兒童用藥合理選擇

兒童(értóng)益生菌的優(yōu)選方案文飛球(fēiqiú)2016年1月16日共二十九頁(yè)優(yōu)選方案原則(yuánzé)順序1.盡量選擇(xuǎnzé)安全性高的菌種2.盡量選擇符合兒童腸道特點(diǎn)的菌種3.盡量選擇療效確切的菌種4.遵從劑量依賴性原則共二十九頁(yè)Source:/wiki/(維基百科-細(xì)菌(xìjūn)分類表)臨床(línchuánɡ)常用的人腸道原籍益生菌種類多，醫(yī)生面臨選擇腸球菌(Enterococcus)嗜酸乳酸桿菌(L.acidophilus)保加利亞乳酸桿菌(L.bulgaricus)嗜熱鏈球菌(S.thermophilus)酪酸梭菌(C.butyricium)長(zhǎng)雙棲桿菌(B.longumsubsp.longum)嬰兒雙歧桿菌(B.longumsubsp.infantis)青春雙歧桿菌(B.adolescentis)原則一：選擇安全性高的菌株？共二十九頁(yè)益生菌制劑(zhìjì)臨床應(yīng)用的安全性“益生菌一般來講是安全的(GRAS)”WHO/FAO[1]歐洲食品安全委員會(huì)[2]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)臨床兒科組專家共識(shí)[3]對(duì)益生菌的安全性的擔(dān)心[1-3]潛在感染攜帶和傳遞(chuándì)抗生素耐藥性有害代謝產(chǎn)物[1]JointFAO/WHOWorkingGroupReportonDraftingGuidelinesfortheEvaluationofProbioticsinFoodLondon.April30,2002[2]EU-PROSAFEProjectTrendsinFoodScience&Technology2008;19:102-114[3]中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)兒科學(xué)組中國(guó)實(shí)用兒科雜志2011;26(1):17-20GRAS:Thegenerallyrecognisedassafe(GRAS)共二十九頁(yè)有潛在(qiánzài)感染報(bào)道的菌種腸球菌(qiújūn)屬[1-6]

--菌血癥、心內(nèi)膜炎、泌尿道感染鼠李屬乳酸桿菌[1-3]菌血癥枯草桿菌[1,3]菌血癥、敗血癥布拉氏酵母菌[3,7]真菌血癥[1]JointFAO/WHOWorkingGroupReportonDraftingGuidelinesfortheEvaluationofProbioticsinFoodLondon.April30,2002[2]TrendsinFoodScience&Technology2008;19:102-114[3]中國(guó)實(shí)用兒科雜志2011;26(1):17-20[4]Intern.JFoodMicro.2003;88(2-3):255-262[5]ExpertOpiniononBiologicalTherapy2004;4(9):1519-1531[6]KochS,etal.Vaccine2005;22(7):822-830[7]JournalofClinicalMicrobiology2003;41(11):5340-3共二十九頁(yè)HornefM.,etal.NatureReviewsImmunology2012;12:9-23腸上皮細(xì)胞增殖微生態(tài)密度/多樣性淋巴細(xì)胞遷移/成熟出生前新生兒期成年人期出生脫奶期0-3歲是腸道菌群建立關(guān)鍵期，與消化/免疫成熟發(fā)育(fāyù)同步此時(shí)期特點(diǎn)：發(fā)育(fāyù)不完善需優(yōu)選原籍菌，沒有侵襲性的菌株！原則一：選擇安全性高的菌株原則二：選擇符合兒童腸道特點(diǎn)的菌種共二十九頁(yè)酪酸梭菌和嬰兒雙歧是原籍(yuánjí)菌，出生早期即開始定植！ReinhardtC,etal.JPGN2009;48:249-256人類(rénlèi)腸道菌群程序性定植示意圖厚壁菌門

