AbMole肺腺癌的新靶點(diǎn)：UPP1促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制研究

AbMole|肺腺癌的新靶點(diǎn)：UPP1促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的機(jī)制研究肺腺癌（LUAD）是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一，盡管近年來在免疫治療方面取得了顯著進(jìn)展，但仍有大量患者的預(yù)后不盡如人意。來自中國(guó)上海復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的YinLi,ManlingJiang,LingAye等多名研究人員發(fā)表了題為《UPP1promoteslungadenocarcinomaprogressionthroughtheinductionofanimmunosuppressivemicroenvironment》的研究成果。在該文章中，研究人員引用了AbMole的Y-27632（目錄號(hào)M1817）。AbMole（奧默生物）提供高品質(zhì)抑制劑、細(xì)胞因子、人源單抗、天然產(chǎn)物、熒光染料、多肽、化合物庫(kù)。為了深入探究LUAD的分子機(jī)制，特別是尿苷磷酸化酶1（UPP1）在其中的作用，研究人員們進(jìn)行了一項(xiàng)綜合性的研究，并結(jié)合了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）和批量基因表達(dá)數(shù)據(jù)分析。本文將重點(diǎn)描述該研究的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，展示UPP1如何影響LUAD的進(jìn)展。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)整合研究團(tuán)隊(duì)首先整合了來自117個(gè)LUAD患者樣本的377,574個(gè)細(xì)胞的scRNA-seq數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)涵蓋了LUAD的多種細(xì)胞類型，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等。通過無監(jiān)督的降維和聚類分析，研究團(tuán)隊(duì)成功識(shí)別了主要的細(xì)胞群體，并進(jìn)一步細(xì)化了腫瘤細(xì)胞亞群。特別地，他們發(fā)現(xiàn)了一群與不良預(yù)后顯著相關(guān)的UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞。圖1：LUADscRNA-seq數(shù)據(jù)的整合和預(yù)后相關(guān)腫瘤細(xì)胞群的鑒定。UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞的特征實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UPP1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞主要分布在LUAD的侵襲前沿，這些細(xì)胞與免疫抑制性成分有著密切的關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步的功能富集分析揭示了這些細(xì)胞與多種癌癥相關(guān)生物過程密切相關(guān)，包括腫瘤侵襲性、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路以及TGF-β信號(hào)通路等。這些發(fā)現(xiàn)表明，UPP1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞可能通過激活這些信號(hào)通路來促進(jìn)LUAD的進(jìn)展。圖2：LUAD患者樣本的多重免疫熒光染色（mIF）評(píng)估了UPP1腫瘤細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞群之間的空間相關(guān)性。免疫抑制性細(xì)胞因子的釋放為了探究UPP1如何影響LUAD的免疫微環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫抑制性細(xì)胞因子釋放的影響。他們發(fā)現(xiàn)，UPP1上調(diào)顯著促進(jìn)了多種免疫抑制性細(xì)胞因子的釋放，其中TGF-β1的釋放增加尤為顯著。TGF-β1是一種重要的免疫抑制性細(xì)胞因子，能夠促進(jìn)Tregs的分化并抑制CD8+T細(xì)胞的活性。PD-L1表達(dá)的上調(diào)除了影響免疫抑制性細(xì)胞因子的釋放外，UPP1還被發(fā)現(xiàn)能夠通過PI3K/AKT/mTOR途徑上調(diào)PD-L1的表達(dá)。PD-L1是一種重要的免疫檢查點(diǎn)分子，能夠與PD-1結(jié)合從而抑制T細(xì)胞的活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UPP1過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)水平顯著升高，這進(jìn)一步證實(shí)了UPP1在誘導(dǎo)免疫抑制性微環(huán)境中的作用。免疫細(xì)胞的相互作用為了更深入地了解UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用，研究團(tuán)隊(duì)利用CellphoneDB進(jìn)行了細(xì)胞間通信網(wǎng)絡(luò)的分析。他們發(fā)現(xiàn)，UPP1高表達(dá)腫瘤細(xì)胞與FOXP3+Tregs、LAG3+PD-1+CD8+T細(xì)胞、M2樣巨噬細(xì)胞和MMP11+成纖維細(xì)胞之間存在顯著的相互作用。這些細(xì)胞在免疫抑制性微環(huán)境中發(fā)揮著重要作用，能夠進(jìn)一步促進(jìn)LUAD的進(jìn)展。圖3：UPP1通過PI3K/AKT/mTOR通路調(diào)節(jié)PD-L1表達(dá)。藥物敏感性的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證為了驗(yàn)證UPP1在LUAD治療中的潛在作用，研究團(tuán)隊(duì)還進(jìn)行了藥物敏感性的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。他們發(fā)現(xiàn)，與UPP1低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞相比，UPP1高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)Bosutinib和Dasatinib等酪氨酸激酶抑制劑更為敏感。這一發(fā)現(xiàn)為L(zhǎng)UAD的個(gè)性化治療提供了新的思路和目標(biāo)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅揭示了UPP1在LUAD進(jìn)展中的重要作用，還為L(zhǎng)UAD的治療提供了新的思路和目標(biāo)。UPP1可能作為L(zhǎng)UAD的預(yù)后標(biāo)志物，其高表達(dá)與不良預(yù)后顯著相關(guān)。此外，抑制UPP1可能成為一種新的治療策略，特別是與免疫治療聯(lián)合使用時(shí)，可能能夠顯著提高治療效果。未來的研究將進(jìn)一步探討UPP1在LUAD進(jìn)展中的具體機(jī)制，并開展臨床試驗(yàn)以評(píng)估抑制UPP1的治療效果。綜上所述，這項(xiàng)研究通過綜合使用多種生物信息學(xué)方法和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，深入探討了UPP1在LUAD進(jìn)展中的作用