142024/11/142024/11/14原發(fā)性：慢性進行變性，病因不明，與年齡老化、環(huán)境因素或家族遺傳因素有關(guān)繼發(fā)性：腦血管病、藥源性、中毒、腦炎、腦外傷、腦腫瘤、基底節(jié)鈣化、神經(jīng)系統(tǒng)變性病的部分表現(xiàn)。老年性血管硬化、腦炎后遺癥及長期服用抗精神病藥等均可引起類似帕金森病的癥狀，稱為帕金森綜合征。2024/11/14抗帕金森病藥擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥2024/11/14第一節(jié)擬多巴胺類藥左旋多巴(levodopa）(L-多巴L-dopa）***為酪氨酸的羥化物，在體內(nèi)是左旋酪氨酸合成兒茶酚胺的中間產(chǎn)物。2024/11/14體內(nèi)過程口服，小腸主動轉(zhuǎn)運吸收，多種因素影響首次通過肝時大部分脫羧，成多巴胺。多巴胺不易透過血腦屏障，僅1%入中樞神經(jīng)在外周大量多巴胺引發(fā)不良反應。外周脫羧酶抑制劑（卡比多巴）可減少不良反應。2024/11/14外源性L-多巴治療的機制外周L-多巴血腦屏障紋狀體突觸前DA能神經(jīng)末梢AADCDA外周AADC95％DA治療作用副作用2024/11/14作用及應用抗帕金森病必須進入腦內(nèi)，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，補充紋狀體中多巴胺的不足?；颊吆谫|(zhì)-紋狀體通路中殘存多巴胺能神經(jīng)元仍有儲存多巴胺的能力。紋狀體多巴脫羧酶仍有足夠的酶活性可使左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶贰?024/11/14左旋多巴的抗帕金森病作用特點是：對輕癥、較年輕患者療效>重癥及老弱患者肌肉僵直、運動困難>肌肉震顫癥狀;作用較慢:2～3周改善，1～6月最大療效，對帕金森綜合征有效。對抗精神病藥引起椎體外系癥狀無效。（中樞DA受體被阻斷，而非DA產(chǎn)生不足）2024/11/14治療肝昏迷腦內(nèi)轉(zhuǎn)變?nèi)ゼ啄I上腺素。恢復腦正常神經(jīng)活動，昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。但不能改善肝功能，作用只是暫時性的。2024/11/14不良反應體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶芬l(fā)外周和中樞不良反應治療初期反應胃腸道反應：惡心、嘔吐（DA興奮延腦催吐化學感受器區(qū)D2受體）心血管反應：體位性低血，心動過速或心律失常（激動DA-R擴血管或抑制NA釋放）（激動β受體）2024/11/14精神癥狀

失眠、焦慮、幻覺、夜間譫妄和

精神錯亂等。（可能DA作用邊緣葉）。

需減量或停藥。長期用藥不自主異常運動運動障礙（亦稱運動過多癥）：持續(xù)服藥2年以上高齡：多種頭面部不自主運動，年輕：出現(xiàn)舞蹈樣異常運動。黑質(zhì)

紋狀體變性引起脫神經(jīng)過敏服藥后紋狀體內(nèi)DA濃度過高有關(guān)?！伴_

關(guān)現(xiàn)象”：多發(fā)生于初期療效好，持續(xù)服藥1年以上突然多動不安（開），而后又出現(xiàn)肌強直運動不能（關(guān)），持續(xù)10min至數(shù)小時后又突然自然恢復良好狀態(tài)（開狀態(tài)）。一旦發(fā)生應減量或停用。腦內(nèi)DA儲存能力下降長期治療反應#20222024/11/14藥物相互作用1．維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強左

旋多巴的外周副作用。2．抗精神病藥能引起帕金森綜合征，又能阻

斷中樞多巴胺受體，所以能對抗左旋多巴

的作用。3.利舍平可耗竭黑質(zhì)－紋狀體中的DA，降低左

旋多巴的療效。藥物相互作用#20222024/11/14療效應用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達到完全改善的程度長期服藥的效果有較大的個體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果據(jù)流行病學調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長生命時間，提高生活質(zhì)量2024/11/14卡比多巴（carbidopa）*α-甲基多巴肼（α-methyldopahydrazine）有兩種異構(gòu)體，其左旋體稱卡比多巴是較強的L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障合用左旋多巴，抑制外周多巴脫羧酶的活性，減少多巴胺在外周組織的生成，提高腦內(nèi)多巴胺的濃度。輔助左旋多巴：提高的療效，減輕其外周的副作用2024/11/14卡比多巴單獨應用基本無藥理作用。將卡比多巴與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的有效劑量減少75%，芐絲肼（benserazide）與卡比多巴有同樣的效應，它與左旋多巴按1：4制成的復方制劑稱美多巴（madopar），應用于臨床。2024/11/14L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑（包括多巴脫羧酶）抑制外周脫羧作用增加療效，減輕副反應2024/11/14單胺氧化酶抑制藥

司來吉蘭selegiline選擇性和不可逆性MAO-B（單胺氧化酶）抑制藥。黑質(zhì)－紋狀體內(nèi)以MAO-B為主，主要代謝DA。01抑制黑質(zhì)-紋狀體的超氧陰離子和羥自由基生成，對延緩帕金森病患者神經(jīng)元變性和病情發(fā)展。02合用左旋多巴，緩解癥狀，延長患者壽命，減少甚至消除長期單獨使用左旋多巴的“開-關(guān)”現(xiàn)象。032024/11/14兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑

托卡朋tolcapone、恩他卡朋entacapone1選擇性抑制COMT（兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶），能延長左旋多巴的半衰期，使更多進入腦組織。2托卡朋能同時抑制外周和中樞COMT3恩他卡朋僅發(fā)揮外周作用（不能過血腦屏）。4主要用于重癥患者長期使用左旋多巴后療效下降以及出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象的輔助治療；可使左旋多巴的療效平穩(wěn)，延長癥狀波動病人“開”的時間。5由于肝臟毒性問題，托卡朋已撤出歐洲市場2024/11/142024/11/14金剛烷胺（amantadine）**抗流感病毒抗帕金森病的作用：左旋多巴>金剛烷胺>膽堿受體阻斷藥。見效快而持效短，用藥數(shù)天即可獲最大療效，但連用6～8周后療效逐漸減弱。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。機制：促使紋狀體中殘存的完整多巴胺能神經(jīng)元釋放多巴胺；并抑制再攝??；直接激動多巴胺受體的作用較弱的抗膽堿作用。2024/11/14多巴胺受體激動藥

溴隱亭bromocriptine*大劑量：激動黑質(zhì)紋狀體通路的多巴胺受體（D2類)，合用左旋多巴；主要用于左旋多巴療效差或不能耐受者不良反應較L-dopa和卡比多巴多見。小劑量：激動結(jié)節(jié)漏斗部的多巴胺受體減少催乳素和生長激素釋放。臨床治療：回乳、催乳素分泌過多引起的乳溢、閉經(jīng)、經(jīng)前期綜合征，也可治療肢端肥大癥和女性不孕癥。2024/11/14二、中樞M受體阻斷藥在L-dopa問世前的一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效的。目前抗膽堿藥已經(jīng)降為次要位置抗膽堿藥對輕癥患者或L-dopa治療無效的患者仍然非常有效抗膽堿藥與L-dopa合用，可使半數(shù)以上的患者得到進一步改善抗膽堿藥對抗精神病藥引起的PD也有效2024/11/14二、中樞性抗膽堿藥阻斷中樞M受體，減弱紋狀體中乙酰膽堿的作用，療效不如L-dopa。用于①輕癥患者；不能耐受L-dopa或禁用L-dopa患者；

治療抗精神病藥所致錐體外系反應。2024/11/14苯海索tribexyphenidyl**

（安坦，Artane）外周抗膽堿作用為阿托品的1/10~1/201添加標題抗震顫療效好,改善僵直，對動作遲緩較差02添加標題輕度口干、散瞳和視力模糊等副作用03添加標題偶見精神紊亂、激動、譫妄和幻覺等。04添加標題禁用：青光眼和前列腺肥大病人05添加標題2024/11/142024/11/14第二節(jié)治療老年性癡呆癥藥老年性癡呆癥大致可分為原發(fā)性癡呆癥、血管性癡呆癥和二者的混合型。原發(fā)性癡呆癥：早老性癡呆或阿爾茨海默?。ˋD）AD表現(xiàn)：記憶、判斷和抽象思維等能力喪失；病理學特征：彌漫性腦萎縮，特征性神經(jīng)元纖維纏結(jié)，腦組織內(nèi)老年斑沉積以及腦動脈淀粉樣變性等。AD病人腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元、ACh合成以及M2受體數(shù)量均減少，M1受體與藥物的親和力降低。2024/11/14腦血管意外、腦動脈硬化、肺心病、嚴重貧血等亦能造成腦組織供血不足和神經(jīng)元退行性變性，可導致帕金森綜合征或血管性癡呆癥。延緩疾病進展，無病因治療，無病理逆轉(zhuǎn)藥物2024/11/14治療老年性癡呆藥膽堿能增強藥是目前主要的治療藥物膽堿酯酶抑制劑或M1受體激動劑促代謝、擴腦血管改善微循環(huán)對老年性癡呆癥也應配合使用促腦功能恢復藥如胞磷膽堿和吡拉西坦等、改善腦循環(huán)藥如雙氫麥角堿和尼莫地平等。2024/11/14多奈哌齊donepezil第二代可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，對中樞AChE的選擇性高。提高中樞神經(jīng)（皮質(zhì)突觸Ach濃度）改善認知減少多種因素對皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元的損傷臨床用于輕、中、重度AD患者，改善認知功能，延緩病情發(fā)展。主要由肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物體外抗AChE活性與母體藥物相同，t1/2約為70h，故可每日服用一次。2024/11/14屬競爭性AChE抑制藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)AChE的抑制作用比血中丁酰膽堿酯酶強50倍。治療輕、中度AD，但無肝毒性。加蘭他敏galantamine2024/11/14谷氨酸(glutamate，Glu)是中樞興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，存在于中樞所有神經(jīng)元，大腦皮質(zhì)含量最高。不能通過血腦屏障，來源于腦內(nèi)‘三羧酸循環(huán)’與突觸后膜受體結(jié)合發(fā)揮作用后，大部分被膠質(zhì)細胞攝取，形成神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞之間的“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”2024/11/14NMDA受體非競爭拮抗劑

美金剛FDA批準的第一個用于治療中、重度阿爾茨海默病的藥物添加標題谷氨酸是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)添加標題中度激動其受體可興奮神經(jīng)元，改善認知功能；添加標題過度激動則破