乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)公識(shí)解讀

乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)共識(shí)解讀

天津腫瘤醫(yī)院

顧林《中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后

絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)》

解析背景判定絕經(jīng)的重要意義：治療選擇的要求月經(jīng)狀態(tài)決定患者內(nèi)分泌治療的選擇

缺乏絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)自然人群的絕經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)的判斷目前已經(jīng)在有關(guān)的乳腺癌治療指南中已做明確的界定絕經(jīng)前乳腺癌患者經(jīng)化療后，和/或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）等藥物治療中出現(xiàn)閉經(jīng)者判斷為絕經(jīng)，繼之以能否給予芳香化酶抑制劑治療尚未有共識(shí)中國(guó)乳腺癌患者絕經(jīng)年齡的特點(diǎn)中國(guó)乳腺癌發(fā)病中位年齡48歲絕大部分患者在治療過(guò)程中絕經(jīng)判定絕經(jīng)狀態(tài)是決定患者治療策略的關(guān)鍵中國(guó)絕經(jīng)共識(shí)正式發(fā)表中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)于2011-5正式發(fā)表《中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)》(簡(jiǎn)稱共識(shí))共識(shí)撰寫專家指導(dǎo)專家：沈鎮(zhèn)宙宋三泰張斌專家組組長(zhǎng)：邵志敏執(zhí)筆：陸勁松專家委員會(huì)：徐兵河江澤飛吳炅胡夕春李惠平王思愚蘇逢錫鄧甬川厲紅元姜軍張瑾王永勝黃韜陳強(qiáng)郁琦王先明中國(guó)絕經(jīng)共識(shí)正式發(fā)表共識(shí)的適用范圍：適用于我國(guó)部分乳腺癌患者在手術(shù)治療時(shí)或藥物治療前并未達(dá)到停經(jīng)的狀態(tài)，在接受化療和/或內(nèi)分泌治療中或過(guò)程后月經(jīng)不再來(lái)潮者。（圍絕經(jīng)期，治療誘導(dǎo)停經(jīng)）共識(shí)的循證依據(jù)：本判斷標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生方式是我國(guó)有關(guān)專家根據(jù)我國(guó)女性的月經(jīng)特點(diǎn)，集體討論所達(dá)成的共識(shí)。共識(shí)中絕經(jīng)的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)年齡治療后停（閉）經(jīng)時(shí)間E2和FSH水平絕經(jīng)的定義絕經(jīng)的真正含義：絕經(jīng)為卵巢功能衰竭的表現(xiàn)僅停經(jīng)的狀態(tài)并不足以說(shuō)明患者已達(dá)絕經(jīng)狀態(tài)月經(jīng)狀態(tài)受到外界因素影響年齡化療對(duì)于卵巢的功能的影響：卵巢受損的程度與接受治療時(shí)的年齡，化療方案及藥物累積劑量和療程有關(guān)化療致卵巢功能受損定義：大于3個(gè)月的閉經(jīng)（停經(jīng)）且FSH≥30MIU/ml（未孕者）化療誘導(dǎo)的絕經(jīng)：化療導(dǎo)致正常卵巢功能的不可逆性抑制，月經(jīng)永久性停止選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）等藥物治療絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)

子宮完整的患者（見P7圖）年齡≥50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)月，且雌二醇及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少三次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者年齡在45—50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少24個(gè)月，且雌二醇及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少三次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者年齡小于45歲者由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)上述標(biāo)準(zhǔn)中年齡可參考患者家族女性平均停經(jīng)年齡作出個(gè)例調(diào)整絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)≥50歲45～50歲<45歲化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)≥

12個(gè)月+E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)≥

24個(gè)月+E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)子宮完整的患者絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)子宮不完整或子宮切除的患者（見P9圖）年齡≥50歲，化療后滿一年，且一年內(nèi)至少連續(xù)三次測(cè)定雌二醇及FSH水平達(dá)到絕經(jīng)后水平；年齡在45至50歲，化療后滿兩年，且兩年內(nèi)至少連續(xù)三次測(cè)定雌二醇及FSH水平達(dá)均到絕經(jīng)后水平；年齡小于45歲者由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)；絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)≥50歲45～50歲<45歲化療后≥

