阻滯劑治療高血壓

β阻滯劑

在心血管疾病治療中的應(yīng)用β阻滯劑

高血壓治療中的應(yīng)用冠心病心力衰竭猝死糖尿病治療中的應(yīng)用β阻滯劑

在高血壓治療中的應(yīng)用0246810121416發(fā)生首次事件的患者比例(%)心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗塞的聯(lián)合終點氯沙坦阿替洛爾LIFE:主要聯(lián)合終點研究月份0612182430364248546066氯沙坦(n)46054524446043924312424741894112404738971889901阿替洛爾(n)45884494441443494289420541354066399238211854876校正后危險性下降 13.0%,p=0.021未校正危險性下降 14.6%,p=0.009Dahl?fBetalLancet2002;359:995-1003.危險病人數(shù)依治療意愿LIFE:新診斷糖尿病氯沙坦阿替洛爾阿替洛爾(N=3979)氯沙坦(N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危險性下降 25%,p<0.001未校正危險性下降 25%,p<0.001B.Dahl?fattheAmericanCollegeofCardiology,Atlanta,GA,March17-20,2002.到達(dá)終點比率ASCOT：收縮壓和舒張壓mmHg6080100120140160180Time(years)Baseline0.511.522.533.544.555.5 阿替洛爾

芐氟噻嗪

氨氯地平

培哚普利137.7136.179.277.4Meandifference1.9LastvisitMeandifference2.7SBPDBP163.9164.194.894.5所有原因死亡NumberatriskAmlodipine

perindopril 9639 9544 9441 9332 9167 8078 Atenolol

thiazide

9618 9532 9415 9261 9085 7975 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0HR=0.89(0.81-0.99)

p=0.0247%Amlodipine

perindopril(No.ofevents738)Atenolol

thiazide(No.ofevents820)ASCOT新發(fā)糖尿病Numberatrisk氨氯地平

培哚普利 9639 9383 9165 8966 8726 7618 阿替洛爾

芐氟噻嗪

9618 9295 9014 8735 8455 7319 0.01.02.03.04.05.0Years0.02.04.06.08.010.0氨氯地平

培哚普利(No.ofevents=567)阿替洛爾

芐氟噻嗪(No.ofevents=799)HR=0.70(0.63-0.78)p<0.0001%30%ASCOTLindholm薈萃分析中的臨床試驗

Dutch-TIACoope(HEP)

MRC-oldSTOP-HTEST

IPPPSHMRC-1Vs安慰劑或不治療比較ASCOT-BPLAMRC-oldBerglundNORDILCONVINCESTOP-2ELSAUKPDSHAPPHYYurenevINVEST?MRC-1

LIFEvs.其他降壓治療Berglund

n=106Yurenev

n=304MRC-1

n=8700非阿替洛爾試驗未包括MAPHY試驗(美托洛爾)N=360093%的患者使用阿替洛爾

CarlbergBLancet2004;364:1684阿替洛爾和安慰劑在高血壓治療中的比較StrokeMortalityAMICVMortality阿替洛爾是非親脂性的AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－AtenololLindholm,Lancet2005AreBeta-BlockersAsGoodAsOtherTherapies?－non-atenololLindholm,Lancet2005β阻滯劑仍然能作為

降壓治療的一線用藥嗎？一級預(yù)防-

MAPHY利尿劑美托洛爾p=0.028隨訪時間，年5100累計死亡數(shù)90500累計死亡數(shù)504002070302010總死亡率心血管猝死利尿劑美托洛爾p=0.017隨訪時間，年5100OlssonGetalAmJHypertens1991WikstrandJetalJAMA1988危險性降低22%危險性降低30%一級預(yù)防–

MAPHY

致死性＋非致死性事件(至首次事件發(fā)生時間)冠脈事件累計事件數(shù)1604002060100801201405100卒中事件危險性降低24%利尿劑美托洛爾p=0.0010利尿劑美托洛爾隨訪時間，年Wikstrandetal,Hypertension1991;17;579-88

BPLTTC第二輪分析發(fā)表于Lancet2003;362:1527-3529項試驗，162,341例受試者17,000起主要心血管事件

0.51.02.00.97(0.92,1.03)1.04(1.00,1.09)1.02(0.98,1.07)2/01/01/1主要心血管事件

比較不同的積極和對照治療危險比(95%CI)有利于前者有利于后者相對危險血壓差異(mmHg)

ACEI相比

D/BB

CA相比

D/BB

ACEI相比

CA心血管死亡

比較不同的積極治療

0.51.02.01.03(0.94,1.13)1.05(0.97,1.13)1.03(0.95,1.11)2/01/01/1危險比(95%CI)有利于前者有利于后者相對危險血壓差異(mmHg)ACEI相比D/BBCA相比D/BBACEI相比CA總死亡率

比較不同的積極治療

0.51.02.01.04(0.98,1.10)0.99(0.95,1.04)1.00(0.95,1.05)2/01/01/1危險比(95%CI)有利于前者有利于后者相對危險血壓差異(mmHg)

