第2章 精神藥物的作用基礎(chǔ)課件

第二章精神藥物的作用基礎(chǔ)安徽省榮軍醫(yī)院蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬安民醫(yī)院吳延海第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第一節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)與受體神經(jīng)元是神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)單位,包括神經(jīng)細(xì)胞及其突起(樹突和軸突)是神經(jīng)系統(tǒng)唯一能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)的結(jié)構(gòu)人腦有1000億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞和更多的膠質(zhì)細(xì)胞平均每個(gè)神經(jīng)元有1000多個(gè)突觸聯(lián)系第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)元結(jié)構(gòu)第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)元神經(jīng)元發(fā)出的電沖動(dòng)沿著軸突從神經(jīng)元一端傳送到另一端,在突觸處轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號,然后又轉(zhuǎn)化為電信號神經(jīng)元之間的連接主要發(fā)生在軸突、樹突之間，這種連接結(jié)構(gòu)稱為突觸。神經(jīng)元之間信息傳遞主要通過突觸的化學(xué)性傳遞來完成。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)

突觸(Synapse)

突觸：是軸突末梢和其他神經(jīng)元的胞體或突起接觸的部位突觸前膜、突觸間隙、突觸后膜

環(huán)路:神經(jīng)元之間通過突觸聯(lián)系形成各式各樣、大大小小的環(huán)路，構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，成為精神和行為活動(dòng)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)突觸結(jié)構(gòu)突觸前模突觸間隙突觸后膜第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)是神經(jīng)細(xì)胞之間進(jìn)行信息傳遞的化學(xué)物質(zhì)，在CNS內(nèi)合成，由神經(jīng)末梢釋放，作用于突觸后膜受體。神經(jīng)遞質(zhì)的異質(zhì)性指同一種神經(jīng)遞質(zhì)可有不同的受體亞型,同一種神經(jīng)遞質(zhì)作用于不同靶細(xì)胞上的同類受體可引起不同甚至相反的功能。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)分類膽堿類：乙酰膽堿（Ach）單胺類：兒茶酚胺（CA）：DA、NE、E

吲哚胺（IA）：5-HT氨基酸類：GABA、Glu、甘氨酸、天冬氨酸神經(jīng)肽類：內(nèi)源性阿片肽、P物質(zhì)、腦利鈉多肽、膽囊收縮素其他類：一氧化氮、PG、組胺、嘌呤核苷酸其中Ach、NE、5－HT、GABA、Glu是經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)，PG是典型的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，神經(jīng)肽兼的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)和神經(jīng)激素的作用。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)受體的概念神經(jīng)遞質(zhì)受體：是位于神經(jīng)元細(xì)胞膜表面的蛋白質(zhì)，對特定的神經(jīng)遞質(zhì)具有識(shí)別能力并與之選擇性結(jié)合，從而引起一系列生理生化的改變。功能：1、識(shí)別自己的特異的信號物質(zhì)—配體并與之結(jié)合。神經(jīng)遞質(zhì)受體的特異性。2、把識(shí)別和接受的信號準(zhǔn)確無誤地放大并傳遞到C內(nèi)部啟動(dòng)一系列胞內(nèi)生化反應(yīng)。精神藥物通過直接與受體結(jié)合（激動(dòng)或拮抗受體）或影響神經(jīng)遞質(zhì)的代謝（包括合成、儲(chǔ)存、釋放和滅活）發(fā)揮作用。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)受體分類分類：

1，通常按其所識(shí)別的神經(jīng)遞質(zhì)而命名,如5-HT-R。

2，所在突觸的位置：突觸前膜受體、突觸后膜受體突觸前膜受體又稱自受體，其作用：

a，調(diào)節(jié)自身神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放

b，攝取和滅活神經(jīng)遞質(zhì)

c，協(xié)調(diào)共存遞質(zhì)的釋放

3，控制離子通道是直接還是間接分：離子和非離子通道型受體第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)遞質(zhì)受體--分類離子通道型受體：共有的分子結(jié)構(gòu)具有5次跨膜的α螺旋區(qū)段。當(dāng)遞質(zhì)與受體結(jié)合后，受體發(fā)生空間構(gòu)象的改變，使離子通道開放。如：5HT3-R，GABAA-R，N-RG蛋白偶聯(lián)受體：蛋白和離子通道分開存在。共有的分子都具有7次跨膜區(qū)。遞質(zhì)與受體結(jié)合后在G蛋白的參與下引起胞漿內(nèi)第二信使物質(zhì)如：cAMP、三磷酸肌醇、甘油二酯等的變化，引起離子通道的啟閉。如：M、NA、DA、H－R第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)一、多巴胺(dopamine,DA)酪氨酸（酪氨酸羥化酶）左旋多巴（多巴脫羧酶）多巴胺（MAO、COMT）高香草酸（HVA）功能：DA神經(jīng)系統(tǒng)中，不同的通路主要調(diào)節(jié)的功能范圍不同。如中腦皮質(zhì)系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)認(rèn)識(shí)、意志等高級活動(dòng)，中腦邊緣系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)內(nèi)驅(qū)力、情緒等活動(dòng)，黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)主要調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。結(jié)節(jié)－漏斗系統(tǒng)的DA可抑制催乳素釋放。如DA過高精神分裂癥陽性癥狀（中腦邊緣系統(tǒng)）如DA過低精神分裂癥陰性癥狀（前額葉皮質(zhì)）第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)hypothalamusdc伏隔核被蓋b黑質(zhì)基底節(jié)aDOPAMINEPATHWAYS10-7StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)下丘腦第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)多巴胺受體及其亞型根據(jù)配體的不同及其與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的偶聯(lián)關(guān)系將DA受體分為D1樣受體（D1、D5）和D2樣受體（D2、D3、D4）。D2樣受體與精神活動(dòng)、情緒及認(rèn)知過程密切相關(guān)，D3為自身受體。黑質(zhì)-紋狀體通路存在D1和D2樣受體；結(jié)節(jié)-漏斗通路存在D2亞型受體；中腦-邊緣通路和中腦-皮質(zhì)通路主要存在D2樣受體，D4亞型受體特異地存在于這兩個(gè)通路。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)多巴胺及其受體與精神疾病與腦內(nèi)DA關(guān)系最密切的疾病是Sch和PD。獎(jiǎng)賞通路DA激活可強(qiáng)化服藥行為，導(dǎo)致藥物濫用。多巴胺及其受體與精神藥物治療精神分裂癥的藥物主要是DA-R阻斷劑。多巴胺激動(dòng)劑，如溴隱亭、麥角乙胺、培高利特已經(jīng)成為治療PD的必需藥物，金剛烷胺可促進(jìn)DA的釋放，是治療PD的輔助藥物。D1樣受體激動(dòng)劑可用于治療可卡因依賴。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)二、5-羥色胺及其受體5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)