1年

+1年內(nèi)至少3次E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定均達(dá)到絕經(jīng)后水平化療后≥

2年

+2年內(nèi)E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)子宮不完整或子宮切除的患者激素水平檢測(cè)

時(shí)間間隔：>1個(gè)月為宜絕經(jīng)后參考值范圍：激素水平受到不同的測(cè)量?jī)x器和方法的影響，可建議依據(jù)測(cè)定單位具體設(shè)備所附注的絕經(jīng)后參考值范圍原則上參考值暫推薦1FSH>40U/L

且E2<110pmol/L（或<30pg/ml）待國(guó)內(nèi)臨床資料的進(jìn)一步積累后再作調(diào)整。依照上述推薦標(biāo)準(zhǔn)判斷仍有疑問(wèn)的患者，可結(jié)合雙側(cè)卵巢的經(jīng)陰道超聲探測(cè)聲像(是否有殘留卵泡結(jié)構(gòu)等)輔助判斷是否絕經(jīng)（2012.3版更新）AIs使用推薦手術(shù)或者化療前未絕經(jīng)患者，在化療后出現(xiàn)閉經(jīng)者，因?yàn)橥＝?jīng)時(shí)間尚短，原則上建議先予以SERM治療，不推薦直接AIs起始治療對(duì)于>45歲因治療而導(dǎo)致停經(jīng)，等待其停經(jīng)時(shí)間符合上述的絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)后，可建議改用AI（可類比不同的AI轉(zhuǎn)換試驗(yàn)，根據(jù)已服用他莫昔芬等的時(shí)間長(zhǎng)短分別選用依西美坦、來(lái)曲唑或者阿那曲唑等）內(nèi)分泌治療，但仍建議定期進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)FSH以及雌激素水平，一旦定期測(cè)定的E2、FSH水平回復(fù)到絕經(jīng)前水平，應(yīng)當(dāng)立即停用AI改回SERM治療，或者建議卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。臨床實(shí)踐中根據(jù)共識(shí)判斷絕經(jīng)狀態(tài)，在此基礎(chǔ)之上建議：AIs使用推薦對(duì)于<45歲的患者不推薦單獨(dú)使用AI。如臨床需要應(yīng)用需同時(shí)聯(lián)合卵巢去勢(shì)。接受AIs治療過(guò)程中，一旦出現(xiàn)可能是月經(jīng)的出血，應(yīng)立即停藥，同時(shí)進(jìn)行E2、FSH水平測(cè)定和相關(guān)婦科（子宮、宮頸等）檢查，如果臨床診斷為月經(jīng)恢復(fù)，應(yīng)終止AI治療，或者卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。所有在服用AI期間的患者均應(yīng)當(dāng)采取除激素類避孕藥之外的有效的避孕措施。臨床實(shí)踐中根據(jù)共識(shí)判斷絕經(jīng)狀態(tài)，在此基礎(chǔ)之上建議：AIs使用推薦流程圖治療后停經(jīng)不符合絕經(jīng)判定時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)因停經(jīng)時(shí)間尚短，原則上建議先予以SERM治療，不推薦直接AIs起始治療符合絕經(jīng)判定時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)>45歲<45歲改用AIsa,b,c依西美坦來(lái)曲唑阿那曲唑不推薦單獨(dú)使用AIs如臨床需要應(yīng)用需同時(shí)聯(lián)合卵巢去勢(shì)a

AIs治療期間，建議定期進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)FSH以及雌激素水平，一旦定期測(cè)定的E2、FSH水平回復(fù)到絕經(jīng)前水平，應(yīng)當(dāng)立即停用AI改回SERM治療，或者建議卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。b

接受AIs治療過(guò)程中，一旦出現(xiàn)可能是月經(jīng)的出血，應(yīng)立即停藥，同時(shí)進(jìn)行E2、FSH水平測(cè)定和相關(guān)婦科（子宮、宮頸等）檢查，如果臨床診斷為月經(jīng)恢復(fù)，應(yīng)終止AI治療，或者卵巢去勢(shì)后繼續(xù)服用AI治療。c

