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文檔簡介
藥物毒理學(xué)考試重點(diǎn)以及習(xí)題藥物毒理學(xué)復(fù)習(xí)題一、名詞解釋藥物毒理學(xué):一門研究藥物對機(jī)體有害作用及其規(guī)律的學(xué)科。主要包括新藥臨床前安全性評價、臨床試驗(yàn)以及臨床合理用藥。LD50半數(shù)致死量,即能夠引起50%試驗(yàn)動物死亡的藥物濃度或者劑量。ED50(medianeffectivedose)半數(shù)有效量,即能使50%動物治療有效的的藥物濃度。治療指數(shù)(therapeuticindex)TI=LD50/ED50.半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。通常TI大的藥物比TI值小的藥物更安全。安全范圍(marginofsafety)ED95~LD5或者ED99~LD1之間的距離。該值越大越好毒物:(toxicant):通常是指人工制造的有毒物質(zhì),廣義上可涉及合成或者生物類藥物。毒素(toxin):一般是指天然存在的毒性物質(zhì),如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。靶部位(targetsite):機(jī)體吸收藥物后,被藥物造成損害的部位。量反應(yīng)(gradedresponse)毒性效應(yīng)強(qiáng)弱和呈連續(xù)性增減的量變的反應(yīng)。質(zhì)反應(yīng)(all-or-noneresponse)毒性效應(yīng)只能用全或無、陰性或陽性表示的反應(yīng)。變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)是一類免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合后,經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng),也稱為過敏反應(yīng)。常見于過敏體質(zhì)的病人。特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)藥理遺傳異常,對某些藥物反應(yīng)異于常人。通常反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例,藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應(yīng),因此沒有預(yù)先致敏過程。毒性反應(yīng)(toxicreaction)在劑量過大或者藥物在體內(nèi)蓄積過多時,對用藥者靶組織(器官)發(fā)生的危害反應(yīng)。遲發(fā)性毒性作用(delayedtoxicity)毒性作用在給藥很久以后才出現(xiàn)。如母親為了防止流產(chǎn)服用了己烯雌酚,胎兒在子宮內(nèi)接觸到了藥物,女嬰可能在20~30年后患陰道癌。不可逆性毒性效應(yīng)(irreversibletoxiceffects)藥物毒性作用一旦出現(xiàn)變不可逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。如神經(jīng)細(xì)胞的損傷一般是不可逆的。脂肪肝(fattyliver)肝臟的脂質(zhì)含量超過總重量的5%的肝臟。也稱脂肪變性。特殊毒性給藥時間較長或在特殊條件下才會出現(xiàn)的發(fā)生率低但造成嚴(yán)重后果的毒性反應(yīng)。胚胎毒性(embryotoxicity)藥物對胚胎的選擇毒性作用。致畸性(teratogenicity)指藥物等外來物引起胚胎永久性結(jié)構(gòu)或功能異常或缺陷的特性。致畸劑(teratogen)指具有致畸性并且使出生缺陷發(fā)生率明顯增加的物質(zhì),不單純指藥物。母體毒性(maternaltoxicity)藥物僅對懷孕母體的毒性作用。致畸指數(shù)(teratogenicindex)藥物對母體的半數(shù)致死劑量(LD50)于最小致畸劑量之比,通過動物實(shí)驗(yàn)獲得。值越小越安全。突變(mutation)是一種遺傳狀態(tài),指可以通過復(fù)制而遺傳的DNA結(jié)構(gòu)的永久性改變。