第7章 擬膽堿藥課件

第7章擬膽堿藥第7章擬膽堿藥

目的要求：

1.掌握毛果蕓香堿、新斯的明的作用、用途及不良反應和禁忌癥2.熟悉有機磷中毒的機理及解救原理

第7章擬膽堿藥定義：是一類作用與Ach相似或與膽堿能神經興奮效應相似的藥物分類：⑴膽堿受體激動藥：通過與膽堿受體結合，直接激動膽堿受體。①M、N膽堿受體激動藥:如Ach②M膽堿受體激動藥:如毛果蕓香堿③N膽堿受體激動藥:如煙堿⑵膽堿酯酶抑制劑：通過抑制膽堿酯酶，提高突觸間隙的Ach濃度，間接激動膽堿受體發(fā)揮擬膽堿作用。如新斯的明、毒扁豆堿

第7章擬膽堿藥第1節(jié)膽堿受體激動藥

一．M、N受體激動藥

乙酰膽堿（Ach）

[藥理作用]

1.M樣作用

血管舒張(M3,NO釋放)，血壓下降心臟抑制：心力↓、心率↓、傳導↓（房室節(jié)，浦肯野纖維）胃腸壁及膀胱平滑肌收縮支氣管平滑肌收縮瞳孔括約肌收縮—縮瞳腺體分泌增加（消化，唾液，汗液，支氣管，淚腺等）2.Ｎ樣作用Ｎ1樣作用：神經節(jié)興奮Ｎ2樣作用：骨骼肌收縮

卡巴膽堿

1.直接激動M、N-R，但選擇性差；

2.主要限用于局部滴眼以治療青光眼第7章擬膽堿藥二.M受體激動藥

毛果蕓香堿（pilocarpine,匹魯卡品）1874年巴西.1875年提取生物堿［藥理作用]

選擇性激動M膽堿受體，產生M樣作用。1.對眼的影響（1）縮瞳毛果蕓香堿通過激動瞳孔括約肌上的M受體，使瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮小。（2）降低眼內壓①正常房水循環(huán)：房水由睫狀體上皮細胞分泌及血管滲出生成從后房經瞳孔到達前房角間隙濾簾經過鞏膜靜脈竇進入血循環(huán)②若房水回流障礙眼內壓增高青光眼

③毛果蕓香堿縮瞳→虹膜向眼中心拉緊→虹膜根部變薄→前房角間隙擴大→房水易于濾簾、鞏膜靜脈竇入血循環(huán)→眼內壓降低。（3）調節(jié)痙攣毛果蕓香堿激動M-R→使睫狀肌向眼中心方向收縮→懸韌帶松弛→晶狀體靠自身彈性變凸→屈光度增加→從而使眼持續(xù)處于視近物清楚，視遠物模糊的狀態(tài)，這一作用稱為調節(jié)痙攣。2.腺體

激動M-R，使腺體分泌增加，以汗腺和唾液腺分泌最明顯。

第7章擬膽堿藥[臨床應用]1.青光眼⑴閉角型青光眼（充血性青光眼）：因前房角狹窄，房水回流障礙，引起眼壓升高。毛果蕓香堿通過縮瞳,使前房角間隙擴大,改善房水循環(huán)迅速降低閉角型青光眼患者眼內壓

⑵開角型青光眼（單純性青光眼）:

因小梁網及鞏膜靜脈竇發(fā)生變性或硬化，導致房水循環(huán)不暢，引起眼內壓升高。毛果蕓香堿通過縮瞳牽拉鞏膜靜脈竇周圍的小血管，并通過收縮睫狀肌使小梁網結構發(fā)生改變利于房水回流迅速降低開角型青光眼患者眼內壓

2.虹膜炎與擴瞳藥阿托品交替使用，防止虹膜炎造成的虹膜與晶狀體的粘連。3.阿托品中毒解救和口腔干燥[不良反應]