所有在服用AI期間的患者均應(yīng)當(dāng)采取除激素類避孕藥之外的有效的避孕措施。《共識(shí)》解讀小結(jié)《共識(shí)》由“中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)”撰寫制定是目前發(fā)表的國(guó)內(nèi)第一個(gè)關(guān)于圍絕經(jīng)期乳腺癌患者絕經(jīng)判定標(biāo)準(zhǔn)《共識(shí)》根據(jù)將患者年齡劃分為<45歲，45～50歲和≥50歲三個(gè)階段，結(jié)合閉經(jīng)時(shí)間和激素水平進(jìn)行評(píng)價(jià)《共識(shí)》中引用了IES031研究的結(jié)果，強(qiáng)調(diào)了IES031研究對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌婦女內(nèi)分泌治療方案的選擇具有里程碑式的意義《共識(shí)》根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)判定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)AIs（以阿諾新（依西美坦）為首的三個(gè)AIs類藥物）應(yīng)用予以推薦IES031對(duì)于中國(guó)絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療

具有重要意義阿諾新是經(jīng)過(guò)全球大型臨床研究證明，最早顯示出總生存顯著獲益的AI阿諾新是唯一可以同時(shí)降低乳腺癌死亡和第二原發(fā)腫瘤死亡的AI阿諾新是唯一不增加骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的AI阿諾新是唯一和安慰劑相比嚴(yán)重不良事件無(wú)差異的AI因?yàn)椋骸癐ES臨床研究共納入了4724例絕經(jīng)后乳腺癌患者，比較他莫昔芬使用5年與他莫昔芬使用2～3年換依西美坦方案的療效(總用藥時(shí)間為5年)，隨訪91個(gè)月的結(jié)果提示轉(zhuǎn)換方案能夠顯著提高ER陽(yáng)性患者的無(wú)病生存率，同時(shí)總生存率和無(wú)乳腺癌生存率也有不同程度的改善。這一結(jié)果對(duì)于絕經(jīng)后的乳腺癌患者內(nèi)分泌治療方案的選擇具有里程碑式的意義。”隨機(jī)治療后隨訪診斷開始研究共5年內(nèi)分泌治療他莫昔芬(2~3年)他莫昔芬(2~3

年)阿諾新?(2~3年)截至2009年6月，中位隨訪達(dá)91個(gè)月BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿諾新的IES031轉(zhuǎn)換研究是唯一同時(shí)涵蓋絕經(jīng)前與絕經(jīng)后人群的大型、國(guó)際多中心、3期臨床研究，其方案設(shè)計(jì)與國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中遇到的患者實(shí)際情況最接近IES031研究設(shè)計(jì)與國(guó)內(nèi)臨床實(shí)踐中遇到的患者

實(shí)際情況最接近“最適合的AI應(yīng)該是，它的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與目前臨床情況最接近的那個(gè)”

事件數(shù)量E

0/229455/219359/201780/201770/191567/181061/166251/133353/75827+7*/267T0/230581/2193101/207798/194869/184765/174570/159665/124444/67622+7*/255治療結(jié)束他莫昔芬阿諾新絕對(duì)差異

5年=3.0%(95%CI:1.3-4.6)HR=0.82(95%CI:0.73-0.92);p=0.0009絕對(duì)差異8年=4.4%(95%CI:1.8-7.2)E=530/2294T=622/23050123456789無(wú)疾病生存的患者（%）隨機(jī)化后(年)102030405060708090100中位隨訪91個(gè)月無(wú)病生存(DFS):ER+/不明

——阿諾新?顯著延長(zhǎng)DFS，降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)18%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17治療結(jié)束0123456789他莫昔芬阿諾新生存患者(%)隨機(jī)化后(年)絕對(duì)差異

5年=1.4%(95%CI:0.1-2.5)HR=0.86(95%CI:0.75-0.99);p=0.04絕對(duì)差異8年=2.4%(95%CI:0.1-4.8)E=352/2294T=405/2305102030405060708090100ATAC100個(gè)月

OSP=0.7BIG1-9876個(gè)月

OSP=0.08中位隨訪91個(gè)月總生存(OS):ER+/不明

——阿諾新?顯著延長(zhǎng)OS，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)14%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿諾新是最早顯示出總生存（OS）顯著獲益的AI事件數(shù)量E

