危重患者細菌感染的治療策略

2024/11/71ICU患者發(fā)生醫(yī)院感染的危險性比普通病房高出5~10倍耐藥菌感染為主條件致病菌為主基礎疾病多:糖尿病、昏迷、呼吸障礙、免疫缺陷、老年大多與醫(yī)療有關治療困難、病死率高常見菌:葡萄球菌、腸球菌、腸桿菌科細菌、假單胞菌、不動桿菌、真菌造成醫(yī)院內(nèi)感染的流行危重患者感染的特征2024/11/72ICU感染發(fā)生率Vincent等調(diào)查歐洲1417個ICU的10038例患者，有44.8%的患者發(fā)生一種或幾種感染，其中一半是在ICU中獲得的我國一項研究中，納入ICU患者637例，發(fā)生醫(yī)院感染109例，發(fā)生率為17.11％VincentJL,etal.JAMA，1995，274(8):639-644.金保富等.現(xiàn)代預防學，2007，34(22):4379-4382.2024/11/73肺炎47%下呼吸道感染18%血流感染12%泌尿道感染18%其他5%Spenceretal.ClinMicrobiolInf,1997,3:S21.ICU中常見的醫(yī)院感染2024/11/74ICU常見感染發(fā)生率在感染部位上，呼吸道感染（RTI）、泌尿道感染（UTI）在ICU中最為常見。VerwaestC，etal.ClinMicrobiloInfect，2000，6:294-302.肺炎下呼吸道感染泌尿系統(tǒng)感染血液病感染其他胃腸、傷口、皮膚等2024/11/75下呼吸道感染的特點及發(fā)生率下呼吸道感染是臨床最常見的感染性疾病，主要包括CAP、HAP、AECOPD在美國，每年約有2~3百萬人患CAP,其中約有50萬人需住院治療，4萬5千人左右因此導致死亡，在主要致死病因中占第6位國際上多數(shù)報道HAP發(fā)生率0.5%~1.0%，在西方國家居醫(yī)院感染的第2~4位；ICU內(nèi)發(fā)生率15%~20%，其中接受機械通氣患者高達18%~60%，病死率超過50%。我國HAP發(fā)生率1.3%~3.4%，是第一位的醫(yī)院內(nèi)感染(占29.5%)IntensiveCareMed.2003,29:1981-1988MicrobesandInfection.2005,2(7):292-301.

2024/11/76有研究顯示，重癥社區(qū)獲得性肺炎病死率為45.0%，重癥醫(yī)院獲得性肺炎病死率則高達58.5%PaganinF，EurRespirJ，2004，24(5)：779-785.RelloJ，Chest，2003，123(1)：174-180.易慧，謝燦茂.中華醫(yī)院感染學雜志,2008;18(1):56-58.重癥肺炎的病死率2024/11/77VAP的發(fā)生率VAP是機械通氣常見并發(fā)癥和致死原因全球發(fā)生率20%~71%，病死率21%~77%祝益民.實用兒科臨床雜志，2000，15(1):51-52.2024/11/78金黃色葡萄球菌

30.1%銅綠假單胞菌 28.7%凝固酶陰性葡萄球菌

19.1%大腸桿菌 12.7%腸球菌屬

11.7%不動桿菌屬 9.3%克雷白菌屬 8.1%鏈球菌屬 7.1%EPIC:病原菌2024/11/79ICU感染常見致病菌一項研究對1061株ICU分離的致病菌進行了分析，分離出的ICU致病菌以革蘭陰性桿菌為主，占70.3%，其次是真菌和革蘭陽性球菌，分別占17.2%和12.3%藍如柬等.ChinJNosocomiol,2002;1(12):284-285

2024/11/710212例下呼吸道感染，G-細菌比例最高，達69.9%石玉杰，《臨床軍醫(yī)雜志》，2006年8月35卷4期下呼吸道感染病原菌分布2024/11/7113113例下呼吸道感染王學方，《中華實用醫(yī)學雜志》，2007年1月7卷1期下呼吸道感染主要的革蘭陰性病原菌2024/11/712MartinGS,ManninoDM,EatonS,MossMTheEpidemiologyofSepsisintheUnitedStatesfrom1979through2000NEJM2003;348:1546在美國導致全身性感染的各種感染正在增加+300%+300%+600%2024/11/713

ICUPatients

Non-ICUPatientsSource:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.醫(yī)院感染耐藥變遷:革蘭陽性球菌2024/11/7141SmithTLetal.NEnglJMed.1999;340:493-501.2MartoneWJ.InfectControlHospEpidemiol.1998;19:539-545.3HiramatsuKetal.JAntimicrobChemother.1997;40:135-136.4CDC.MMWRMorbMortalWklyRep.2002;51:565-567.1975199519901985198010090807060504030201019962000MRSA=methicillin-resistantStaphylococcusaureusVRE=vancomycin-resistantenterococciGISA=glycopeptide-intermediateSaureusVRSA=vancomycin-resistantSaureusMRSA1VRE2GISA3Year2002VRSA4耐藥率(%)葡萄球菌耐藥率變遷2024/11/715