過量中毒時，出現M受體過度興奮的癥狀，可用足量阿托品解救。

第7章擬膽堿藥三.N受體激動劑

來源煙葉，別名尼古丁。第7章擬膽堿藥第2節(jié)膽堿酯酶抑制藥

一．易逆性抗膽堿酯酶藥新斯的明[體內過程]

脂溶性低，口服吸收少且不規(guī)則。該藥為季銨類化合物，不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。滴眼時不易透過角膜進入前房，對眼的作用較弱。[藥理作用]

抑制AchE活性，使Ach↑，間接發(fā)揮作用。1.對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱；2.對胃腸及膀胱平滑肌的興奮作用較強；3.對骨骼肌的興奮作用最強；機制：（1）抑制AchE活性，增強Ach作用；（2）直接興奮骨骼肌運動終板上的N2-R；（3）促進運動神經末梢釋放Ach。

第7章擬膽堿藥[臨床應用]1.治療重癥肌無力屬自身免疫性神經肌肉傳遞功能障礙性疾病，表現為進行性肌無力癥狀。新斯的明皮下或肌內注射可使肌無力癥狀迅速改善（由于其對骨骼肌具有選擇性作用）.不要靜脈注射。

2.術后腹氣脹和尿潴留

興奮胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排氣和排尿。

3.陣發(fā)性室上性心動過速新斯的明→Ach→

興奮M受體→心率（負性頻率作用、負性肌力作用和負性傳導，血管舒張，血壓下降—心血管系統）

4.肌松藥中毒的解救

適用于非除極化型肌松藥（如筒箭毒堿）過量中毒的解救。[不良反應]治療量：較少；過量：惡心、嘔吐、心動過緩、肌束顫動；中毒量：膽堿能危象，表現為大汗淋漓、大小便失禁、心動過速及其他心律失常，還可阻斷神經肌肉傳導，加重肌無力癥狀。。

[禁忌癥]

禁用于機械性腸梗阻、尿路梗阻、肌麻痹及支氣管哮喘患者。第7章擬膽堿藥毒扁豆堿作用特點：

1.對眼的作用比毛果蕓香堿強而持久，但刺激性大，用于治療青光眼。

2.易透過血腦屏障，對CNS，小劑量興奮，大劑量抑制。[不良反應]1．睫狀肌收縮,導致視力模糊,頭痛,眼痛等

2．刺激性強,選擇性低,一般不全身用藥

3．水溶性不穩(wěn)定,氧化成紅色不用

吡斯的明(pyridostigmine)

作用同新斯的明，特點為弱而持久，不良反應少。

安貝氯銨(ambenonium,酶抑寧)

作用同新斯的明，特點為強而持久。

加蘭他敏(galanthamine)

作用同新斯的明，但作用較弱。

三者均為治療重癥肌無力第7章擬膽堿藥二．難逆性膽堿酯酶抑制藥（不正常）此類藥主要為有機磷酸酯類包括：(1)農藥：甲拌磷（3911）、對硫磷（parathion，1605）、內硫磷（systox，1059）、馬拉硫磷（malathion，4049）、樂果（rogor）、敵敵畏（DDVP）、敵百蟲（dipterex）(2)神經毒劑的化學毒氣：如沙林（sarin）、塔朋（tabun）和梭曼（soman）等[中毒途徑]

有機磷酸酯類可經消化道、呼吸道、粘膜及皮膚吸收。[中毒機制]

有機磷酸酯類—P與AchE上酯解部位的—OH呈共價鍵結合，形成磷?；憠A酯酶（中毒酶），使AchE失去水解Ach的能力，體內Ach蓄積過多而引起中毒。救治還原需要幾周時間。

[中毒癥狀]廣泛而多樣，可分為急性中毒和慢性中毒。

第7章擬膽堿藥㈠急性中毒1.M樣癥狀⑴眼：瞳孔縮小；⑵腺體：分泌增多；⑶呼吸系統：支氣管平滑肌痙攣，出現呼吸困難；⑷消化系統：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁；⑸泌尿系統：膀胱逼尿肌收縮，引起小便失禁；⑹心血管系統：心率減慢、血壓下降----總體。2.N樣癥狀