0/229448/219344/212468/201758/191555/181053/166235/133341/75818+5*/267T

0/230571/219387/200785/194853/184754/174551/159652/124432/67618+5*/2550123456789治療結(jié)束他莫昔芬阿諾新BCFS(%)隨機(jī)化后(年)絕對(duì)差異

5年=2.8%(95%CI:1.2-4.3)HR=0.81(95%CI:0.71-0.92);p=0.001絕對(duì)差異8年=4.1%(95%CI:1.6-6.7)E=425/2294T=508/2305102030405060708090100中位隨訪91個(gè)月無(wú)乳腺癌生存(BCFS):ER+/不明——阿諾新?顯著延長(zhǎng)BCFS，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低19%BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17BCFS亞組分析:ER+/不明

——各類患者均能從阿諾新?治療中獲益淋巴結(jié)狀態(tài)N-(n=2382)N+(n=2037)化療No(n=3101)Yes(n=1498)ER狀態(tài)陽(yáng)性(n=4052)不明(n=547)隨機(jī)化前他莫昔芬使用時(shí)間≦2.5年(n=2763)>2.5年(n=1836)隨機(jī)化時(shí)年齡<60年(n=1479)60-69年(n=1967)≥70年(n=1153)總BCFS風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0.60.70.8 0.91.0HR(95%CI)0.78(0.63,0.98)0.76(0.65,0.89)0.83(0.70,0.98)0.77(0.63,0.94)0.80(0.70,0.92)0.85(0.60,1.20)0.84(0.71,0.99)0.77(0.63,0.94)0.91(0.72,1.15)0.75(0.61,0.91)0.80(0.63,1.03)0.79(0.70,0.90)1.3P<0.001

有利于阿諾新

有利于他莫昔芬各亞組患者均可從阿諾新?治療中顯著獲益BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿諾新?降低第二原發(fā)腫瘤風(fēng)險(xiǎn)106 159各通過(guò)對(duì)IES91個(gè)月隨訪數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，服用阿諾新?可以明顯降低第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)例數(shù)020406080100120140160180阿諾新他莫西芬BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17阿諾新?降低其他乳腺癌事件風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)化后時(shí)間(年)01234567890.30.250.20.150.10.05累積發(fā)生率T–并發(fā)死亡E–并發(fā)死亡T–非乳腺癌第二原發(fā)腫瘤E–非乳腺癌第二原發(fā)腫瘤T–乳腺癌事件E–乳腺癌事件乳腺癌事件的格雷氏檢測(cè):p=0.003

BCFS秩和檢驗(yàn):p=0.001對(duì)于乳腺癌事件、非乳腺癌第二原發(fā)腫瘤兩項(xiàng)指標(biāo)，阿諾新?均明顯優(yōu)于他莫昔芬BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17報(bào)道的首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位*阿諾新?他莫昔芬共計(jì)303346649包括骨轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

147 191 338不包括骨轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

156 154310*排除了不明部位的復(fù)發(fā)事件阿諾新?組發(fā)生包括骨轉(zhuǎn)移在內(nèi)的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)事件明顯低于他莫昔芬組而不包括骨轉(zhuǎn)移的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)事件與他莫昔芬組相當(dāng)提示換用阿諾新?可降低骨轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)阿諾新?降低骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)BlissJM,KilburnLS,ColemanRE,etal.Disease-RelatedOutcomesWithLong-TermFollow-Up:An

UpdatedAnalysisoftheIntergroupExemestaneStudy.JClinOncol2011(10);31:1-17總結(jié)月經(jīng)狀態(tài)決定了乳腺癌患者內(nèi)分泌治療用藥選擇。應(yīng)正確判斷患者的月經(jīng)狀態(tài)。一旦確定患者永久性閉經(jīng)（絕經(jīng)），應(yīng)考慮AI治療IES031試驗(yàn)結(jié)果提示，對(duì)他莫昔芬輔助治療過(guò)程中絕經(jīng)的患者，換用阿諾新能夠顯著改善無(wú)病生存(DFS)，總生存(OS)以及無(wú)乳腺癌生存(BCFS)，同時(shí)降低第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生和死亡。應(yīng)用芳香化酶抑制劑的

絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失和骨質(zhì)疏松的

預(yù)防診斷及處理共識(shí)共識(shí)的起草共識(shí)起草的原因AI能夠明顯改善絕經(jīng)后乳腺癌患者生存率，但同時(shí)也可降低雌激素水平，因此會(huì)加速骨丟失和增加骨折風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于應(yīng)用AI的絕經(jīng)后乳腺癌患者，合理預(yù)防和治療骨丟失對(duì)減少骨折發(fā)生和提高生活質(zhì)量具有重要意義。目的為了規(guī)范應(yīng)用AI的中國(guó)絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療，來(lái)自乳腺外科、腫瘤科、骨科、婦科的知名專家組成的多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)于2012年11月討論起草了此共識(shí)。目錄背景骨丟失/骨質(zhì)疏松的檢測(cè)與評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的臨床管理骨丟失/骨質(zhì)疏松的預(yù)防干預(yù)時(shí)機(jī)及藥物選擇絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失的特點(diǎn)自然絕經(jīng)女性在絕經(jīng)后雌激素水平降低的影響下，骨密度（BMD）每年下降1.9%，出現(xiàn)骨量減少及骨組織結(jié)構(gòu)變化，使得骨質(zhì)疏松及骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。絕經(jīng)后乳腺癌患者由于治療的作用較健康絕經(jīng)女性的骨丟失進(jìn)一步加速，并導(dǎo)致了骨折風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。乳腺癌患者與無(wú)癌癥健康女性比較髖骨骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.55，95%CI=1.13~2.11）跌倒風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（HR=1.15；95%CI=1.06~1.25）絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失的影響因素歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）乳腺癌指南指出，女性乳腺癌患者骨折的危險(xiǎn)因素包括：化療和內(nèi)分泌治療；T值<-1.0；年齡>65歲；低BMI（<20kg/m2）；髖骨骨折家族史；50歲后有脆性骨折史；口服糖皮質(zhì)激素>6個(gè)月；吸煙（目前吸煙和有吸煙史）AI與他莫西芬相比增加骨丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)骨丟失對(duì)絕經(jīng)后乳腺癌患者生活質(zhì)量的影響骨質(zhì)疏松骨強(qiáng)度下降骨折（脆性骨折）的風(fēng)險(xiǎn)增加病殘率和死亡率升高治療、護(hù)理費(fèi)用高昂家庭、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重AI與絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失臨床研究AI用于絕經(jīng)后乳腺癌輔助治療的多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示，使用AI將增加骨折風(fēng)險(xiǎn)AI研究n中位隨訪時(shí)間（月）骨折發(fā)生率（%）P值A(chǔ)I他莫昔芬ATAC（阿那曲唑）6186335.93.7<0.0001BIG1-98（來(lái)曲唑）8010265.74.0<0.001IES031（依西美坦）4724313.12.30.084724587.05.00.003目錄背景骨丟失/骨質(zhì)疏松的檢測(cè)與評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的臨床管理骨丟失/骨質(zhì)疏松的預(yù)防干預(yù)時(shí)機(jī)及藥物選擇骨丟失/骨質(zhì)疏松的定義WHO規(guī)定的骨質(zhì)疏松癥定義BMD低于健康年輕女性平均BMD的≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（T值*≤-2.5）WHO規(guī)定的骨質(zhì)減少/骨丟失的定義BMD低于健康年輕女性平均BMD的1.0~2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-2.5<T值<-1.0）*T值：骨密度通常用T值（T-Score）表示，T值=（測(cè)定值-骨峰值）/正常成人骨密度標(biāo)準(zhǔn)差。臨床檢測(cè)——骨密度檢測(cè)BMD是檢測(cè)絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的主要手段，并可預(yù)測(cè)未來(lái)骨折風(fēng)險(xiǎn)年齡校正的BMD每下降1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，骨折的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加1.6~2.6倍BMD測(cè)定主要作用篩查骨質(zhì)疏松；確定骨丟失或骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重度；確定骨折風(fēng)險(xiǎn)；發(fā)現(xiàn)需藥物干預(yù)的患者；評(píng)價(jià)治療和未治療患者的骨量變化。BMD檢測(cè)方法WHO推薦使用雙能X線吸收法（DXA）應(yīng)用AI治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者BMD檢測(cè)建議檢測(cè)頻率在未用抗骨質(zhì)疏松藥物時(shí)為6個(gè)月一次，最長(zhǎng)不超過(guò)1年；給予抗骨質(zhì)疏松藥物后根據(jù)患者危險(xiǎn)程度決定復(fù)查間隔，目前傾向于高?；颊呙?個(gè)月、中?；颊呙?個(gè)月~1年、低?；颊呙磕陱?fù)查一次臨床檢測(cè)——骨生化標(biāo)志的監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)化生化標(biāo)志物是骨本身的代謝產(chǎn)物，可以動(dòng)態(tài)地反映全身骨骼的狀況。骨生化標(biāo)志測(cè)定的意義有助于判斷骨轉(zhuǎn)換類型、骨丟失速率，評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)，了解病情進(jìn)展，選擇干預(yù)措施和判斷抗骨質(zhì)疏松治療的療效等。