（99%的5－HT存在于外周，中樞只有1%）神經(jīng)元主要集中在腦干和中縫核。色氨酸（色氨酸羥化酶）5-羥色氨酸（5-羥色氨酸脫羧酶）5-HT（MAO）5-羥吲哚乙酸（5－HIAA）。主要是再攝取利用。功能：情緒、睡眠、痛覺、內(nèi)分泌、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)識(shí)5-HT功能過高：躁狂5-HT功能過低：抑郁第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)5-HT受體及其亞型受體：根據(jù)受體偶聯(lián)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和氨基酸順序的同源性分7種亞型5-HT1受體：分為5-HT1A、1B、1D、1E、1F共5種亞型。5-HT1A主要分布于邊緣系統(tǒng)，5-HT1B、1D主要分布于基底節(jié)和黑質(zhì)，為突觸自身受體。5-HT2-R：可分為5-HT2A、2B、2C三種亞型。5-HT2A-R主要分布于大腦皮質(zhì)，激活后可興奮面神經(jīng)核的和脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。5-HT3-R：主要集中在延髓極后區(qū)和孤束核，與痛覺傳遞、焦慮、認(rèn)知、藥物依賴等有關(guān)。5-HT4-7-R：5-HT4受體可能參與情感、精神運(yùn)動(dòng)、覺醒、視覺和學(xué)習(xí)記憶等活動(dòng)。5-HT5-7-R的功能尚不清楚。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)5-HT及其受體與精神藥物5-HT受體與很多精神疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、驚恐障礙等?？挂钟羲帲喝h(huán)、四環(huán)和SSRI。曲唑酮為SARIS，除抑制5-HT的再攝取，對5-HT2A-R也有拮抗作用。米氮平既可增加突觸間隙5-HT濃度，又可拮抗突觸后膜5-TH2和5-HT3-R，從而增強(qiáng)5-HT1A-R的傳遞，故較少引起焦慮、性功能障礙和惡心、嘔吐等不良反應(yīng)?？咕癫∷帲?-HT2A/D2受體阻斷比例高是新一代抗精神病藥的基本特征。其他精神藥物：丁螺環(huán)酮是5-HT1A-R的激動(dòng)劑，抑制5-HT的合成和釋放，產(chǎn)生抗焦慮作用。舒馬普坦是5-HT1B/1D-R激動(dòng)劑，用于治療偏頭痛。5-HT2A-R激動(dòng)劑（苯乙胺）是已知的致幻劑。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)三、去甲腎上腺素及其受體去甲腎上腺素（norepinephrineNE）在CNS中NE能神經(jīng)元胞體位于腦橋和延髓。藍(lán)斑核是NE能神經(jīng)元比較集中的部位，并廣泛投射至大腦皮質(zhì)、海馬和丘腦等部位。酪氨酸（酪氨酸羥化酶）左旋多巴（多巴脫羧酶）多巴胺（多巴胺

羥化酶）NE（MAO、COMT）3-甲氧基-4-羥基苯乙二醇（MHPG）。75－95%被再攝取重復(fù)利用第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)NE受體及其亞型受體：

（

1、

2）和

（

1、

2、

3）

1位于突觸后膜，參與調(diào)節(jié)血壓和激素分泌。

2前后膜均有。

1-R通過第二信使肌醇磷酯系統(tǒng)起作用，激活

2受體通過Gi抑制腺苷酸環(huán)化酶使中樞和外周NE的功能下降。受體大多存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，故大部分受體激動(dòng)劑和拮抗劑用于治療外周疾病（如心血管疾病和哮喘）。腦內(nèi)如皮質(zhì)和海馬也有受體分布，1-R多位于神經(jīng)元，

2-R多位于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和血管，

-R與偶聯(lián)蛋白的Gs相連第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)NE

CNS內(nèi)的NE對覺醒狀態(tài)的維持和環(huán)境變化的適應(yīng)性調(diào)節(jié)有重要作用，有利于保持全腦的興奮性和覺醒狀態(tài)，功能與睡眠、清醒、夢、注意、自我控制、情緒有關(guān)。精神應(yīng)激通過激動(dòng)邊緣系統(tǒng)

