調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥解讀

調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥第二十七章

匯報人：XXX目錄CONTENTS第一節(jié)調(diào)血脂藥第二節(jié)抗氧化劑第三節(jié)多烯脂肪酸第四節(jié)黏多糖和多糖類重點難點熟悉膽汁酸結合樹脂、依折麥布和多烯脂肪酸的調(diào)血脂作用。掌握他汀類、貝特類、普羅布考的藥理作用、作用機制、臨床用途、不良反應。了解血脂與動脈粥樣硬化的關系，PCSK9抑制劑、黏多糖和多糖類藥物的防治動脈粥樣硬化作用。01調(diào)血脂藥第一節(jié)血脂膽固醇（Ch）三酰甘油（TG）磷脂（PL）游離脂肪酸（FFA）血脂與脂蛋白脂蛋白乳糜微粒（CM）極低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）類型升高的脂蛋白脂質(zhì)變化

TCTGⅠCM++++ⅡaLDL++-ⅡbLDL、VLDL++++ⅢIDL++++ⅣVLDL+++ⅤCM、VLDL+++原發(fā)性高脂蛋白血癥的分型調(diào)血脂藥分類TG及VLDL的藥物TC和LDL的藥物Lp（a）的藥物主要降低主要降低降低主要降低TC和LDL的藥物他汀類一HMG-CoA（羥甲基戊二酸甲酰輔酶A）還原酶抑制藥洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀主要降低TC和LDL的藥物他汀類一體內(nèi)過程吸收：分布：代謝：排泄：羥酸型吸收好，內(nèi)酯型為前藥，吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性羥酸型。很少進入外周組織。肝。經(jīng)膽汁由腸道出，少部分由腎排出。

洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀口服吸收（%）

3060～8535＞981220tmax（h）

2～41.2～2.41～1.50.61～23～5血漿蛋白結合率（%）

≥95＞9550≥98≥9888肝攝取率（%）

≥70≥8045≥70

排泄途徑：腎（%）＜1013205＜210

肝（%）856070＞90＞9590t1/2（h）

31.91.5～21.21419劑量范圍（mg/d）

10～805～4010～4020～4010～805～40食物對生物利用度的影響（%）

+500-3000-20他汀類藥物的藥代動力學特點藥理作用1.調(diào)血脂作用

降低LDL-C＞TC＞TG，

略升高HDL-C藥物劑量（mg/d）血脂及脂蛋白變化（%）TCLDL-CHDL-CTG洛伐他汀20-17-25+7-10氟伐他汀40-21-23+2-5普伐他汀20-23-25+6-11辛伐他汀10-27-34+7-15阿托伐他汀20-34-43+9-26瑞舒伐他汀20-35-40+9-26主要降低TC和LDL的藥物他汀類一他汀類調(diào)血脂作用特點抑制膽固醇合成機制他汀類與HMG-CoA的化學結構相似，且對HMG-CoA還原酶的親和力比HMG-CoA高數(shù)千倍，對該酶發(fā)生競爭性的抑制作用，從而使膽固醇合成受阻。主要降低TC和LDL的藥物他汀類一調(diào)血脂作用機制（1）競爭性抑制HMG-CoA還原酶，減少Ch合成。（2）代償性增加LDL受體數(shù)量及活性。（3）減少肝臟VLDL的合成及釋放。2.非調(diào)血脂作用

又稱他汀類的多效性作用（1）改善血管內(nèi)皮功能。（2）減輕炎性反應。（3）抗VSMCs的增殖和遷移。（4）抑制血小板聚集，抗血栓形成。（5）穩(wěn)定粥樣斑塊。藥理作用他汀類一主要降低TC和LDL的藥物臨床應用高脂蛋白血癥：Ⅱa型、Ⅱb和Ⅲ型；Ⅱ型糖尿病和腎病綜合征所致高Ch血癥。預防心腦血管急性事件：冠心病一級及二級預防。抑制血管成形術后再狹窄。腎病綜合征。他汀類一主要降低TC和LDL的藥物一般不良反應：GI、皮膚潮紅、頭痛，

轉氨酶升高，肌痛（＜1%）。嚴重不良反應：橫紋肌溶解。慎與貝特類合用。不良反應他汀類一主要降低TC和LDL的藥物TC降低20%～25%，LDL-C降低25%～45%，