常用的骨轉(zhuǎn)化生物標(biāo)志物骨形成標(biāo)志物骨性堿性磷酸酶（b-ALP）、I型前膠原氨基端前肽（PINP）及骨鈣素反映骨形成能力及I型膠原的合成骨吸收標(biāo)志物I型膠原氨基末端肽（NTx）、I型膠原羧基末端肽（CTx）、吡啶啉交聯(lián)肽（PYD）反映破骨細(xì)胞的活性及I型膠原的降解AI相關(guān)骨丟失/骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)的分級(jí)危險(xiǎn)分級(jí)是絕經(jīng)后乳腺癌患者管理的重要組成部分，有助于絕經(jīng)后乳腺癌患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療建議以DXA測(cè)定的BMD來(lái)對(duì)接受AI治療的絕經(jīng)后乳腺癌患者進(jìn)行骨丟失/骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)分級(jí)診斷T值低危T值≥-1.0中危-2.0<T值<-1.0高危T值≤-2.0基于骨密度測(cè)定的危險(xiǎn)分級(jí)目錄背景骨丟失/骨質(zhì)疏松的檢測(cè)與評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的臨床管理骨丟失/骨質(zhì)疏松的預(yù)防干預(yù)時(shí)機(jī)及藥物選擇絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的臨床管理乳腺癌患者起始AI治療或接受AI治療T值≥-1.0無(wú)其他危險(xiǎn)因素補(bǔ)充鈣劑和維生素D每年評(píng)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)變化和BMD-2.0<T值<-1.0無(wú)其他危險(xiǎn)因素具有下列危險(xiǎn)因素中任意2個(gè)：年齡>65歲低BMI（<20kg/m2）髖骨骨折家族史服用糖皮質(zhì)激素>6個(gè)月吸煙（目前吸煙和有吸煙史）T值≤-2.0雙膦酸鹽治療補(bǔ)充鈣劑和維生素D每6~12個(gè)月復(fù)查BMD或低危中危高危后續(xù)管理參照低危后續(xù)管理參照高危目錄背景骨丟失/骨質(zhì)疏松的檢測(cè)與評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的臨床管理骨丟失/骨質(zhì)疏松的預(yù)防干預(yù)時(shí)機(jī)及藥物選擇骨健康基本補(bǔ)充劑：鈣劑和維生素D攝入足夠的鈣劑和維生素D對(duì)于維持BMD至關(guān)重要攝入高水平的鈣劑可使骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低20%一項(xiàng)薈萃分析顯示，鈣劑聯(lián)合維生素D可使絕經(jīng)后女性發(fā)生髖骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)降低18%補(bǔ)充劑建議鈣劑成人每日鈣攝取推薦量800mg（元素鈣）絕經(jīng)后女性和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用維生素D成年人推薦劑量為200IU（5μg）/天老年人推薦劑量為400~800IU（10~20μg）/天用于治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，劑量可為800~1200IU/天，還可與其他藥物聯(lián)合使用鈣劑和維生素D與雙膦酸鹽合用時(shí)的建議劑量為：鈣劑1200~1500mg/天聯(lián)合維生素D400~800IU/天雙膦酸鹽特異性結(jié)合到骨轉(zhuǎn)換活躍的骨表面上可抑制破骨細(xì)胞的功能，從而抑制骨吸收藥物建議口服雙膦酸鹽阿侖膦酸鈉依替膦酸鈉利塞膦酸鈉應(yīng)注意患者的依從性，不能堅(jiān)持服藥者應(yīng)及時(shí)調(diào)整藥物靜脈雙膦酸鹽唑來(lái)膦酸（最常用）伊班膦酸鈉在可能的情況下持續(xù)治療至AI治療結(jié)束。文獻(xiàn)顯示最長(zhǎng)可使用唑來(lái)膦酸至5年。各種雙膦酸鹽的用法與注意事項(xiàng)可參閱《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南（2011年）》不良反應(yīng)：長(zhǎng)期使用雙膦酸鹽有一定的腎毒性，靜脈使用雙膦酸鹽時(shí)應(yīng)確?；颊叩募◆宄?gt;30mL/min（若使用唑來(lái)膦酸則應(yīng)>35mL/min）目錄背景骨丟失/骨質(zhì)疏松的檢測(cè)與評(píng)估絕經(jīng)后乳腺癌患者骨丟失/骨質(zhì)疏松的臨床管理骨丟失/骨質(zhì)疏松的預(yù)防干預(yù)時(shí)機(jī)及藥物選擇干預(yù)時(shí)機(jī)應(yīng)用AI的絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨丟失/骨質(zhì)疏松問(wèn)題重在預(yù)防決定開始AI治療時(shí)常規(guī)檢查BMD，無(wú)論BMD水平如何都應(yīng)予維生素D和鈣劑預(yù)防。T值≤-2.0或T值<-1.0且具有2個(gè)以上危險(xiǎn)因素的絕經(jīng)后乳腺癌患者，應(yīng)用AI治療時(shí)，應(yīng)予雙膦酸鹽進(jìn)行干預(yù)藥物選擇AI的合理選擇有助于降低預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生，對(duì)于骨丟失/骨質(zhì)疏松發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為中高危的患者，可選擇對(duì)骨丟失影響較小的甾體類AI進(jìn)行治療AI包括非甾體類AI（阿那曲唑、來(lái)曲唑）和甾體類AI（依西美坦）兩類甾體類AI具有獨(dú)特的雄激素樣結(jié)構(gòu)，與非甾體類AI相比導(dǎo)致骨丟失影響更小阿諾新?