遺傳毒理學(xué)(gentictoxicologe)是遺傳學(xué)的分支,是研究各種環(huán)境因素對機(jī)體遺傳物質(zhì)以及活細(xì)胞遺傳過程的作用,并闡明遺傳蘇醒對機(jī)體健康后果以及作用機(jī)制的一門學(xué)科。直接致癌物指進(jìn)入機(jī)體后不需經(jīng)代謝活化,直接與細(xì)胞生物大分子(DNA、RNA、蛋白質(zhì))作用而誘發(fā)癌變的化學(xué)物質(zhì)。如各種致癌性烷化劑和某些金屬致癌物等親電子反應(yīng)物。間接致癌物指進(jìn)入機(jī)體后需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)微粒體混合紅能氧化酶系統(tǒng)等代謝活化后才具有致癌性的化學(xué)物質(zhì)。一般歷程是:前致癌物→近致癌物→終致癌物促癌物本身無致癌性,但可與致癌物協(xié)同作用,促進(jìn)癌的發(fā)生的物質(zhì);或在致癌物作用之后,反復(fù)作用于細(xì)胞,加速癌癥的發(fā)展。誘變劑凡是能引起突變作用的物質(zhì)稱為化學(xué)誘變劑。成癮性(addiction)精神活性物質(zhì)與機(jī)體長期互相作用下造成的一種精神狀態(tài),其核心特征是強(qiáng)強(qiáng)迫性覓藥和持續(xù)性用藥,目的是為了獲得欣快感或是避免戒斷癥狀引起的不適感。身體依賴性(physiologicaldependence)又稱生理依賴性。是指反復(fù)用藥后,機(jī)體調(diào)整內(nèi)穩(wěn)態(tài)而出現(xiàn)一種新的平衡狀態(tài)。處于適應(yīng)態(tài)的患者需要持續(xù)用藥以維持這種平衡;一旦突然撤藥將出現(xiàn)戒斷癥狀。精神依賴性(psychologicaldependence)又稱心理依賴性。是指用藥后能使人產(chǎn)生欣快感,并在精神上趨勢該用藥者形成一種周期性或連續(xù)用藥的欲望,產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為,以獲得滿足感或避免不適感。精神依賴者斷藥后不出現(xiàn)生理戒斷癥狀。戒斷綜合征(abstinencesyndrome)是指機(jī)體在長期大劑量接觸某種精神活性藥物后,突然停藥或減少用量或應(yīng)用受體阻斷劑所引起的一系列體征和癥狀。美沙酮替代療法:用半衰期較長,作用維持時間長,耐受性和成癮性發(fā)生緩慢,停藥后戒斷癥狀輕的美沙酮代替各種阿片類成癮的脫毒治療方法,現(xiàn)已普遍采用。二、問答題1.創(chuàng)新藥物的臨床前研究包括哪些藥物毒理學(xué)的研究內(nèi)容?優(yōu)良的臨床前毒理研究包括急性毒性、長期毒性、特殊毒性和其他有關(guān)毒性試驗(yàn)。一、安全藥理學(xué)試驗(yàn):核心組合試驗(yàn)、追加和補(bǔ)充試驗(yàn)。核心組合試驗(yàn)研究受試藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等重要生命功能的影響。追加是在對已有的臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生懷疑后后追加的對上述系統(tǒng)的深入研究。補(bǔ)充是指除上述系統(tǒng)外其他系統(tǒng)功能的影響的研究。二、急性毒性試驗(yàn):24H內(nèi)一次或多次給予動物受試藥物后觀察所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。三、長期毒性試驗(yàn):連續(xù)給藥14D后觀察藥物對動物的毒性反應(yīng)。2.從臨床應(yīng)用角度,藥物毒性作用①包括哪些類型,②這些類型的含義和特點(diǎn)如何?①、變態(tài)反應(yīng)。也稱過敏反應(yīng),是非肽類藥物作為半抗原與集體蛋白結(jié)合后,經(jīng)過敏感化過程而發(fā)生的反應(yīng),常見于過敏體質(zhì)病人。特點(diǎn)是反應(yīng)性質(zhì)與藥物固有的效應(yīng)以及所用劑量均無關(guān),用藥理拮抗藥無效。②、毒性反應(yīng)。是指劑量過大或藥物在體內(nèi)蓄積過多時,對用藥者靶組織(器官)發(fā)生的危害性反應(yīng)。