N1受體興奮，心率加快、血壓升高。

N2受體興奮，肌束顫動，甚至出現肌麻痹。3.中樞癥狀興奮不安、譫妄及全身肌肉抽搐，進而由過度興奮轉入抑制，出現昏迷、反射消失，呼吸中樞麻痹，甚至導致循環(huán)衰竭和呼吸停止。㈡慢性中毒多發(fā)生于從事有機磷酸酯類生產的工人或長期接觸者，其突出表現為血漿膽堿酯酶活性持續(xù)下降，而臨床癥狀不明顯。第7章擬膽堿藥[急性中毒的解救原則]1.迅速清除毒物⑴經皮膚吸收者，用溫水或肥皂水清洗染毒皮膚；⑵經消化道中毒者，用2%碳酸氫鈉或1%鹽水反復洗胃，然后用硫酸鎂導瀉；⑶敵百蟲口服中毒時，不能用堿性溶液洗胃，因在堿性環(huán)境中可轉變?yōu)閿硵澄范黾佣拘浴?.對癥治療吸氧、人工呼吸、輸液、用升壓藥及抗驚厥藥等。及早、足量、反復使用阿托品，達阿托品化。阿托品化的主要表現：病人出現口干、皮膚干燥、顏面潮紅、瞳孔中度擴大、心跳增加等。3.應用膽堿酯酶復活藥

中重度中毒用阿托品和膽堿酯酶復活藥合用。第7章擬膽堿藥第7章擬膽堿藥

第8章抗膽堿藥

目的要求：

1.掌握阿托品的作用、用途、不良反應及防治。

2.熟悉山莨菪堿，東莨菪熟悉堿的藥理特點、臨床應用、不良反應。

3.了解人工合成解痙藥和擴瞳藥的特點。

第7章擬膽堿藥

第1節(jié)M受體阻斷藥一、阿托品[體內過程]

口服吸收快，達血藥峰濃度需1h，t1/2為4h，作用維持為3～4h。吸收后分布于全身組織，可透過胎盤屏障及血腦屏障，也可經黏膜吸收。i.m12h內有85%～88%以原形或代謝產物經尿排泄。

[藥理作用與臨床應用]

治療量阻斷M受體，大劑量阻斷N1受體。1.阻斷M受體⑴抑制腺體分泌A.對唾液腺、汗腺抑制作用最強;

B.對淚腺、呼吸道次之；C.對胃酸分泌影響較小。表現為：小劑量時，口干、皮膚干燥、眼干澀和呼吸道分泌物減少；大劑量時，胃液分泌減少。

臨床應用：

A.全身麻醉前給藥：目的是減少呼吸道腺體的分泌防止吸入性肺炎的發(fā)生。B.嚴重盜汗和流涎癥。

第7章擬膽堿藥⑵.擴瞳、升高眼內壓和調節(jié)麻痹①擴瞳：阿托品阻斷瞳孔括約肌上的M受體，使環(huán)狀肌松弛退向四周邊緣，去甲腎上腺素能神經支配的瞳孔開大肌功能占優(yōu)勢。②升高眼內壓：擴瞳可使前房角間隙變窄，房水回流受阻。③調節(jié)麻痹：阿托品阻斷睫狀肌上的M受體，睫狀肌松弛，懸韌帶拉緊，晶狀體變薄，屈光度降低，視近物模糊不清，視遠物清楚。