(依西美坦)與眾不同

唯一不增加早期骨折風(fēng)險(xiǎn)的甾體類AI阿諾新對(duì)BMD影響更小BMD值

(g/cm)AI不加用雙磷酸鹽(n=76)加用雙磷酸鹽(n=41)基線12個(gè)月變化%p基線12個(gè)月變化%p股骨頸來(lái)曲唑0.7650.751-1.960.020.6480.657+1.61NS依西美坦0.7560.749-0.6NS0.6260.644+2.630.013腰椎來(lái)曲唑0.9900.969-2.360.00010.8150.813-0.17NS依西美坦0.9570.940-1.570.0430.8110.814+0.86NS依西美坦VS來(lái)曲唑2009年SABCS報(bào)告，對(duì)甾體類與非甾體AI骨安全性的對(duì)比研究不加用雙磷酸鹽時(shí)，依西美坦對(duì)BMD的影響更小，來(lái)曲唑組對(duì)BMD的影響明顯較大加用雙磷酸鹽時(shí)，依西美坦的BMD顯著提高，來(lái)曲唑組則不甚明顯Nogu(R)PsXetal.CancerRes2009;69(24Suppl):Abstract3175.

MA.27B骨研究：阿諾新對(duì)BMD影響更少M(fèi)A.27主研究中的進(jìn)入2個(gè)研究隊(duì)列A組：n=300基線時(shí)沒有OP的患者B組：n=197基線時(shí)有OP的患者兩組每天均接受800IU維生素D和1000mg鈣，B組另外給與雙磷酸鹽治療5年內(nèi)，每年檢測(cè)一次全髖和L1-L4腰椎骨密度