ACEI相比

D/BB

CA相比

D/BB

ACEI相比

CA權(quán)威對β阻滯劑的態(tài)度2006英國高血壓指南 由于缺乏除阿替洛爾以外的其它β受體阻滯劑治療高血壓的研究資料，將從阿替洛爾得出的結(jié)論推廣到所有的β受體阻滯劑仍存擔(dān)憂，指南制訂小組認(rèn)為需要設(shè)計良好的采用其它β受體阻滯劑治療高血壓的臨床研究，來推翻目前的結(jié)論。阿替洛爾在高血壓治療中仍是一個明智的選擇嗎？BoCarlberg,OlaSamuelsson,LarsHjalmarLindholmLancet2004因此，基于薈萃分析的結(jié)果和阿替洛爾對其他心血管病癥的作用，我們認(rèn)為阿替洛爾不再合適作為抗高血壓一線藥物和高血壓終點試驗的參照藥物。2006年3月國際高血壓防治討論會共識心肌梗死后、心絞痛及心力衰竭的高血壓患者必須使用β阻滯劑對新發(fā)高血壓患者，避免使用阿替洛爾，但可以改用卡維地洛、比索洛爾和美托洛爾無合并癥的高血壓患者，β阻滯劑可以不作為首選藥物從高血壓的發(fā)病機制分析血壓=心排血量x周圍血管阻力高血壓=心排血量增加和/或周圍血管阻力增加前負(fù)荷體液容量腎：鈉潴留外源性鈉攝入遺傳因素心肌收縮力心率血管收縮交感神經(jīng)系統(tǒng)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)KaplanNM.CurrOpinNephrolHypertens1994高血壓的形成機制SchlaishMPHypertension2004;43:169去甲腎上腺素釋放增加肌肉交感興奮高血壓時交感活性增加BP107/58BP148/102ECGMSNABP(mmHg)BA48y.o.femaleBP:107/58mmHgMSNA:32burstspermin45burstsper100hb49y.o.femaleBP:148/102mmHgMSNA:42burstspermin77burstsper100hb15010050p<0.01MSNA(bursts/100heartbeats)100806040200NTEHA8006004002000TotalbodyNEspillover(ng/min)CardiacNEspillover(ng/min)RonalNEspillover(ng/min)B8060C40200250200150100500NTEHNTEHNTEHFramingham：心率與死亡率GillmanMW,etal.AmHeartJ1993;125:1148-1154

CumulativesurvivalRHRinquintilies-<62bpm63-70bpm71-76bpm77-82bpm->83bpm1.00.90.80.70.60.50.005.0010.0015.0020.00YearsafterenrolmentFigure1 adjustedforage,gender,hypertension,diabetesmellitus,cigarettesmoking,clinically significantcoronaryvessel,EF,recreationalactivity,treatmentwithantiplatelets, diuretics,b-blockers,andlipid-loweringdrugs.RHR,restingheartrate.n=24,913FU14.7yearsArielDiazetal.EHJ2005由靜息心率校正后冠心病患者總死亡的生存曲線-受體阻滯劑治療高血壓的合理性安全、有效、經(jīng)濟(jì)可單獨使用或與其他作用機制的抗高血壓藥物聯(lián)合使用尤其適用于伴勞力性心絞痛、心肌梗死后、快速性心律失常和心力衰竭的患者臨床試驗和臨床使用證實其有效性和安全性1997年美國JNC-VI(ArchInternMed1997,157:2413-2446)1999年WHO/ISH(JHypertens1999,17:151-183)1999年中國高血壓防治指南（中國醫(yī)藥導(dǎo)刊2000，2：3-25）β阻滯劑的受益人群?冠心病

?心絞痛?ACS?心肌梗死

?CAD二級預(yù)防?

慢性穩(wěn)定性收縮性心力衰竭

?室上性和室性心律失常（快速性）

-阻滯劑降壓的最佳人群（1）

強適應(yīng)癥（ClassI）?高血壓伴心率增快者?社會心理應(yīng)激者?焦慮等精神壓力增加者?圍術(shù)期高血壓?妊娠婦女（BP170/110mmHg）?主動脈夾層?肥厚性心肌病?二尖瓣脫垂?

高循環(huán)動力狀態(tài)（甲亢、高原）?

原發(fā)性震顫?

偏頭痛：緩解率高達(dá)60-80%

-阻滯劑降壓的最佳人群（2）60歲以下的高血壓患者NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滯劑用于60歲以下高血壓患者與安慰劑比較NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滯劑用于60歲以下高血壓患者與其它降壓藥比較NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滯劑用于60歲以上的高血壓患者與安慰劑比較NadiaKhan,etal.CMAJ2006;174(12):1737-42β阻滯劑用于60歲以上的高血壓患者與其它降壓藥比較β阻滯劑

在冠心病治療中的應(yīng)用心肌梗死b-阻滯劑降低MI后的危險性24個RCT’s的薈萃分析

(n=23,000)