（一）膽汁酸結合樹脂（膽酸螯合劑）膽固醇吸收抑制藥二主要降低TC和LDL的藥物考來烯胺考來替泊藥理作用對TG和VLDL的影響較小，對HDL幾無影響。作用于小腸細胞刷狀緣，抑制飲食及膽汁中膽固醇的吸收，不影響膽汁酸和其他物質(zhì)的吸收。與他汀類合用具有良好的調(diào)血脂作用，克服了他汀類劑量增加而效果不顯著增強的缺陷。（二）膽固醇吸收抑制藥不良反應輕微。依折麥布膽固醇吸收抑制藥二主要降低TC和LDL的藥物有利于膽固醇的逆化轉運，使血漿及組織膽固醇降低。（三）ACAT（?；o酶A膽固醇酰基轉移酶）抑制藥不良反應輕微膽固醇吸收抑制藥二主要降低TC和LDL的藥物阻滯細胞內(nèi)膽固醇向膽固醇酯的轉化減少外源性膽固醇的吸收PCSK9單克隆抗體evolocumab，

alirocumab三主要降低TC和LDL的藥物PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）抑制藥是由肝臟合成的分泌性絲氨酸蛋白酶，釋放入血后與LDL受體結合，促進其進入肝細胞后至溶酶體降解，從而減少肝細胞表面的LDL受體數(shù)量，使血漿LDL-C水平升高。PCSK9PCSK9抑制藥通過抑制PCSK9，阻止LDL受體降解，促進LDL-C清除。主要降低TG和VLDL的藥物一貝特類吉非羅齊苯扎貝特非諾貝特主要降低TG和VLDL的藥物一貝特類藥理作用調(diào)血脂作用非調(diào)血脂作用TG20%～60%VLDL-C63%TC6%～25%LDL-C26%抗炎抗凝血抗血栓HDL-C10%～30%激活過氧化物酶增殖激活受體PPARα，調(diào)節(jié)apoCⅢ、LPL、apoAI等基因的表達。抑制某些凝血因子活性，減少纖溶酶原激活物抑制物（PAI-1）產(chǎn)生。主要降低TG和VLDL的藥物一貝特類作用機制不良反應（1）消化道反應。（2）乏力、頭痛、失眠、皮疹、陽痿。（3）肌?。翰怀Ｒ姡坏┌l(fā)生則可能導致橫紋肌溶解癥。與他汀類藥合應用，可能增加肌病的發(fā)生。主要降低TG和VLDL的藥物一貝特類Ⅱb、Ⅲ型和混合型高脂蛋白血癥臨床應用降TG、VLDL達20%～60%，降LDL-C慢而弱（10%～25%），

升HDL15%～30%，降Lp（a）

。抑制TXA2生成，增加PGI2生成，

抗血小板聚集，擴血管。廣譜調(diào)血脂藥主要降低TG和VLDL的藥物二煙酸藥理作用臨床應用降低Lp（a）的藥物升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素，降低血漿Lp（a）水平已成為防治動脈粥樣硬化的研究熱點。煙酸、煙酸戊四醇酯、煙酸生育酚酯、阿昔莫司、新霉素、多沙唑嗪。血漿Lp（a）降低Lp（a）的藥物02抗氧化劑第二節(jié)抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止ox-LDL形成。機制：自身被氧化為普羅布考自由基，

減少LPO生成。調(diào)血脂：TC降10%～20%，LDL-C降5%～15%，HDL-C及apoAI也降低，不影響TG和VLDL。較長期應用可使冠心病發(fā)病率降低，已形成的動脈粥樣硬化病變停止發(fā)展或消退，黃色瘤縮小或消除。普羅布考藥理作用01020304可預防PTCA后的再狹窄。普羅布考臨床應用使肌腱黃色瘤消退，阻滯動脈粥樣硬化病變發(fā)展或促進病變消退，冠心病發(fā)病率降低。用于各型高膽固醇血癥，對繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的Ⅱ型脂蛋白血癥也有效。長期服用普羅布考不良反應QT間期延長。一般不良反應胃腸道反應常見，偶有嗜酸性粒細胞增多、肝功能異常、高尿酸血癥、高血糖、血小板減少、肌病、感覺異常等。嚴重不良反應用藥期間注意心電圖的變化。

室性心律失常、Q-T延長、血鉀過低者禁用。不宜與延長Q-T的藥物同用。近期有心肌損傷者、孕婦及小兒禁用。注意事項：03多烯脂肪酸第三節(jié)主要降低TG和VLDL的藥物二十碳五烯酸（EPA），二十二碳六烯酸（DHA）調(diào)血脂：降低TG、VLDL，

升高HDL-C、apoAI/apoAⅡ?？寡“寰奂?，抗血栓、擴血管。抑制VSMCs增殖和遷移。提高RBC的可塑性，改善微循環(huán)。抑制As早期炎性反應的多種細胞因子表達。

n-3型多烯脂肪酸藥理作用010203040504多烯脂肪酸第四節(jié)多烯脂肪酸黏多糖和多糖類