特點(diǎn)是一般比較嚴(yán)重,但可以通過臨床前藥物安全性評價預(yù)知避免。③、致癌性。藥物的致癌性主要是通過損傷遺傳物質(zhì)產(chǎn)生腫瘤,也可以通過非遺傳物質(zhì)損傷途徑產(chǎn)生。還可以是遲發(fā)的反應(yīng)。④、生殖毒性和發(fā)育毒性。生殖毒性主要是針對育齡人群,用藥后對生殖系統(tǒng)、與生育有關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。發(fā)育毒性則特指孕期用藥,藥物直接對胚胎產(chǎn)生的影響,可體現(xiàn)為胚胎器官形成期接觸藥物出現(xiàn)的形態(tài)畸形,或其他發(fā)育階段接觸藥物,出現(xiàn)的功能異?;虬l(fā)育遲緩為主的毒性反應(yīng)。⑤、致突變與遺傳毒性。主要關(guān)注用藥后對遺傳物質(zhì)引起的損害。⑥、特異質(zhì)反應(yīng)。個體藥理遺傳異常,對某些藥物反應(yīng)異于常人。通常反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例,藥理拮抗藥解救可能有效。但其不是免疫異常反應(yīng),因此沒有預(yù)先致敏過程。3.新藥臨床前毒理學(xué)研究的目的是什么?它存在哪些局限性?新藥臨床前毒理學(xué)研究目的是確保臨床用藥安全,但人不能完全排除新藥上臨床時的風(fēng)險。一、新藥本身產(chǎn)生的新的藥理毒理學(xué)特征,可能超出了人們現(xiàn)有的預(yù)測水平。二、另一方面來自現(xiàn)有毒理學(xué)評價手段,可能不能完全適應(yīng)新藥評價的需要,動物實(shí)驗(yàn)還存在很多缺陷。有以下五點(diǎn):①、試驗(yàn)動物和人對藥物反應(yīng)的種屬差異。②、試驗(yàn)動物的數(shù)量有限,難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率低的毒性反應(yīng)。③、常規(guī)毒性試驗(yàn)所用的動物多系實(shí)驗(yàn)室培育的品種,反應(yīng)較單一,而臨床病人很廣泛且對藥物的敏感性各不相同。④、毒性試驗(yàn)所用的動物多是健康的,而臨床用藥病人可能有多種疾病。⑤、動物毒性試驗(yàn)中采用大劑量的做法也與臨床用藥相差甚遠(yuǎn),特別是毒性低給藥量很大的藥,實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會產(chǎn)生假象。4.毒代動力學(xué)的概念和研究的目的是什么?毒物代謝動力學(xué)(TK)是指運(yùn)動藥物代謝動力學(xué)的原理和方法,定量地研究在毒性劑量下藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的過程和特點(diǎn),今兒探討藥物毒性的發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的一門科學(xué)。通過這一過程的研究,了解藥物在體內(nèi)被吸收的程度,蓄積于何種器官,體內(nèi)排泄的速度和途徑等,對闡明其在體內(nèi)可引起的損害作用具有重要意義。5.藥物引起的肝損害的有哪些主要的類型?相關(guān)的毒理機(jī)制是什么?①、肝細(xì)胞死亡。許多肝臟毒性藥物可以直接損傷肝細(xì)胞,大致細(xì)胞變性壞死。藥物所致的肝細(xì)胞損傷的毒性機(jī)制一般有:脂質(zhì)過氧化、不可逆地與大分子結(jié)合、鈣內(nèi)環(huán)境失調(diào)以及抗體介導(dǎo)的免疫攻擊。②、脂肪肝。導(dǎo)致脂質(zhì)在細(xì)胞中聚集的潛在化學(xué)作用有:脂蛋白合成抑制、甘油三酯與脂蛋白結(jié)合降低、VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)受阻、經(jīng)由線粒體的脂質(zhì)氧化損害、脂肪酸合成增加。③、膽汁淤積。有些膽汁淤積是由各種嚴(yán)重的肝細(xì)胞損傷所致。當(dāng)肝臟受損時,可繼發(fā)引起膽汁淤積。許多藥物可以引起肝壞死并伴有少量膽汁淤積;有些藥物可產(chǎn)生原發(fā)性膽汁淤積同時伴有肝壞死;而一些藥物引起膽汁淤積卻無肝細(xì)胞損傷。④、血管損傷。肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞也是肝毒性藥物的潛在靶位,肝內(nèi)血流受阻繼而引發(fā)組織缺氧,導(dǎo)致肝臟壞死或者充血性肝纖維化。紫殿肝是另一種血管損傷,其毒性機(jī)制目前不明。⑤、肝纖維化。慢性肝損傷晚期常可以引起膠原纖維蓄積而導(dǎo)致纖維化,最常見的例子是長期飲酒。⑥、過敏性肝炎。有兩種類型。一是膽汁淤積型,以氯丙嗪為代表。二是以自身免疫性肝炎的形式存在,與病毒性肝炎類似。⑦、肝腫瘤。亞硝酸鹽、性激素、合成抗氧化劑、藥酶誘導(dǎo)劑如苯巴比妥和具有遺傳毒性的藥物均有產(chǎn)生肝臟腫瘤的可能。6.反映肝臟損害的血液生化檢查指標(biāo)主要有哪些?①、血清白蛋白。肝臟損傷后肝臟合成血清白蛋白能力降低,白蛋白含量與有功能的肝細(xì)胞數(shù)量呈正比。②、凝血酶原時間。肝臟合成很多凝血因子,其受損后可導(dǎo)致凝血時間變長。③、血清膽紅素。急性肝損傷、膽汁淤積性損傷或膽道梗死時,血清膽紅素水平升高。④、燃料廓清試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計染料被肝臟清除以及其從血液中消除的速率。⑤、藥物廓清試驗(yàn)。設(shè)計是基于肝臟損傷對生物轉(zhuǎn)化的影響。⑥、血清肝臟酶測定。血清酶指標(biāo)主要有ALT、AST、ALP和GGTP等7.有哪些類型的常用藥物對腎臟有毒性作用?機(jī)制如何?①、NSAIDs(非甾體抗炎藥)。第一種情況是使用大劑量NSAIDs后引起的急性腎功能衰竭,機(jī)制可能是正常情況下具有血管擴(kuò)張作用的前列腺素被NSAIDs抑制后,體內(nèi)的兒茶酚胺和血管緊張素占優(yōu)勢,導(dǎo)致腎血流量減少和腎局部缺血。第二種情況是長期使用NSAIDs后造成不可逆的腎毒性。機(jī)制尚不明。②、氨基苷類抗生素。氨基苷類抗生素的腎毒性發(fā)生,是由于本品主要經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)蓄積。③、第一代頭孢。其機(jī)制是近曲小管有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)將其分泌進(jìn)入腎小管,達(dá)到具有毒性的高濃度。隨著腎小管內(nèi)頭孢濃度降低,毒性減弱。④、馬兜鈴酸腎病。⑤、其他藥物,如四環(huán)素類、兩性霉素B、環(huán)孢素等。8.檢查藥物腎臟毒性的主要指標(biāo)有哪些?①、腎小球?yàn)V過率(GFR)。如血清尿素氮和肌酐是GFR的兩項(xiàng)常用指標(biāo)。②、腎血流量。9.為什么鈣通道阻斷劑在抑制心肌收縮力時,通常并不出現(xiàn)骨骼肌麻痹?心肌細(xì)胞收縮所需要的Ca2+除從終池釋放外,還需要由細(xì)胞外液通過心肌橫管輸送Ca2+補(bǔ)充。心肌橫管的直徑是骨骼肌橫管的五倍,其容積也比骨骼肌橫管大25倍,且橫管內(nèi)有大量帶負(fù)電荷的粘多糖,能結(jié)合較多的Ca2+。所以阻斷了Ca2+的傳遞不會出現(xiàn)骨骼肌麻痹。10.藥物對心血管毒性作用的主要靶點(diǎn)或途徑有哪些?①、改變Na+通道,Ca2+、K+通道穩(wěn)態(tài)。②、β腎上腺素受體③、磷酸二酯酶、Na+-K+-ATP酶等④、線粒體DNA聚合酶11.強(qiáng)心苷誘發(fā)心律失常和視覺異常的毒性作用機(jī)制是什么?強(qiáng)心苷可與Na+-K+-ATP酶結(jié)合并抑制酶的活性,細(xì)胞內(nèi)Na+增多,通過Na+-Ca2+交換,使得Ca2+內(nèi)流增多或者外流減少。Ca2+增多從而誘發(fā)心律失常。同時強(qiáng)心苷還可以興奮迷走神經(jīng)。強(qiáng)心苷類:抑制視網(wǎng)膜Na+-K+-ATP酶,引起視覺異常。12.心肌受損的酶學(xué)和蛋白生化檢查的主要指標(biāo)有哪些?各有什么意義?一、心肌酶譜。①、乳酸脫氫酶。當(dāng)心肌、橫紋肌、腎臟等組織損傷時,乳酸脫氫酶可向外周血液釋放,血液中含量增高。但其特異性不高。②、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶。當(dāng)肝臟、心肌損傷時,即可大量釋放入血,在血清中濃度迅速增加。