1－R而強(qiáng)化D2－R功能惡化陽性分裂癥狀，精神藥物阻斷

1－R而強(qiáng)化D2－R的阻斷，改善陽性分裂癥狀，直立性低血壓。在前額葉皮質(zhì)NE能激活思維和情感，改善陰性分裂癥狀，氯氮平和利培酮阻斷NE神經(jīng)元突觸前膜的

2－R，使NE脫抑制釋放，改善陰性分裂癥狀。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)抗抑郁藥丙咪嗪、馬普替林、SNRIs類如文拉法辛、NDRIs類如安非他酮、NARIs類如瑞波西汀均是NE再攝取抑制劑。具有α2受體阻斷作用的抗抑郁藥：米安色林、米氮平，通過解除NE神經(jīng)元自身α2受體的釋放抑制作用，促進(jìn)末梢NE釋放；還可解除5-HT神經(jīng)元上的異體α2受體的釋放抑制作用，促進(jìn)末梢5-HT釋放，即同時(shí)增強(qiáng)了NE能和5-HT能神經(jīng)傳導(dǎo)而抗抑郁。可樂定為中樞α2受體激動(dòng)劑，可抑制NE釋放，起到抗高血壓；治療阿片類戒斷癥狀；治療ADHD。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)四、乙酰膽堿及其受體膽堿＋乙酰輔酶A（膽堿乙?；福阴Ｄ憠A（acetylcholineAch），由膽堿酯酶水解。受體：M-R有5種亞型（M1-M5）。在CNS內(nèi)，M1、M3和M4受體主要位于大腦皮質(zhì)和海馬，與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)。紋狀體內(nèi)大量的M1和M4受體可能參與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)?；浊澳X的M2可能為自身受體控制Ach的合成和釋放。N-R中樞內(nèi)不足10%，主要分布在脊髓，反應(yīng)快速靈敏。CNS內(nèi)Ach的功能復(fù)雜。Ach對中樞的作用主要是興奮，特別是在大腦皮質(zhì)。與學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、感覺、意識(shí)及睡眠有關(guān)。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)AchAch在網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)引起警醒。隔區(qū)、海馬及邊緣葉的膽堿能系統(tǒng)興奮可能與學(xué)習(xí)、記憶活動(dòng)有關(guān)黑質(zhì)－紋狀體（M1、M4）通路中的膽堿能神經(jīng)與錐體外系的運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)。AD、PD出現(xiàn)癡呆后的尸解均見有基底核的退化，故認(rèn)為Ach與癡呆有關(guān)，治療AD的藥物大多為中樞擬膽堿藥如AchE抑制劑他克林、石杉堿甲等。藥物的中樞和外周抗膽堿能作用，影響認(rèn)知功能，在老年病人容易出現(xiàn)意識(shí)障礙。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)五、-氨基丁酸及其受體CNS中氨基酸神經(jīng)元占70－80%，GABA和甘氨酸是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)；GA和天冬氨酸是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。

-氨基丁酸（-aminobutyricacid,GABA）在腦內(nèi)含量高，分布廣泛（少部分是基本神經(jīng)元，從一個(gè)腦區(qū)發(fā)出投射到另一個(gè)神經(jīng)元，大部分為中間神經(jīng)元向附近的神經(jīng)元擴(kuò)散其抑制作用）但不均勻，集中在黑質(zhì)、蒼白球。（-酮戊二酸+氨基→

Glu）Glu（Glu脫羧酶＋B6）→GABA（GABA－T轉(zhuǎn)氨酶＋B6）→琥珀酸半醛（琥珀酸半醛脫氨酶）→琥珀酸（進(jìn)入三羧酸循環(huán)）第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)GABA-RGABA-R分A、B、C三種亞型，腦內(nèi)主要是GABAA-R，以五聚體復(fù)合物的形式存在，即含有、、γ、δ和ρ共5個(gè)亞基，每個(gè)亞基含有4個(gè)跨膜區(qū)，分子中心部位形成Cl-通道，不同亞基上有不同藥物的結(jié)合位點(diǎn)。是抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥、肌肉松弛藥等的作用靶點(diǎn)：

亞基上有GABA的結(jié)合位點(diǎn)，二者結(jié)合時(shí)，使Cl-通道開放，神經(jīng)細(xì)胞膜除極或超極化，影響細(xì)胞模對Na+的通透性，不能誘發(fā)動(dòng)作電位，使神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)受阻。