安慰劑

b阻滯劑

RR死亡

10.0% 7.9% 0.77

(0.10-0.85)猝死

5.2% 3.6% 0.70

(0.60-0.80)再次MI 7.5% 5.7% 0.74

(0.68-0.83)Yusuf1995

受體阻滯劑在二級預(yù)防中的地位

在發(fā)生過心肌梗死的患者中長期使用

受體阻滯劑治療可以顯著降低總死亡率，心血管病死亡率和心血管事件發(fā)病率。因此，目前ESC和AHA/ACC指南中建議：急性心肌梗死后的所有患者應(yīng)該長期使用

受體阻滯劑（在沒有禁忌癥的情況下），一般情況下，治療應(yīng)在患者出院前開始并無限期持續(xù)。

ESC2006穩(wěn)定型心絞痛治療指南EuropeanHeartJournal(2006)27,1341--1381治療目的改善預(yù)后：減少急性血栓事件和心室功能異常，預(yù)防MI和死亡。（1）減少斑塊的進(jìn)展（2）抑制炎癥保護(hù)內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊（3）預(yù)防血栓減少或解除癥狀治療性生活方式改變藥物血運重建藥物治療改善預(yù)后合并疾病抗栓阿司匹林氯吡格雷降脂藥物ACE抑制劑β-阻斷劑鈣拮抗劑緩解癥狀短效硝酸酯長效硝酸酯β-阻斷劑鈣拮抗劑鉀通道開放劑代謝類藥物改善預(yù)后的藥物治療建議I類所有患者如無禁忌證（活動性胃腸道出血、阿司匹林過敏、或即往有阿司匹林不耐受的病史），給與阿司匹林75mg每天一次。（ⅠA）所有冠心病病人應(yīng)用他汀類藥物。（ⅠA）同時有其他ACEI適應(yīng)證的患者（如高血壓、心力衰竭、LV功能障礙、既往心肌梗死伴LV功能障礙或糖?。?yīng)給與ACEI。（ⅠA）既往心肌梗死或心力衰竭患者，口服β-阻斷劑。（ⅠA）緩解癥狀治療I類短效硝酸甘油用于緩解急性期癥狀和某些情況下的預(yù)防用藥，應(yīng)該在正確的指導(dǎo)下治療（B）試驗β-阻斷劑的療效，并調(diào)整到足量；考慮需要24小時提供缺血保護(hù)β-阻斷劑不能耐受或療效較差，嘗試單藥治療：CCB（A），長效硝酸酯（C），nicorandil（C）如β-阻斷劑單藥治療療效不滿意，加用二氫吡啶類鈣拮抗劑（B）緩解癥狀治療Ⅱa類β-阻斷劑不能耐受，可用竇房結(jié)抑制劑ivbradine如CCB單藥或聯(lián)合治療（CCB加β-阻斷劑）失敗，用長效硝酸酯或nicorandil替代CCB，注意避免硝酸酯耐藥（C）β-阻斷劑選擇性β-1阻斷劑與非選擇性阻斷劑療效相似，但副作用方面有優(yōu)勢

美托洛爾CR 200mgqd

比索洛爾 10mgqd阿替洛爾 100mgqd/50mgbid常用藥物目標(biāo)劑量PortegiesMCMetal.CurrentTherRes1995;56,12:1225–1236康忻與不同藥物治療對48小時缺血總負(fù)荷影響的比較研究缺血總負(fù)荷BisoDIAS51Endgültig心力衰竭β受體阻滯劑治療心衰的研究Packeretal.NEJM1996;CIBISIIInvest.Lancet1999;MERIT-HFStudyGroup.Lancet1999BESTInvestigators.Lancet1999;Packeretal.NEJM2001CIBISIIMERIT-HFCOPERNICUSBESTCAPRICORNTrialnHazardRatio(95%Cl)2.6473.9912.2892.7081.2590.66(0.54-0.81)0.66(0.53-0.81)0.65(0.52-0.81)0.90(0.78-1.02)0.77(0.60-0.98)Mild-moderate-SevereCHFSevereCHFPost-MlCHF00.20.40.60.81β受體阻滯劑

比索洛爾

美托洛爾

卡維地洛證實可以降低死亡率的藥物在ACE抑制劑基礎(chǔ)上猝死CAST研究：Beta阻滯劑顯著降低病死率CAST=CardiacArrhythmiaSuppressionTrial.Beta受體阻滯劑莫雷西嗪鈣拮抗劑英卡胺/氟卡胺所有原因死亡心律失常死亡或心臟驟停相對危險性相對危險性MortalityMortalityMortalityMortality0.25 0.5 1 2 40.25 0.5 1 2 4KennedyHL,etal.AmJCardiol1994;74:674-680

猝死ESC2004-阻滯劑專家共識疾病指征類別證據(jù)水平AMI一級預(yù)防 I AAMI后 一級預(yù)防 IA心衰一級、二級預(yù)防IA擴(kuò)張性心肌病一級、二級預(yù)防

IA長QT綜合征一級預(yù)防IBCICISIII:suddendeathintheelderlyHFpts

糖尿病-阻滯劑長期治療對死亡率的影響

糖尿病患者vs非糖尿病患者研究例數(shù)藥物非糖尿病患者糖尿病患者安慰劑-阻滯劑安慰劑-阻滯劑Gunderson1884噻嗎洛爾138(15.5)92(10.3)14