因其特異性不高,在評價心肌毒性時作為輔助手段。二、心肌蛋白①、肌紅蛋白。當(dāng)心肌和橫紋肌損傷時,血液中含量增加。因?yàn)榧〖t蛋白的敏感性高故而是評價心肌損傷最早的標(biāo)志物之一。②、肌鈣蛋白。測定肌鈣蛋白的亞單位的濃度可以反映心肌受損的嚴(yán)重程度。13.肺對藥物代謝的作用與藥物的肺損傷有何關(guān)系?①、無纖毛的支氣管上皮細(xì)胞(Clara細(xì)胞):Clara細(xì)胞有P450細(xì)胞色素酶系,許多藥物都需要P450活化。②、藥物吸入呼吸道后可能直接損傷呼吸道及肺,經(jīng)其它途徑吸收的藥物也可作用于肺。對呼吸系統(tǒng)有毒性作用和不良反應(yīng)的化療藥物可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化,甚至出現(xiàn)呼吸衰竭。③、肺臟氧氣負(fù)荷高,當(dāng)進(jìn)一步代謝藥物時,易出現(xiàn)氧自由基損傷。14.呼吸道吸入藥物的理化性質(zhì)與其呼吸系統(tǒng)損傷有何關(guān)系?一、氣體的水溶性與其在呼吸系統(tǒng)達(dá)到的深度和毒性作用有重要關(guān)系。①、高水溶解性的氣體只能到達(dá)鼻腔等呼吸道部位,如SO2,Cl2,NH3等。水溶性大的氣體可對接觸局部產(chǎn)生刺激作用,主要在接觸局部或上呼吸道引起局部急性炎癥反應(yīng)。②、水溶性差的氣體能進(jìn)入肺泡,產(chǎn)生毒性作用。如O3,NO2。有些氣體還可進(jìn)入肺循環(huán),隨血液分布到全身,如吸入性全麻藥、CO,H2S。一般對上呼吸道刺激性小,吸入后不易發(fā)覺,易進(jìn)入呼吸道深部對肺泡產(chǎn)生刺激和腐蝕作用,易導(dǎo)致化學(xué)性肺炎或中毒性肺水腫等。二、對于霧化吸入的藥物微粒,其直徑大小是決定在呼吸道內(nèi)沉積部位的主要因素。大量沉積于肺泡的微粒難以被巨噬細(xì)胞完全吞噬和清除,會造成持續(xù)性的,難以消除的肺部炎癥和肺纖維化等傷害。15.藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要類型和毒理學(xué)機(jī)制是什么?一、抑制呼吸各種中樞性麻醉藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥均對呼吸系統(tǒng)有抑制作用,中樞性呼吸麻痹是藥物急性中毒致死的主要原因。二、呼吸道反應(yīng)。①、鼻塞。藥源性鼻塞主要是由藥物舒張鼻部血管,引起鼻組織水腫、充血,影響鼻腔通氣。②、喉頭水腫。藥源性喉頭水腫系血管神經(jīng)性水腫發(fā)生在喉部所致的,大多屬于I型變態(tài)反應(yīng)。③、哮喘。主要的作用機(jī)制有:誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)、影響支氣管平滑肌的神經(jīng)調(diào)節(jié)(擬膽堿藥物引起支氣管平滑肌收縮)、干擾呼吸道活性物質(zhì)的代謝(白三烯)、對呼吸道的局部刺激(呼吸道吸入給藥刺激)。④、咳嗽。血管緊張素抑制劑可能通過減少緩激肽降解,使氣管-支氣管的緩激肽、前列腺素和P物質(zhì)局部濃度升高,增強(qiáng)了呼吸道的反應(yīng),易引起咳嗽。三、肺水腫。由于肺臟血流豐富、組織疏松,藥物引起的各種肺損傷、肺血管通透性增高,以及血容量過大等均容易引起程度不同的肺水腫。臨床用藥引起肺水腫最常見的原因是靜脈滴注給藥時,短時間內(nèi)大量輸入液體。四、肺炎及肺纖維化。藥物引起的肺炎癥性損傷可以是藥物或其他代謝物的直接毒性作用,也可以是代謝中產(chǎn)生的自由基(博來霉素、呋喃妥英)以及藥物誘發(fā)的肺部變態(tài)反應(yīng)等間接毒性作用引起。各種長期的肺臟損傷都可引起肺纖維化。五、肺栓塞。用藥后引起的外周血管內(nèi)皮損傷,血液高凝狀態(tài)等誘發(fā)了靜脈栓塞形成。六、肺出血。肺部血管豐富,各種抗凝血藥、抗血小板藥和纖維蛋白溶解藥的過量使用都可能誘發(fā)肺出血。七、肺動脈高壓。在缺氧、炎癥等刺激和損傷的情況下,肺動脈血管容易收縮、痙攣而出現(xiàn)肺動脈高壓。八、鼻黏膜纖毛毒性。藥物及制劑成分損傷鼻腔黏膜的上皮細(xì)胞,造成纖毛脫落和纖毛運(yùn)動停止,影響鼻腔的自潔功能。16.檢查藥物呼吸系統(tǒng)損害的主要指標(biāo)和意義有哪些?