亞基上有BZ-R，與BZ結(jié)合并不能使Cl-通道開放，但可促進(jìn)GABAA-R的結(jié)合而增加Cl-通道的開放頻率第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)GABA-RGABAB-R是G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布于突觸前膜。激活時(shí)與Gi/o蛋白偶聯(lián)阻滯Ca2+通道，從而減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）的釋放，起到突觸前抑制作用。GABAB-R調(diào)節(jié)Cl-通道的活性和負(fù)反饋調(diào)節(jié)GABA的釋放。GABAC-R亦屬于配體門控的Cl-通道，目前僅在視網(wǎng)膜發(fā)現(xiàn)了此類受體。GABAC-R可能在視網(wǎng)膜內(nèi)、外網(wǎng)狀層的信息加工和傳導(dǎo)中起重要作用。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)GABA及其受體與精神藥物BZ直接與GABAA-R結(jié)合增加Cl-通道開放頻率巴比妥類則是通過延長Cl-通道的開放時(shí)間。乙醇對GABAA-R的作用與BZ相似，這種共有受體底物作用會(huì)導(dǎo)致交叉依賴性的發(fā)生，故BA類可用于抑制酒精戒斷癥狀如幻覺癥、震顫性譫妄和癲癇發(fā)作的出現(xiàn)。Ep的發(fā)病與GABA水平過低有關(guān)，丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪和托比酯通過阻斷電壓敏感的鈉通道，增加GABA合成和釋放，發(fā)揮抗癲癇和穩(wěn)定心境的作用。氨已烯酸通過選擇性抑制GABA-T減少GABA降解，增加腦內(nèi)GABA濃度，發(fā)揮抗Ep作用。噻加賓（tiagabine）治療Ep是通過選擇性阻斷GABA-Ⅰ型轉(zhuǎn)運(yùn)體，增加突觸間隙中GABA水平而對抗神經(jīng)元的興奮性。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)GABA及其受體與精神藥物加巴噴丁通過增加神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞GABA的釋放來治療雙相情感障礙。巴氯芬是目前唯一應(yīng)用于臨床的作用于GABAB-R的藥物，該藥是GABAB-R的選擇性激動(dòng)劑，作為肌松劑用于緩解神經(jīng)疾病的痙攣狀態(tài)。GABAB-R拮抗劑可能有抗驚厥、抗抑郁、抗精神病、增強(qiáng)認(rèn)知、神經(jīng)保護(hù)等作用，相關(guān)研究正在進(jìn)行之中。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)六、谷氨酸及其受體谷氨酸（glutamate,Glu）不能透過血腦屏障，來源于腦內(nèi)能量代謝的三羧酸循環(huán)，由谷胺酰胺脫胺生成，或由

-酮戊二酸（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或谷氨酸脫氫酶的氨基化）→Glu，滅活是通過神經(jīng)末梢和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對遞質(zhì)的攝取，在谷胺酰胺合成酶作用下形成谷胺酰胺，后脫胺生成谷胺酸，形成神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的“谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)”。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)谷氨酸受體及其亞型中樞Glu-R主要分布在大腦皮質(zhì)、其次為小腦和紋狀體、再次為延髓和橋腦，可被興奮性氨基酸GA和門冬氨酸激活。過度激活引起興奮性神經(jīng)元持續(xù)去極化，Ca2+內(nèi)流、超載引起細(xì)胞壞死，Glu-R分類：離子型谷氨酸（iGlu）受體，包括：NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）、AMPA（

-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸）和KA（海人草酸）受體。位于神經(jīng)元突觸后膜，通過配體門控通道（Na+、Ca2+）對GA傳遞進(jìn)行調(diào)節(jié)。iGlu-R參與興奮性突觸傳遞，神經(jīng)元的可塑性過程和神經(jīng)毒性過程。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)代謝型谷氨酸受體--mGlu-R

mGlu-R屬于G蛋白偶聯(lián)受體，通過細(xì)胞內(nèi)第二信使導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)代謝改變對突觸前膜Glu釋放進(jìn)行自身調(diào)節(jié)。mGlu-R分三組：第一組，mGlu1、mGlu5-R