(鏈球菌屬,梭狀芽孢菌屬)擬桿菌門

(脆弱擬桿菌屬)放線菌門

(雙歧桿菌屬)變形菌門

(埃希氏桿菌屬)奈瑟氏菌屬螺旋桿菌屬腸桿菌屬埃希氏菌屬克雷伯菌屬變形桿菌屬沙門氏菌屬志賀氏菌屬耶爾森菌屬立克次體屬軍團(tuán)菌屬假單孢菌屬弧菌屬共二十九頁(yè)共二十九頁(yè)不分解粘液(zhānyè)，無侵襲性，安全不致病FumiakiAbe,etal.Anaerobe2010;16:131-136取健康人糞便樣本，進(jìn)行高壓滅菌(mièjūn)(120℃,20min),分離出嬰兒雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌分別用MRS培養(yǎng)基和MRS培養(yǎng)基+1%葡萄糖于37℃條件下培養(yǎng)48小時(shí)，查看溶解帶B.breveB.infantis高壓糞便樣本糞便樣本B.longum0.3%腸粘液培養(yǎng)基0.3%腸粘液+1%葡萄糖培養(yǎng)基各種雙歧桿菌菌株對(duì)腸粘膜的降解實(shí)驗(yàn)共二十九頁(yè)嬰兒(yīngér)型雙歧桿菌屬的特點(diǎn)嬰幼兒腸道定植特點(diǎn)母乳喂養(yǎng)嬰兒4月齡定植豐度構(gòu)成比高達(dá)60%菌種特點(diǎn)極度畏氧，畏酸、耐受膽汁(dǎnzhī)對(duì)青霉素類高度敏感，大環(huán)內(nèi)酯類中度敏感，氨基糖甙類不敏感粘附性和定植力極高不降解粘液，無侵襲性代謝特點(diǎn)擁有最全面的母乳代謝酶，母乳利用率最高擁有牛乳糖酶，預(yù)防牛奶不耐受代謝主要產(chǎn)物：乳酸原則三：選擇療效確切的菌種共二十九頁(yè)母乳喂養(yǎng)兒的雙歧桿菌(gǎnjūn)定植特點(diǎn)：0-4月時(shí)占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)

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AvershinaE,etal.AppliedandEnvironmentalMicrobiology.2013;79(2):497-507前瞻性隊(duì)列研究，87對(duì)陰道(yīndào)產(chǎn)、產(chǎn)后100%母乳喂養(yǎng)至少4個(gè)月的健康足月兒及其母親糞便樣本2%懷孕早期(8-20周)懷孕晚期(30-40周)出生3天出生10天4月齡生后1歲生后2歲60%兩丫雙歧桿菌齒雙歧桿菌青春雙歧桿菌短雙歧桿菌長(zhǎng)型/嬰兒型雙歧桿菌糞便雙歧桿菌各菌種的相對(duì)豐度(%細(xì)菌總量)2%8%2%共二十九頁(yè)

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很強(qiáng)粘附能力，服藥(fúyào)7天結(jié)腸活菌量達(dá)105-108CFU/gSource:InternationalDairyJournal2002;12:197-200嬰兒雙歧桿菌在結(jié)腸炎患者糞便(fènbiàn)的定植豐度8例臨床診斷潰瘍性結(jié)腸炎受試者(年齡31-69歲，中位年齡47歲)，連續(xù)7天服用嬰兒雙歧桿菌(3*1011CFU/日)，服藥前后及服藥第2-4天結(jié)腸鏡檢并取樣測(cè)定嬰兒雙歧桿菌活菌量*檢測(cè)限為104CUF/g共二十九頁(yè)

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嬰兒(yīngér)雙歧桿菌擁有最全面的母乳代謝酶SelaDA,etal.PNAS2008;105(48):18964-18969嬰兒型雙歧桿菌發(fā)酵(fājiào)的人乳寡聚糖及代謝產(chǎn)物寡聚糖代謝產(chǎn)物L(fēng)-海藻糖半乳糖N-乙酰氨葡糖胺唾液酸海藻糖酶

β-半乳糖酶

LNB-磷酸化酶

β-己糖胺酶

唾液酸酶

細(xì)菌菌體內(nèi)人乳寡聚糖水解海藻糖葡萄糖半乳糖寡聚糖Neu4AcGlcNAcGlcNAc：N-乙酰葡糖胺；Neu4Ac：N-乙基神經(jīng)氨酸；LNB葡萄糖葡萄糖/半乳糖共二十九頁(yè)