①、呼吸功能檢查。包括通氣功能和換氣功能,可以反映藥物對呼吸系統(tǒng)功能損傷的情況。②、組織形態(tài)學(xué)檢查??梢孕螒B(tài)學(xué)觀察:有無出血、水腫、肺實(shí)變、肺氣腫、肺纖維化等急、慢性病理變化。③、支氣管肺泡灌洗液(BALF)檢查。灌洗液的細(xì)胞和生化指標(biāo)分析,敏感度高,是肺臟毒理學(xué)檢查中重要的實(shí)驗(yàn)方法之一。④、肺組織羥脯氨酸測定??煞从吃缙诜卫w維化的病理變化,特異性好、相關(guān)性強(qiáng)。⑤、物理學(xué)檢查??蛇M(jìn)行連續(xù)的動態(tài)觀察。17.藥物引起神經(jīng)系統(tǒng)損害有幾種類型?主要機(jī)理是什么?一、腦損害(一)藥源性頭痛。(二)藥源性癲癇發(fā)作。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或可通過血腦屏障的藥物最易引起癲癇。(三)藥源性昏迷和腦病。藥源性昏迷的發(fā)生可能是藥物通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接神經(jīng)毒性作用、對大腦代謝的間接作用或者通過改變大腦的血流狀況而引起,低膽固醇血癥、低鎂血癥、系統(tǒng)性高血壓和使用大劑量皮質(zhì)類固醇的患者以及對藥物的代謝和消除功能不全的患者容易發(fā)生這類疾病。二、脊髓損害。大劑量造影劑作股動脈至主動脈造影可產(chǎn)生橫貫性脊髓炎,多數(shù)患者后遺癥有痙攣性截癱;破傷風(fēng)疫苗可致胸腰段脊髓炎。三、藥源性神經(jīng)疾病。一些藥物可能具有腦神經(jīng)和外周神經(jīng)的毒性作用,引起神經(jīng)毒性癥狀。受到影響的腦神經(jīng)包括視神經(jīng)、動眼神經(jīng)、嗅神經(jīng)等。腦神經(jīng)損害主要有耳毒性和視神經(jīng)毒性等。受到影響的外周神經(jīng)包括感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)。細(xì)胞毒劑如長春生物堿、異環(huán)磷酰胺、鉑化合物、氟尿嘧啶以及紫杉醇等可能引起腦神經(jīng)毒性和外周神經(jīng)毒性。四、藥源性錐體外系疾病。藥物引起的錐體外系疾病(即運(yùn)動疾病)包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動障礙等。五、神經(jīng)肌肉損害。①、藥源性重癥肌無力綜合征氨基苷類、新霉素、多粘菌素B和E等抗生素類藥物具有神經(jīng)·肌肉阻滯作用。氨基苷類藥物神經(jīng)-肌肉阻滯作用的機(jī)制是與突觸前膜上“鈣結(jié)合部位”結(jié)合,當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)神經(jīng)末梢時,Ca2+內(nèi)流受阻,從而阻止乙酰膽堿的釋放。②、藥源性肌病藥物引起的肌病一般病情較輕微,臨床特征為肌肉衰弱、肌無力、痙攣、疼痛、腫脹等。其機(jī)制可能與藥物使肌肉生化功能發(fā)生障礙,引起肌肉和神經(jīng)發(fā)生退行性變性,或誘發(fā)電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等有關(guān)。六、精神異常藥物引起的精神反應(yīng)較多見,一般不嚴(yán)重。可引起嚴(yán)重的精神癥狀的藥物主要是抗精神病藥及催眠鎮(zhèn)靜藥,抗組胺藥。18.藥物神經(jīng)毒性損傷有什么特點(diǎn)?(1)CNS受毒物攻擊的靶部位多。(2)神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)敏感、迅速,毒物作用引起的神經(jīng)功能改變出現(xiàn)較早。(3)CNS新陳代謝率高,不僅易受到毒物的直接損害,也易受毒物對供血、供O2和血糖的影響而間接受到損害。(4)神經(jīng)元細(xì)胞缺乏再生能力。(5)神經(jīng)纖維受損后的修復(fù)過程十分緩慢。19.抗精神失常藥物的主要毒性作用和機(jī)制是什么?抗精神病主要引起錐體外系疾病(即運(yùn)動疾病),包括帕金森綜合征、急性肌張力失常、急性靜坐不能和遲發(fā)性運(yùn)動障礙等。1.