第二組,mGlu2、mGlu3-R與焦慮有關(guān)。第三組,mGlu4、mGlu6、mGlu7、mGlu8-R第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)谷氨酸及其受體與精神藥物GA-R過度激活可產(chǎn)生興奮性神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，是許多神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏D、PD）的發(fā)病機(jī)制。NMDA-R拮抗劑美金剛（memantine）用于治療中、重度AD，對抗Glu的興奮毒性，起到保護(hù)作用，改善學(xué)習(xí)和記憶。Sch的Glu假說，離子型谷氨酸NMDA受體功能減退是導(dǎo)致Sch的核心病理環(huán)節(jié)。NMDA-R拮抗劑苯環(huán)己哌啶（PCP）和氯胺酮能夠誘發(fā)Sch，并能惡化精神癥狀。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)谷氨酸及其受體與精神藥物Ep也存有GA能神經(jīng)異常，NAMD-R阻斷劑可抑制EP發(fā)作，AMPA-R阻斷劑不僅能抑制Ep發(fā)作，還對癲癇發(fā)作中的痙攣有明顯的抑制作用。拉莫三嗪和鋰鹽可能分別通過抑制GA釋放和促進(jìn)GA回收發(fā)揮抗躁狂作用。綜上所述，GA不僅參與興奮性突觸傳遞，參與學(xué)習(xí)、記憶、神經(jīng)元的可塑性、NS發(fā)育，而且在一些疾?。ㄈ缒X缺血、神經(jīng)退行性疾病、Sch和Ep等）的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)七、組胺及其受體腦內(nèi)組胺（histamine）能神經(jīng)元位于下丘腦乳頭核，并廣泛投射至大腦皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)和丘腦。左旋組胺酸（組胺酸脫羧酶）合成組胺，由組胺-N-甲基移位酶代謝滅活。受體：分3種亞型：H1、H2、H3-R，均為G蛋白偶聯(lián)受體。作用：參與飲水、攝食、覺醒-睡眠、體溫調(diào)節(jié)和激素分泌的調(diào)節(jié)。還可能與多種CNS疾病有關(guān)，如AD、Ep、PD。目前影響腦內(nèi)組胺發(fā)揮治療作用的藥物很少，其中樞作用多為藥物副作用。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)組胺及其受體與精神藥物H1-R拮抗劑用于治療過敏性疾病，可通過血腦屏障的該類藥（如苯海拉明、氯苯那敏等）可產(chǎn)生中樞鎮(zhèn)靜作用，故有嗜睡等不良反應(yīng)。許多抗精神病藥阻斷H1-R，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、多吃多睡和體重增加的副作用。H2-R拮抗劑可抑制胃酸分泌，用于治療消化系統(tǒng)疾病。H3-R拮抗劑可能增強(qiáng)醒覺，對認(rèn)知障礙和肥胖可能有一定治療作用。H3-R激動(dòng)劑可促進(jìn)睡眠，可能用于治療失眠。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第二節(jié)內(nèi)分泌軸與激素大腦本身就是一個(gè)內(nèi)分泌器官，其旁神經(jīng)元細(xì)胞含有神經(jīng)內(nèi)分泌的或囊泡樣的顆粒，受刺激時(shí)可釋放神經(jīng)遞質(zhì)或激素樣物質(zhì)到突觸間隙，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)短距離移動(dòng)后作用于靶細(xì)胞或通過血液被輸送到較遠(yuǎn)的作用位點(diǎn)而產(chǎn)生作用。激素的結(jié)構(gòu)包括蛋白，多肽（如ACTH、β-內(nèi)啡肽、CCK），苯的衍生物（如甲狀腺素）和類固醇（如皮質(zhì)醇，雌激素，睪丸酮）等。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)神經(jīng)內(nèi)分泌下丘腦是神經(jīng)內(nèi)分泌的高級中樞，其分泌的釋放因子或抑制因子作用于腺垂體，后者分泌激素再作用于周圍靶器官。腺垂體所分泌的激素至少有七種，涉及生長、發(fā)育、行為、生殖、泌乳，并影響蛋白、糖和脂肪的代謝和色素調(diào)節(jié)功能。下丘腦與垂體之間的聯(lián)系是通過化學(xué)物質(zhì)-釋放因子（激素）來實(shí)現(xiàn)。周圍靶器官所分泌的激素有反饋性地影響下丘腦和垂體的功能。比較重要的下丘腦-垂體-靶腺軸：HPA、HPT、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）和HPGH。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)視交叉結(jié)節(jié)部遠(yuǎn)部前葉[腺垂體]正中隆起漏斗干漏斗神經(jīng)部中間部后葉[神經(jīng)垂體]垂體相關(guān)結(jié)構(gòu)示意圖第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)可的松日夜節(jié)律溫度垂葉前體（腺垂體）垂體后葉（神經(jīng)垂體）身體生長雌激素甲狀腺素乳房17-羥皮質(zhì)激素類醛固酮性激素黃體酮雌激素垂體后葉加壓素腎臟VIP5-HTDANEGLUGnRH、DA、TRH、CRHGHFSHTSHPRLACTHLH“腦-垂體-終末器官”支配關(guān)系軸示意圖第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPAHPA軸：下丘腦所釋放的激素是促腎上腺激素釋放激素（CRF），垂體所釋放的激素是促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），外周器官腎上腺皮質(zhì)釋放的激素為皮質(zhì)醇。HPA軸主要維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)和應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答。CRF是機(jī)體調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)鍵因子，且與多種精神疾病有關(guān)。CRF分泌亢進(jìn)會(huì)導(dǎo)致D、焦慮癥、神經(jīng)性厭食癥。CRF分泌不足則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病如AD、PD、HD等。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPA軸與抑郁癥：HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥患者常見的神經(jīng)生物學(xué)特征之一，是抑郁癥的突出特征。HPA異常的基礎(chǔ)是CRF分泌過多?；颊咂べ|(zhì)醇分泌亢進(jìn)、ACTH對CRF反應(yīng)鈍化、ACTH基礎(chǔ)分泌過高和腎上腺皮質(zhì)對ACTH反應(yīng)過高，以及ACTH和皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律改變，約40%的患者DST陽性。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關(guān)。5-HT對ACTH分泌有抑制作用。NE對下丘腦有抑制作用（減少CRF的分泌）。HPA軸與其他精神疾?。築P、AD、Ma和某些Sch患者中也發(fā)現(xiàn)了HPA軸活性的增高。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPA軸與抑郁癥HPA軸功能亢進(jìn)是抑郁癥患者常見的神經(jīng)生物學(xué)特征之一，是抑郁癥的突出特征。HPA異常的基礎(chǔ)是CRF分泌過多?；颊咂べ|(zhì)醇分泌亢進(jìn)、ACTH對CRF反應(yīng)鈍化、ACTH基礎(chǔ)分泌過高和腎上腺皮質(zhì)對ACTH反應(yīng)過高，以及ACTH和皮質(zhì)醇分泌晝夜節(jié)律改變，約40%的患者DST陽性。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關(guān)。抑郁癥患者HPA軸高活性可能與5-HT和NE有關(guān)。5-HT對ACTH分泌有抑制作用。NE對下丘腦有抑制作用（減少CRF的分泌）。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPA軸與其他精神疾病BP、AD、Ma和某些Sch患者中也發(fā)現(xiàn)了HPA軸活性的增高。OCD可能有許多神經(jīng)內(nèi)分泌改變，如DST異?？梢娪?0%-40%的OCD患者。孤獨(dú)癥患者HPA軸可能異常，ACTH分泌減少。