ICUPatients

Non-ICUPatients醫(yī)院感染耐藥變遷:革蘭陰性桿菌Source:NNISdata.ClinChestMed.20:303-315.2024/11/716時間地區(qū)人群單位(醫(yī)院、病房)暴露于抗菌藥物的時間耐藥性的影響因素2024/11/717導致耐藥菌產(chǎn)生增加的因素病情加劇免疫缺陷患者增多社區(qū)耐藥性控制感染的方法無效或效果不佳預防給藥和經(jīng)驗用藥增加單位區(qū)域在單位時間里抗菌藥物的使用量增加患者病危,來不及進行無菌準備醫(yī)護人員多而雜侵入性操作多轉(zhuǎn)入時已有感染患者擁擠2024/11/718耐藥菌產(chǎn)生增加(抗菌藥物選擇性壓力):由于過多地使用抗菌藥物,造成對基因突變及耐藥基因轉(zhuǎn)移的耐藥菌進行了篩選耐藥菌傳播增加:通過醫(yī)護人員尤其手的接觸,細菌在患者間交叉寄生造成耐藥菌株在醫(yī)院內(nèi)的傳播,以及隨后通過宿主病人的轉(zhuǎn)移,耐藥菌在醫(yī)院間甚至社區(qū)進行傳播耐藥菌感染增加的原因2024/11/719感染發(fā)生率:5%~10%發(fā)生率逐年上升每年210萬例患者發(fā)生醫(yī)院感染增加住院時間與住院率病死率↑:9萬例患者直接死于醫(yī)院感染耐藥菌的傳播每年經(jīng)濟損失:$45~57億無法治療的感染對生產(chǎn)力的損失醫(yī)院感染的后果(美國)2024/11/720危重患者感染的治療策略2024/11/721應用最廣譜抗菌藥物改善預后

(降低病死率，預防器官功能障礙，縮短住院時間)隨后(48~72小時)根據(jù)微生物學檢查注重降級治療，減少耐藥發(fā)生、提高成本效益比22RelloJ,PaivaJA,etal.Chest2001;120:955-970.降階梯治療(De-escalationTherapy)2024/11/722FDA=食品與藥物管理局.Availableat:/downloads/ETC_FULL.pdf.AccessedApril30,2007.

Source:1983-2002(Spellbergetal.2004),2003-2005(Bosso2005).抗菌藥在減少，耐藥性在增加161410864201983-1987121988-19921993-19971998-20022003-2005FDA批準的抗菌藥物,1983-2005由于越來越多的公司放棄了抗感染藥物的經(jīng)營，越來越少的抗菌新藥投入市場新批準的抗菌藥物2024/11/723細菌藥物效應動力學毒性耐藥性藥物代謝動力學感染免疫力藥物宿主正確藥物+正確劑量+正確方案18McKinnon,Davis.EurJClinMicrobiolInfectDis2004;23:271–288.優(yōu)化抗菌藥物治療：

正確選擇藥物還遠遠不夠2024/11/724恰當治療(Appropriate)1AmericanThoracicSocietyInfectiousDiseaseSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed.2005;171(1):388-416.目標：覆蓋可能的病原菌提高患者的生存率起始充分治療(InitialAdequateTherapy)2024/11/725起始充分治療(InitialAdequateTherapy)27C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.Colony

Forming

Units

（cfu）：菌落形成單位起始恰當治療延誤(DIAT)屬于不充分治療不充分治療(Inadequatetherapy)不僅包括不恰當治療(Inappropriatetherapy，IT。定義為不能覆蓋所有分離病原菌)，還包括起始恰當治療延誤(delayedinitiationofappropriatetherapy，DIAT。定義為在臨床診斷VAP24小時內(nèi)給予AT，而開始治療前患者CPIS≥5已至少持續(xù)24小時)充分治療：抗菌藥物的抗菌譜覆蓋所有臨床分離菌在VAP發(fā)生時即刻根據(jù)抗菌藥物敏感性進行治療2024/11/72627.C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治療顯著降低病死率1999~2003年一項在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性隊列研究顯示p＜

0.01p＜

0.01p＜

0.05死亡率(%)起始充分治療(n=24)不恰當治療(n=16)起始恰當治療延誤(n=36)不恰當治療＋起始恰當治療延誤(n=52)29.2%75.0%63.5%58.3%與不充分治療(不恰當治療+起始恰當治療延誤)相比，接受充分治療的患者病死率顯著下降(29.2%vs63.5%，P＜0.01)2024/11/727270.0011.09-1.181.13APACHEII評分（每增加1分）0.00441.8-5.73.2患有惡性腫瘤<0.0014.5-13.17.68IDAATP值95%CI校正后的OR變量院內(nèi)病死率獨立預后因素分析IDAAT組(n=33)院內(nèi)病死率為69.7%，對照組(非IDAAT組，n=74)為28.4%(P<0.01)Logistic回歸分析顯示，IDAAT為院內(nèi)病死率的獨立預后因素之一