藥源性帕金森病藥源性帕金森病是藥物在神經(jīng)基底核中影響多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)所致的不良反應(yīng),發(fā)生機(jī)制可能與藥物耗竭突觸前多巴胺或阻滯突觸后多巴胺受體有關(guān)。2.藥源性急性肌張力障礙。臨床癥狀和特征主要是異常體位和肌肉痙攣。3、急性靜坐不能。是一種客觀的不安的感覺,通常不能保持平穩(wěn)狀態(tài),是抗精神病藥物最常見的運(yùn)動副作用。4.藥源性遲發(fā)性運(yùn)動障礙。遲發(fā)性運(yùn)動障礙是一種慢性疾病,包括舞蹈病樣運(yùn)動,手足徐動或有節(jié)律的定性運(yùn)動。20.氨基糖苷類抗生素有哪些神經(jīng)毒性?機(jī)制是什么?氨基苷類抗生素具有前庭毒性和耳蝸毒性。耳毒性發(fā)生機(jī)制可能是內(nèi)耳淋巴液藥物濃度過高,損害內(nèi)耳柯蒂器內(nèi)外細(xì)胞的糖代謝及能量代謝,導(dǎo)致內(nèi)耳毛膜上鈉離子泵發(fā)生障礙,從而使細(xì)胞受損。21.藥物對內(nèi)分泌系統(tǒng)毒性作用的主要特點(diǎn)和機(jī)制是什么?主要特點(diǎn)是;內(nèi)分泌氣管的化學(xué)損傷最常發(fā)生在腎上腺。機(jī)制有:1、干擾促激素的生物合成或分泌。2、作為拮抗劑,對抗激素的作用。3、與血循環(huán)中的蛋白發(fā)生結(jié)合,改變結(jié)合激素與游離激素的比率。4、改變垂體-靶器官激素的相互關(guān)系。22.藥物對腎上腺的主要毒性表現(xiàn)有哪些?①、促激素源性萎縮:長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素,ACTH分泌受到抑制,腎上腺皮質(zhì)出現(xiàn)萎縮,停藥后腎上腺皮質(zhì)恢復(fù)功能需6個月以上。②、損傷性萎縮。原因:腎上腺細(xì)胞受到藥物的直接損傷③、腎上腺髓質(zhì)增生。原因:激素的促增殖作用例如:長期使用生長激素誘發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤抗精神失常藥引起的催乳素分泌增加導(dǎo)致腎上腺髓質(zhì)增生23.藥物腎上腺毒性作用的主要評價指標(biāo)有哪些?這些指標(biāo)有何意義?1.腎上腺重量測定。主要用于長期毒性實(shí)驗(yàn)。中毒程度與腎上腺重量之間不呈明顯正比關(guān)系,故本指標(biāo)在判斷中毒程度上缺乏定量意義。2.腎上腺內(nèi)抗壞血酸(VitC)含量測定。ACTH劑量、應(yīng)激強(qiáng)度與VitC下降的對數(shù)值成正比。急性中毒時,腎上腺內(nèi)VitC含量是評價腎上腺功能活動的靈敏、可靠的指標(biāo),比重量敏感;但慢性中毒時,其含量不宜作為評價腎上腺功能活動的指標(biāo)。3.腎上腺內(nèi)膽固醇含量測定(與VitC意義類似)。中毒性應(yīng)激反應(yīng)時,皮質(zhì)內(nèi)的膽固醇含量明顯下降。下降的幅度有應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度成正相關(guān),是簡單、可靠的評價腎上腺皮質(zhì)功能活動的指標(biāo)。一般僅適用于急性中毒。4.嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)皮質(zhì)激素濃度的增加能引起血循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的減少,而且減少的百分率與劑量明顯相關(guān)。嗜酸性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計數(shù)能評價腎上腺皮質(zhì)功能活動的情況。24.藥物對免疫系統(tǒng)的毒性作用有哪些類型?(一)、藥物引起免疫抑制。藥物對免疫系統(tǒng)的一個或多個組分損害,可引起免疫功能低下,或稱為免疫抑制。免疫抑制劑損傷患者的免疫防御能力,致使患者抗感染能力下降,惡性病變的危險增加。藥物主要通過二方面的作用抑制免疫系統(tǒng)的功能:抑制免疫細(xì)胞的增值和分化、抑制T細(xì)胞的活化。(二)、藥物引起過敏反應(yīng)。