應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，下丘腦促進(jìn)CRF分泌，通過HPA軸激活腎上腺皮質(zhì)功能，使血漿皮質(zhì)醇激素水平升高。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)二、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）HPT軸：下丘腦--促甲狀腺激素釋放激素（TRH），垂體--促甲狀腺素（TSH），外周器官甲狀腺--甲狀腺素，包括T3和T4。TRH作用于垂體的促甲狀腺細(xì)胞，使之合成并釋放TSH；還能刺激垂體分泌催乳素。T3、T4可抑制垂體對TRH的反應(yīng)，中樞NE可刺激下丘腦釋放TRH，而5-HT則抑制其釋放。TSH全面促進(jìn)甲狀腺的生長和功能，它的分泌受TRH的促進(jìn)，又受靶激素T3、T4的反饋性抑制。一般認(rèn)為，中樞NE系統(tǒng)加速TSH的釋放，而中樞DA系統(tǒng)抑制其釋放。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPT軸與抑郁癥考察HPT軸功能的促甲狀腺激素釋放激素刺激試驗(yàn)（TRH-ST）是情感性精神障礙的重要生物學(xué)指標(biāo)。靜脈注射TRH后的不同時(shí)間測定血清中TSH含量，抑郁癥患者TSH對TRH反應(yīng)遲鈍。將DST和TRH-ST結(jié)合檢測對抑郁癥的診斷更有意義。治療后仍然存在TSH對TRH反應(yīng)遲鈍和HPA軸功能亢進(jìn)的抑郁癥患者復(fù)發(fā)率高。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPT軸與其他精神疾病OCD、驚恐障礙、部分Sch和酒精中毒患者也有TRH-ST反應(yīng)遲鈍。雙相情感障礙患者中也有HPT軸功能異常，TSH對TRH反應(yīng)增強(qiáng)、血漿基礎(chǔ)TSH濃度升高。碳酸鋰長期應(yīng)用可抑制甲狀腺功能，約有30%接受碳酸治療的患者TSH升高。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)三、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）HPG軸：下丘腦釋放—促性腺激素釋放激素（GnRH），其細(xì)胞胞體位于視交叉和弓狀區(qū)，末梢向正中隆起投射，促進(jìn)垂體分泌卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）；NE可促進(jìn)GnRH的釋放，而性類固醇通過負(fù)反饋系統(tǒng)抑制其釋放。HPG功能是維持性的發(fā)育和性別特征。就女性而言，性腺類固醇雌激素和黃體酮的分泌主要被掌控于由卵巢卵泡發(fā)動(dòng)的月經(jīng)周期性變化中；而在男性，精子的產(chǎn)生和睪酮的分泌則依促性腺激素的分泌狀況而定。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPG軸與抑郁癥HPG軸與抑郁癥：圍生期雌激素和黃體酮水平的迅速變化可能是產(chǎn)后抑郁癥的原因之一。女性抑郁癥的患病率高于男性，且在常在月經(jīng)前加重，絕經(jīng)期或絕經(jīng)期后患病風(fēng)險(xiǎn)增加。女性抑郁癥患者可能有雌二醇水平的降低。HPG軸與Sch：患者大多在青春期前后發(fā)病，部分患者在分娩后急速發(fā)病。雌激素可能對Sch的發(fā)生和發(fā)展的抑制作用。如女性患者預(yù)后較好，女性更年期有發(fā)病的小高峰，絕經(jīng)階段復(fù)發(fā)率高。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)四、下丘腦-垂體-生長激素軸（HPGH）生長激素（GH）的分泌與釋放主要受生長激素釋放激素（GHRH）和生長激素抑制素的神經(jīng)調(diào)節(jié)，這兩種激素都是由下丘腦神經(jīng)元分泌進(jìn)入門脈循環(huán)系統(tǒng)，這些神經(jīng)元受到各種單胺類和肽類神經(jīng)元的影響，并且接受激素效應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，這些激素包括：皮質(zhì)醇、雌激素、類胰島素生長因子以及甲狀腺激素。許多生理和心理應(yīng)激源會(huì)增加GH的分泌，兒童長期應(yīng)激體驗(yàn)可使GH可逆性下降，第二性征發(fā)育遲緩。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)HPGHHPGH軸與抑郁癥：抑郁癥患者存在GH對GHRH及一些藥物（如可樂定、阿樸嗎啡）的反應(yīng)表現(xiàn)出低分泌，且存在夜間GH分泌的異常，主要是分泌時(shí)相的異常和分泌高峰的變化。HPGH軸與其他精神疾?。喝鏢ch、驚恐障礙、OCD等也存在GH反應(yīng)遲鈍現(xiàn)象?？咕癫∷幫ㄟ^抑制結(jié)節(jié)-漏斗DA能神經(jīng)通路可降低GH水平。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)五、催乳素（prolactin,PRL）催乳素(PRL)由腺垂體分泌，主要生理作用是促進(jìn)乳腺導(dǎo)管和分泌組織的發(fā)育和生長，促進(jìn)泌乳。其分泌受到下丘腦-垂體漏斗結(jié)節(jié)DA神經(jīng)元的直接抑制性調(diào)節(jié)。抗精神病藥物阻斷D2-R使PRL水平增高，導(dǎo)致月經(jīng)減少、泌乳和性功能的改變。TRH和內(nèi)源性阿片能促進(jìn)PRL的釋放，而GH抑制其釋放。血清PRL水平與遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD），特別是婦女服用抗精神病藥物所出現(xiàn)TD的程度相關(guān)。D2-R激動(dòng)劑如溴隱亭能顯著抑制PRL的分泌，常用于治療高泌乳血癥。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第三節(jié)離子通道離子通道(ionchannel)是細(xì)胞膜上的一類跨膜糖蛋白，它們的中心形成親水性通道，選擇性地允許某些帶電荷的離子進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，由此產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號。分二大類：電壓門控離子通道，也稱電壓依賴或電壓敏感離子通道，其開關(guān)由膜電位大小決定，如鈉、鉀、鈣和氯通道。另一類是配體門控離子通道，其開關(guān)直接受配體（如神經(jīng)遞質(zhì)、受體激動(dòng)劑、拮抗劑等）調(diào)控，在突觸部位引起膜的去極化或超極化，故又稱離子通道偶聯(lián)受體。如N-R、GABAA-R、NMDA-R等。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)電壓門控離子通道根據(jù)離子選擇性不同，分為Na+、Ca2+、K+、Cl-通道。它們通常有幾個(gè)亞單位構(gòu)成，其中包含離子通過的部位和調(diào)節(jié)位點(diǎn)，控制通道的開放、關(guān)閉和失活。具有重要生理功能，Na+通道開放是神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生動(dòng)作電位的基礎(chǔ)、K+通道開放有利于形成靜息膜電位、Ca2+通道開放觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，Cl-通道開放形成抑制性突觸后電位等。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)電壓門控離子通道目前應(yīng)用的精神藥物主要通過影響Na+通道和Ca2+通道發(fā)揮作用。Na+通道與精神藥物：抗癲癇藥主要通過抑制電壓依賴的Na+通道降低神經(jīng)元的興奮性。如苯妥英鈉、CBZ、奧卡西平、拉莫三嗪。Ca2+通道與精神藥物：當(dāng)由Ca2+介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放過多，神經(jīng)傳導(dǎo)過強(qiáng)時(shí)，會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作、焦慮障礙和疼痛。乙琥胺可抑制電壓依賴的Ca2+通道，抑制由Ca2+內(nèi)流引起的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少癲癇發(fā)作。其它藥物還有加巴噴丁、拉莫三嗪等。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)配體門控離子通道該通道的開放不是由細(xì)胞膜電位啟動(dòng)，而是由神經(jīng)遞質(zhì)等化學(xué)物質(zhì)與受體結(jié)合后，改變通道蛋白的構(gòu)象，導(dǎo)致離子通道開放、特定的離子內(nèi)流或外流，包括Na+、Ca2+、K+、Cl-