臨床應用：A.虹膜睫狀體炎：與縮瞳藥合用;B.驗光配鏡—測定晶狀體屈光度。維持2-3天。兒童用，由于兒童敏感。

⑶.解除內臟平滑肌痙攣松弛內臟平滑肌，對過度活動或痙攣的內臟平滑肌松弛作用更明顯。作用強度比較：胃腸道＞膀胱＞膽管、輸尿管、支氣管＞子宮

臨床應用：用于緩解內臟絞痛:對胃腸絞痛療效最好；對膀胱剌激癥狀療效次之，對腎、膽絞痛常與度冷丁合用---首選。⑷解除迷走神經對心臟的抑制

較大劑量阿托品可阻斷心臟M受體，解除迷走神經對心臟的抑制作用(1～2mg)，表現為心率加快，傳導加速。小劑量心率短暫減慢。

臨床應用：緩慢型心律失常：用于迷走神經過度興奮所致竇性心動過緩，房室傳導阻滯等心律失常。

第7章擬膽堿藥2.擴張血管，改善微循環(huán)

與阻斷M受體作用無關，可能是由于體溫升高導致。較大劑量阿托品:

（1）直接擴張皮膚血管；（2）解除小血管痙攣，改善微循環(huán)。臨床應用：感染性休克：用于暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克。3.其他解救有機磷酸酯類中毒及M受體激動藥中毒。

第7章擬膽堿藥[不良反應]1.治療量常見的副作用：口干、視力模糊、心悸、皮膚干燥、體溫升高、尿潴留等。2.大劑量興奮中樞：出現煩躁不安、多言、譫妄、驚厥等反應。3.嚴重中毒可由興奮轉入抑制，出現昏迷，最終可因呼吸麻痹而致死。[中毒解救]

外周癥狀用M膽堿受體興奮藥毛果蕓香堿對抗；中樞癥狀用毒扁豆堿對抗；呼吸抑制需給予吸氧及人工呼吸。地西泮：對抗中樞興奮。

第7章擬膽堿藥東莨菪堿我國的洋金花提取物。作用特點：1.易進入中樞，中樞抑制作用強，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠。2.抑制腺體分泌、擴瞳、調節(jié)麻痹的作用均較阿托品強，對胃腸平滑肌及心血管系統作用較阿托品弱。

3.用于麻醉前給藥、抗暈動?。ㄒ种魄巴ド窠泝榷δ芎痛竽X皮層功能，妊娠和放射嘔吐）和治療震顫麻痹癥。和苯海拉明合用。第7章擬膽堿藥山莨菪堿(Anisodamine654—2)

我國科學家發(fā)現。唐古特莨菪提取生物堿。作用特點：

1.松弛胃腸平滑肌作用與阿托品相似，但選擇性較高，毒副作用較小。

2.擴張血管，改善微循環(huán)作用與阿托品相當。

3.抑制腺體分泌、擴瞳：為阿托品的1/20～1/10。

4.不易透過血腦屏障，中樞作用弱。

臨床常用于胃腸絞痛、中毒性休克。

第7章擬膽堿藥二．阿托品類合成代用品

作用與阿托品相似，但選擇性高，副作用少。

㈠合成擴瞳藥后馬托品(Homatropine)1.擴瞳和調節(jié)麻痹作用較阿托品出現快、持續(xù)時間較短。2.臨床應用散瞳眼科檢查、驗光。

由于兒童的睫狀肌調節(jié)能力較強，而后馬托品調節(jié)麻痹作用較阿托品弱，因此對兒童調節(jié)麻痹作用不完全，故兒童驗光仍需用阿托品。

㈡合成解痙藥溴丙胺太林又名普魯本辛（Probanthine）；貝那替秦又名胃復康特點：1.脂溶性低，口服吸收差，不易透過血-腦屏障，對胃腸道M受體選擇性高，解痙作用強而持久。2.臨床上主要作為胃腸解痙藥及抗消化性潰瘍藥。

第7章擬膽堿藥第2節(jié)N受體阻斷藥N1受體阻斷藥美加明(mecamylamine)咪噻芬(trimetaphan，阿方那特，arfonad)

本類藥物能選擇性阻斷神經節(jié)細胞的N1受體，阻滯Ach與N1受體的結合，從而阻滯了神經節(jié)的沖動傳遞作用。已很少應用。

N2受體阻斷藥分為除極化型肌松藥及非除極化型肌松藥。㈠除極化型肌松藥琥珀膽堿（司可林）