藥物引起的過敏反應(yīng)有四種類型:I型速發(fā)型過敏反應(yīng)、II型抗體依賴性細(xì)胞毒過敏反應(yīng)、III型免疫復(fù)合物介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、IV型細(xì)胞介導(dǎo)的過敏反應(yīng)(三)藥物引起自身免疫反應(yīng):指對自身組織,包括核酸大分子的抗體誘導(dǎo)和表達(dá)。包括1、甲基多巴引起的血小板減少和溶血性貧血。2、肼屈嗪等藥物引起的類系統(tǒng)性紅斑狼瘡。3、氟烷引起的免疫性肝炎。25.藥物引起免疫抑制、過敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)的機(jī)制分別是什么?免疫抑制:抑制免疫細(xì)胞的增殖和分化、抑制T細(xì)胞的分化過敏反應(yīng):藥物形成半抗原-載體復(fù)合物、藥物作為直接抗原物質(zhì)、促進(jìn)過敏介質(zhì)釋放、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、干擾TH細(xì)胞的分化與功能。自身免疫反應(yīng):干擾免疫器官的負(fù)性篩選、藥物毒性損傷誘發(fā)共刺激信號、暴露和提呈自身抗原、干擾細(xì)胞免疫基因的表達(dá)、誘發(fā)交叉免疫反應(yīng)。26.藥物對血液系統(tǒng)毒性作用主要包括哪些方面?一、對紅細(xì)胞的毒性。常見的化學(xué)物質(zhì)對紅細(xì)胞的直接毒性作用基本上可分為兩個類型:對血紅蛋白氧結(jié)合的競爭性抑制;破壞紅細(xì)胞造成循環(huán)紅細(xì)胞數(shù)降低的藥源性貧血。結(jié)果都導(dǎo)致紅細(xì)胞運(yùn)輸氧能力降低。二、對骨髓的毒性。骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應(yīng)。三、對白細(xì)胞的毒性。腫瘤化療藥可能會引起粒細(xì)胞減少癥、藥源性白血病。四、對血小板以及止血功能的影響。主要包括血小板減少癥和血小板功能障礙、和出血性疾病。27.藥物對粒細(xì)胞有哪些主要的毒性作用?藥物對粒細(xì)胞的毒性表現(xiàn)在對其增殖與功能的影響。由于中性粒細(xì)胞的增長速度很快,其原始細(xì)胞對有絲分裂抑制劑非常敏感。主要的發(fā)生機(jī)制是由于長期大劑量用藥,直接損傷造血干細(xì)胞或阻礙了幼粒細(xì)胞的合成,抑制了粒細(xì)胞的增殖和分化,達(dá)到一定程度即引起骨髓抑制。糖皮質(zhì)激素、乙醇可以影響粒細(xì)胞的吞噬作用的對微生物的攝入,放射造影劑成分具有抑制粒細(xì)胞功能的作用。28.抗凝血藥物(肝素、華法林)臨床用藥的主要檢測指標(biāo)是什么?華法林、肝素等口服抗凝要抑制維生素K環(huán)氧化物的還原,從而阻止維生素K的反復(fù)利用,繼而影響凝血因子前體的γ-羧化,從而影響凝血因子的合成。該類藥物廣泛應(yīng)用于動靜脈血栓的預(yù)防和治療,劑量不足會增加血栓栓塞的危險性,而過量又會導(dǎo)致出血。因此用藥期間應(yīng)進(jìn)行常規(guī)監(jiān)控,主要檢查血漿凝血酶原時間(PT)29.藥物誘發(fā)骨髓抑制的常見藥物和主要機(jī)制有哪些?一類是腫瘤化療藥。骨髓抑制是腫瘤化療中最常見的主要限制性毒性反應(yīng),主要是通過影響白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞等快速增殖分化細(xì)胞,達(dá)到一定程度即造成骨髓抑制。二類是與藥物劑量關(guān)系不大、與體質(zhì)特異性有關(guān),導(dǎo)致持續(xù)的骨髓抑制。常見的藥物有氯霉素、保泰松、磺胺藥物等??赡苁怯捎诨颊吖撬柙煅杉?xì)胞存在某種遺傳代謝缺陷而對氯霉素等敏感所致。30.藥物的理化性質(zhì)與藥物透皮吸收有什么關(guān)系?藥物經(jīng)皮膚吸收的第一階段(滲透相)中,非脂溶性物質(zhì)不易通過表皮,特別是分子量>300的水溶性物質(zhì)。第二階段(吸收相)中,真皮組織疏松,故而脂溶性對藥物通透能力不起決定作用。由于藥物進(jìn)入血液循環(huán)前遇到的組織液和淋
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