。這些受體本身即構(gòu)成某些離子通道。如：N-R、GABAA-R、GABAC-R、5-HT3-R、NMDA-R、AMPA-R。這類受體由4－5個(gè)亞基組成，每個(gè)亞基包含5個(gè)跨膜的α螺旋區(qū)段，共同圍成一個(gè)離子通道。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第四節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）是指神經(jīng)遞質(zhì)等化學(xué)物質(zhì)通過作用于C膜（或C內(nèi)）相應(yīng)的受體，引起信號分子的級聯(lián)傳遞，導(dǎo)致C內(nèi)發(fā)生一系列生理生化反應(yīng)，進(jìn)而影響神經(jīng)C功能的過程。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)由受體、酶、通道和調(diào)節(jié)蛋白等構(gòu)成。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)離子通道偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)（一）離子通道偶聯(lián)受體介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)神經(jīng)遞質(zhì)等化學(xué)物質(zhì)與受體結(jié)合后，改變通道蛋白的構(gòu)象，導(dǎo)致離子通道開放、特定的離子內(nèi)流或外流，突觸后膜去極化或超極化，使細(xì)胞產(chǎn)生興奮或抑制。這種跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟，反應(yīng)快，一般只需幾毫秒。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域

Ligand-gatedionchannelreceptors第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)（二）G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體是一類由G蛋白組成的受體超家族，可將配體帶來的信號傳送至效應(yīng)器蛋白，產(chǎn)生生物效應(yīng)。G蛋白：是鳥苷酸結(jié)合蛋白的簡稱，也稱為GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白，位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由

三個(gè)亞單位構(gòu)成。不同的亞單位決定了G蛋白具有不同的功能活性。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)G蛋白偶聯(lián)CN激動(dòng)藥結(jié)合區(qū)域膜外膜內(nèi)

G-proteincoupledrecptors第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)

G-蛋白位于細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由、、

三個(gè)亞單位組成的三聚體。興奮性G-蛋白(Gs)：激活開啟鈣通道，激活A(yù)C,使cAMP增加。

G-蛋白抑制性G-蛋白(Gi)：抑制AC,使cAMP減少。M-R激動(dòng)時(shí)，抑制AC，激活K+通道而抑制Ca2+通道產(chǎn)生效應(yīng)Go：激活磷脂酶和鳥苷酸環(huán)化酶Gt：激活cAMP磷酸二酯酶，參與光感傳導(dǎo)。Gq：與磷脂代謝有關(guān)，其效應(yīng)酶為磷脂酶C（PLC）第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)

細(xì)胞間的信息傳遞有許多信息分子參與。細(xì)胞外的信息分子，將信息從某一細(xì)胞傳遞至另一細(xì)胞，即為第一信使，包括神經(jīng)遞質(zhì)、激素、細(xì)胞因子等；細(xì)胞內(nèi)的信息分子，即為第二信使，包括cAMP、IP3、Ca2+、DG(二酰基甘油)等，則承擔(dān)將細(xì)胞接受的外來信息傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)，最終引起相應(yīng)的生物效應(yīng)，其信息傳遞過程一般為：第一信使受體第二信使效應(yīng)蛋白質(zhì)

生物效應(yīng)

第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第二信使第二信使分子是一些特定的小分子物質(zhì)，包括：環(huán)磷酸腺苷（cAMP）、環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）、DG(二?；视?、三磷酸肌醇（IP3）、Ca2+、NO等。其作用是將細(xì)胞外的信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)放大細(xì)胞外信息。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第二信使與Gs蛋白偶聯(lián)的受體（如