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與其它雙歧桿菌(gǎnjūn)相比，

嬰兒雙歧桿菌對(duì)人乳寡聚糖的利用率最高SelaDA,etal.TrendsinMicrobiology2010;18:298-307消耗量占比(%)人乳寡聚糖(相對(duì)(xiāngduì)豐度%)嬰兒型長(zhǎng)雙歧桿菌長(zhǎng)型長(zhǎng)雙歧桿菌短雙歧桿菌青春雙歧桿菌雙歧桿菌各種系對(duì)人乳寡聚糖(HMO)的利用率共二十九頁(yè)嬰兒雙歧桿菌(gǎnjūn)特異性通過樹突細(xì)胞促進(jìn)Treg分化成熟

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嬰兒雙歧桿菌激活不同源性DC細(xì)胞誘導(dǎo)(yòudǎo)Treg細(xì)胞分化MDDC：?jiǎn)魏思?xì)胞源性樹突細(xì)胞MDC：骨髓源性樹突細(xì)胞PDC：類漿細(xì)胞源性樹突細(xì)胞CorinneGrangette.GUT2011;7(3):e32841-e32851PatrycjaKonieczna.,etal.

Gut2012;61:354-366Treg細(xì)胞分泌IL-10(pg/ml)未刺激DC嬰兒雙岐桿菌刺激DCMDDC-T細(xì)胞mDC–T細(xì)胞pDC-T細(xì)胞共二十九頁(yè)酪酸(làosuān)梭菌特點(diǎn)(梭菌屬第I簇)人體定植特點(diǎn)出生第2周定植，優(yōu)勢(shì)原籍菌菌種特點(diǎn)內(nèi)生芽孢，耐受強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)輻射滋養(yǎng)體嚴(yán)格厭氧，定居回腸和結(jié)腸滋養(yǎng)體對(duì)多種抗生素敏感代謝特點(diǎn)不產(chǎn)胺、吲哚和硫化氫，未發(fā)現(xiàn)蛋白類代謝產(chǎn)物廣譜碳水化合物發(fā)酵酶雙歧桿菌與酪酸梭菌存在(cúnzài)食物鏈的互養(yǎng)關(guān)系80%代謝主要產(chǎn)物：酪酸

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共二十九頁(yè)

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DallasR.Donohoe,etal.CellMetabolism2011;13:517-526細(xì)胞(xìbāo)代謝(IF=20.130,2010)哺乳類動(dòng)物結(jié)腸(jiécháng)腸道菌群和酪酸調(diào)節(jié)能量代謝與細(xì)胞吞飲功能腸道菌群參與宿主的能量穩(wěn)態(tài)；產(chǎn)酪酸的梭菌屬維持能量代謝最重要本研究揭示：腸道菌群對(duì)于維持結(jié)腸上皮的能量穩(wěn)態(tài)發(fā)揮著非常重要的調(diào)節(jié)作用，腸道細(xì)菌釋放的酪酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞最主要的能量來源；

腸道無菌小鼠表現(xiàn)為氧化磷酸化水平降低，導(dǎo)致AMPK激活、ATP水平、磷酸化和細(xì)胞吞飲功能的降低，而給予酪酸則可糾正上述缺陷，恢復(fù)腸上皮細(xì)胞線粒體的呼吸功能，其主要作用機(jī)制是酪酸的能量底物作用，而非酪酸對(duì)HDAC的抑制作用。功能1：梭菌屬維持結(jié)腸能量代謝平衡共二十九頁(yè)酪酸梭菌是唯一(wéiyī)釋放酪酸的益生菌菌種酪酸梭菌與雙歧桿菌、乳酸桿菌的發(fā)酵底物(dǐwù)比較[1]酪酸梭菌與雙歧桿菌的發(fā)酵產(chǎn)物比較[2-3][1]中國(guó)優(yōu)秀博士論文集選2006年浙江大學(xué)(孔青)[2]ProceedingsoftheNutritionSociety2003;62:67-72[3]中國(guó)乳品工業(yè)2004;32(5):3-8