30IreguiM,WardS,etal.Chest2002;122:262-268.一項在美國ICU107例VAP患者中進行的前瞻性、觀察性研究顯示

延遲治療是VAP患者病死率的獨立預后因素2024/11/728PK/PD的研究目的大量研究顯示：抗菌藥物療效與PK/PD有關PK/PD參數(shù)可以更準確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程根據(jù)PK/PD理論制定給藥方案提高病原菌清除率提高臨床治療效果防止細菌耐藥產(chǎn)生2024/11/729參數(shù)Cmax/MICAUC/MICT>MIC例如氨基糖苷類氟喹諾酮類阿奇霉素氟喹諾酮類Ketolides碳青霉烯類頭孢菌素類大環(huán)內(nèi)酯類青霉素類殺菌方式濃度依賴性濃度依賴性時間依賴性治療目標最大暴露量最大暴露量最大暴露時間23Drusano,Craig.JChemother1997;9:38–44.24Drusano,etal.ClinMicrobiolInfect1998;4(Suppl.2):S27–S41.25Vesga,etal.37thICAAC(1997).藥代動力學參數(shù)對療效的影響2024/11/730時間（h）%T>MIC的公式2024/11/7313“D”原則Drug1.PD優(yōu)異的抗菌活性

(MIC90值低的藥物)2.PK具有充分的用藥量(安全性高的藥物)Dose3.增加每天的用藥次數(shù)4.增加每次的使用劑量Duration5.延長每次用藥的持續(xù)時間使TimeaboveMIC最大化的方法當T>MIC<40%時，可使用什么方法到達40％以上，即有效！32增加給藥劑量藥物濃度MIC0.1101001000101224204816時間（小時）單倍劑量(g)2倍劑量(g)β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度大幅度提高，但%T＞MIC增加有限2024/11/733增加每日給藥次數(shù)增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法2024/11/734DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.MIC024680.11.010.0100.0濃度

(mg/L)時間(小時)迅速輸注(30min)延長輸注(3h)MICMICMIC延長輸注時間增加了藥物的%T>MIC2024/11/735增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量對

-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略2024/11/736SEPSIS的抗菌治療策略2024/11/737Bacteremia(fungemia)菌血癥Systemicinflammatoryresponsesyndrome(SIRS)全身炎癥反應綜合征Sepsis全身性感染Severesepsis

嚴重膿毒癥Septicshock感染性休克Multipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)多器官功能障礙綜合征SepsisSyndrome2024/11/738Progressionofdisease2024/11/739病死率2024/11/740Without%MortalityActivatedCproteinBernardGRetal.NEnglJ.Med2001;344:699-709.

31%25%01020304050607031%25%-6%

HydrocortisoneAnnaneetal.JAMA2002;288:862-87163%53%63%53%-10%

AdequateATBtherapyVallesJetal.Chest2003;123:1615-1624.63%31%-32%

WithEarlygoal47%30%-17%

RiversEetal.NEJM2001;345:1368-73對于Sepsis

合理應用抗菌藥物尤為重要2024/11/7410–30′休克出現(xiàn)到第一次抗菌藥物應用的時間（h）100806040200病死率(%)30′–1h1–22–33–44–55–66–99–1212–2424–36>362024/11/742DellingerRP，CarletJM，MasurH，etal.SurvivingSepsisCampaignguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock.CritCareMed，2004，32(3)∶858-873.2024/11/743DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.IntensiveCareMed.2008，34:17-60.2024/11/744抗菌藥物治療前應首先進行及時正確的微生物培養(yǎng)為確定感染源和病原體至少要獲得兩份血培養(yǎng),其中至少一份經(jīng)外周靜脈抽取,另一份經(jīng)血管內(nèi)每個留置導管抽取,除非導管是在近期(＜48h)留置的必要時應迅速采用診斷性檢查(CT、彩超等)1CDellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.病原學診斷2024/11/745在認識到發(fā)生感染性休克(1B)和尚無休克的嚴重全身性感染(1D)的最初1h內(nèi)，應該盡可能早地靜脈輸注抗菌藥物。在應用抗菌藥物前應該進行適當?shù)呐囵B(yǎng),但不能因此而延誤抗菌藥物的應用(1D)重錘猛擊的經(jīng)驗性治療,良好的組織穿透性(1B)每日再評估(1C)對已經(jīng)或可能由假單孢菌感染引起者應該聯(lián)合應用抗菌藥物(2D)DellingerRP，LevyMM，CarletJM，etal.SurvivingSepsisCampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:2008.CritCareMed，2008，36:296-327.抗菌藥物的應用2024/11/746伴有中性粒細胞減少者應經(jīng)驗性聯(lián)合應用抗菌藥物(2D)經(jīng)驗性應用抗菌藥物的時間不宜超過3~5d,根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果和臨床反應評估療效,改為目標性治療(2D)療程7~10d;臨床反應較慢、感染灶無法引流或免疫缺陷者可能需要延長療程(1D)如證實是