-R、D1-R、5-HT4-R、H2-R）活化后，激活A(yù)C，催化ATP生成cAMP。與Gi蛋白偶聯(lián)的受體（D2-R、5-HT1-R、

2、M2、M4、GABAB和阿片受體）激活后，抑制AC，降低細(xì)胞內(nèi)cAMP。cAMP主要通過激活cAMP依賴的蛋白激酶A（PKA）發(fā)揮其生物效應(yīng)。磷酸肌醇系統(tǒng)的第二信使：神經(jīng)遞質(zhì)作用于相應(yīng)的受體（5-HT2-R、

1、M1、M3、M5、H1）后激活磷脂酶C（PLC），通過與Gq蛋白偶聯(lián)催化磷脂酰肌醇分解，產(chǎn)生IP3和DG，DG的重要作用是激活蛋白激酶C（PKC）第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第二信使cGMP是在鳥苷酸環(huán)化酶（GC）催化下由cGTP生成，cGMP通過依賴于的蛋白激酶G（PKG）引起相應(yīng)的蛋白磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。細(xì)胞外信號與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，可以通過調(diào)節(jié)電壓門控性鈣通道改變Ca2+內(nèi)流，也可通過磷脂酰肌醇系統(tǒng)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放。Ca2+對神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和神經(jīng)細(xì)胞興奮性有重要作用。Ca2+也可與鈣調(diào)蛋白（CaM）結(jié)合，調(diào)節(jié)鈣依賴性蛋白激酶活性，控制細(xì)胞反應(yīng)。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)蛋白磷酸化第二信使控制離子通道的開放是間接的，經(jīng)過生化的許多步驟，包括遞質(zhì)與受體的結(jié)合，激活G蛋白生成第二信使，激活蛋白激酶，使離子通道磷酸化。第二信使激活的蛋白激酶還能使轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白磷酸化，從而影響基因的表達(dá)，不僅能改變已經(jīng)存在的蛋白質(zhì)，還可誘導(dǎo)新蛋白的合成。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)蛋白磷酸化蛋白磷酸化的過程決定于二種酶，即蛋白激酶和磷酸酶，這二種酶都受到嚴(yán)格的控制，并且兩者的活性決定著蛋白質(zhì)何時(shí)被磷酸化以及磷酸化狀態(tài)持續(xù)多久。蛋白激酶被激活后，將蛋白磷酸化。蛋白磷酸化可以發(fā)生在酶的活性部位，直接影響酶與底物結(jié)合；也可能影響蛋白的立體構(gòu)象，影響蛋白酶的功能；或者改變蛋白質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)的位置，影響非酶蛋白質(zhì)對蛋白水解酶的耐受能力或改變其與其他蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用的功能等。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)蛋白磷酸化蛋白磷酸化后可以誘導(dǎo)多種生物反應(yīng)，如遞質(zhì)或激素的釋放、細(xì)胞的收縮及運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞代謝改變，并且也是細(xì)胞外信息影響細(xì)胞基因表達(dá)調(diào)控的重要通路。磷酸酶活化后，可以去除磷酸化蛋白質(zhì)的磷酸根，使蛋白質(zhì)的功能恢復(fù)到未被磷酸化時(shí)的狀態(tài)。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)核內(nèi)第三信使是核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子或轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，也稱DNA結(jié)合蛋白。第二信使作用于相應(yīng)的蛋白酶產(chǎn)生瞬時(shí)反應(yīng)的同時(shí)，也可激活第三信使引起基因轉(zhuǎn)錄的變化，即長時(shí)程反應(yīng)。如cAMP激活一些特異基因的轉(zhuǎn)錄。在某些基因的調(diào)控區(qū)有一短序列的順式元件，稱為cAMP反應(yīng)成分（CRE），能識(shí)別CRE的轉(zhuǎn)錄因子，稱為CRE結(jié)合蛋白，簡稱CREB，即為第三信使，被PKA磷酸化并與CRE結(jié)合后，就能促進(jìn)有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)（三）酪氨酸激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)某些受體本身即具有酶的催化活性。如位于細(xì)胞膜上的酪氨酸蛋白激酶，其胞外部分具有受體功能，可識(shí)別細(xì)胞外信號并與之結(jié)合，而胞內(nèi)部分是具有酪氨酸激酶活性的結(jié)構(gòu)。當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體形成二聚體，細(xì)胞膜內(nèi)的酪氨酸激酶被激活，并發(fā)生自身磷酸化，進(jìn)一步使靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而改變細(xì)胞活性。多介導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子和生長因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)（四）細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)小分子脂溶性的細(xì)胞外信號分子有類固醇激素、甲狀腺素等脂溶性分子都能直接擴(kuò)散，通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核，與細(xì)胞內(nèi)受體蛋白結(jié)合并激活受體，最后通過受體調(diào)控基因表達(dá)，因此這類細(xì)胞內(nèi)受體是一類反式作用因子。如糖皮質(zhì)激素透過細(xì)胞膜后與其受體結(jié)合，激活的受體進(jìn)入細(xì)胞核識(shí)別DNA上的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件并與之結(jié)合，激活啟動(dòng)因子，啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)二、精神藥物與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)精神藥物主要通過作用于膜受體進(jìn)而影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)。抗抑郁藥直接或間接作用于G蛋白偶聯(lián)的腎上腺素受體或5-HT-R，使cAMP濃度增高，激活PKA，使CREB（cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白）磷酸化，促進(jìn)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗抑郁作用。TCAs可通過抑制PLC抑制磷酸肌醇的形成減少基底5-HT2C-R介導(dǎo)的磷脂酰肌醇水解似乎是許多典型或非典型抗精神病藥的共同特點(diǎn)，這也是新型治療藥物的關(guān)鍵所在。第2章精神藥物的作用基礎(chǔ)雙相情感障礙的發(fā)生可能