[4]PastinkMI,etal.Appl.Environ.Microbiol2009;doi:10.1128/AEM.00138-09

共二十九頁(yè)功能2：特異性誘導(dǎo)(yòudǎo)Treg細(xì)胞分化成熟

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TanousT,HondaK.SeminarsinImmunology.2012;24:50-57(鼠)謝德拉菌(人)梭菌屬(人)脆弱(cuìruò)擬桿菌SFB菌腸腔血清淀粉樣蛋白A其他因子黏膜固有層共二十九頁(yè)功能3：提高腸黏膜緊密連接蛋白表達(dá)(biǎodá)，增強(qiáng)腸黏膜屏障

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EndoH,etal.PLoSONE.2013;8(5):e63388ZO-1表達(dá)(%)對(duì)照CDAA組CDAA+酪酸梭菌Occludin表達(dá)(%)對(duì)照CDAA組CDAA+酪酸梭菌對(duì)照CDAA組CDAA+酪酸梭菌*P<0.05,**P<0.01Fischer鼠給與(ɡěiyǔ)高量L-氨基酸飲食(CDAA)，CDAA+酪酸梭菌(8.5*109cuf/g)，連續(xù)喂養(yǎng)第8周共二十九頁(yè)WGO推薦有效活菌量：預(yù)防(yùfáng)和治療急性腹瀉：>1010cfu/日預(yù)防抗生素相關(guān)腹瀉(AAD)：>1010cfu/日預(yù)防新生兒壞死性腸炎(NEC)：>109cfu/日原則四：遵從(zūncóng)劑量依賴性原則共二十九頁(yè)EASL指南(zhǐnán)：急性小兒感染性腹瀉EASLguideline.JPediatrGastroenterolNutr.2008;46(Suppl2):S81-S122歐洲兒科消化肝病營(yíng)養(yǎng)(yíngyǎng)學(xué)會(huì)&歐洲兒童抗感染病學(xué)會(huì)2008歐洲急性小兒胃腸炎診治的循證醫(yī)學(xué)指南推薦日攝入活菌量：1010-1011cfu/日菌株依賴性、劑量依賴性共二十九頁(yè)國(guó)產(chǎn)益生菌制劑需加大劑量、延長(zhǎng)(yáncháng)應(yīng)用時(shí)間“微生態(tài)制劑兒科應(yīng)用專家共識(shí)”中國(guó)(zhōnɡɡuó)實(shí)用兒科雜志2011;26(1):17-20“正確認(rèn)識(shí)評(píng)價(jià)和使用益生菌藥物”中國(guó)實(shí)用兒科雜志2011;26(1):21-23①“益生菌藥物最大特點(diǎn)是療效具有菌株依賴性和劑量依賴性···”②“國(guó)外每包裝活菌數(shù)高于國(guó)內(nèi)藥物，···因此臨床上對(duì)一些治療效果不佳患者，有理由加大劑量···”③益生菌與抗生素不宜同時(shí)口服，一般需間隔2-3小時(shí)，并需要加大益生菌劑量，延長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間；共二十九頁(yè)常樂康：

唯一批準(zhǔn)(pīzhǔn)用于老幼孕產(chǎn)婦的益生菌，安全性更高常樂康?散劑(500mg/袋)活菌粉含:

酪酸梭菌：1*108cfu

嬰兒(yīngér)雙歧桿菌：1*109cfu(500mgX10袋)(500mgX20袋)(420mgX24粒)(420mgX12粒)企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)共二十九頁(yè)預(yù)防(yùfáng)肺炎兒童AAD臨床協(xié)作組.中華兒科雜志.

2012;50(10):1-5常樂康可顯著降低(jiàngdī)兒童AAD風(fēng)險(xiǎn)(↓58%)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(N=372)，急性肺炎患兒接受酪酸梭菌二聯(lián)梭菌散劑，2袋/次，bid(日攝入活菌量2×109cfu/日)，連續(xù)7天。共二十九頁(yè)常樂康組較億活組AAD風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)降低38.2%(P<0.05)

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許玲芬毛志芹.中國(guó)小兒(xiǎoér)急救醫(yī)學(xué)2015;22(4):257-261前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，N=480，各種感染性疾病住院患兒接受抗生素治療，隨機(jī)分兩組，對(duì)照組(n=240)不接受任何益生菌制劑，試驗(yàn)組