臨床醫(yī)學(xué)糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂及防治

2024/11/5糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂及防治山東大學(xué)齊魯醫(yī)院內(nèi)分泌科任建民2024/11/5DiabetesMellitusDiabetesMellipidtusCHDRiskEquivalents(ATPIII)對糖尿病的認(rèn)識(shí)逐步深入2024/11/5AdaptedfromAlexanderCM,AntonelloSPractDiabet2002;21:21-28.

2/3的糖尿病患者死于心血管疾病包括冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病在內(nèi)的大血管

并發(fā)癥是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因.67%冠心病、中風(fēng)、周圍血管疾病其它糖尿病患者的死亡原因2024/11/5動(dòng)脈粥樣硬化

在新診斷的糖尿病患者中十分常見心血管疾病是糖尿病致殘和死亡的常見原因>50%新診斷的2型糖尿病患者伴有心血管疾

病的征象動(dòng)脈粥樣硬化是糖尿病的主要死亡原因75%死于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化25%死于腦血管和周圍血管疾病>75%糖尿病患者因動(dòng)脈粥樣硬化疾病住院AdaptedfromAmosAFetalDiabetMed1997;14:S7-S85;HillGoldenSAdvStudMed2002;2:364-370;HaffnerSMetal

NEnglJMed1998;339:229-234;SprafkaJMetalDiabetesCare1991;14:537-543.胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖

IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥

2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT2024/11/52型糖尿病患者心血管疾病死亡率

(伴有或不伴有心梗病史)HaffnerSMetal.NEJM1998;339:229-234

無糖尿病，無心梗(n=1304)

2型糖尿病,無心梗(n=890)

無糖尿病,有心梗(n=69)2型糖尿病,有心梗(n=169)年存活率(%)2024/11/5脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL2024/11/5血漿脂蛋白分類（超速離心法）0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直徑(nm)VLDL510VLDL殘粒IDLVLDL乳糜殘粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)

sLDL2024/11/5富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL)CHYLOMICRONVLDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS90~95%50~65%2~4%8~14%2~6%12~16%~1%4~7%1~2%6~10%80~1000nm30~80nm乳糜極低密度脂蛋白甘油三酯膽固醇酯磷脂游離膽固醇蛋白質(zhì)2024/11/5富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS5~6%22~26%35~45%6~15%22~25%~7%10~20%25%~5%~45%20~25nm8~13nm低密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯膽固醇脂磷酯游離膽固醇蛋白質(zhì)2024/11/5小而密LDL更易致動(dòng)脈粥樣硬化難被LDL受體識(shí)別 經(jīng)正常途徑清除不充分

易氧化：氧化的LDL具有內(nèi)皮毒性

優(yōu)先由巨噬細(xì)胞吞噬 黃瘤細(xì)胞

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

2024/11/5乳糜微粒的代謝甘油三酯ApoA,B-48膽固醇酯游離脂肪酸HDL脂蛋白脂酶毛細(xì)管游離膽固醇肝ApoE

受體溶解乳糜微粒乳糜殘粒2024/11/5LiverFCCECEVLDLCECECE周圍組織細(xì)胞CELDLHDLTGTG游離脂肪酸LDL受體LCATLPLFCTG脂肪組織其他組織TGLiverLDL受體新合成游離脂肪酸脂肪組織內(nèi)源性脂蛋白通路2024/11/5病因與發(fā)病機(jī)制2024/11/5影響糖尿病血脂代謝的因素

糖尿病類型血糖控制程度胰島素抵抗和內(nèi)臟型（中心型）肥胖糖尿病腎病遺傳因素（apoE，LPL基因突變等）性別吸煙其他2024/11/5胰島素作用不足胰島素抑制FFA釋放的作用減弱，增加了FFA到達(dá)肝臟的量，可能增加VLDL和ApoB100的合成LPL活性降低，TG不能從VLDL中分離，血TG增加脂肪酸?氧化增強(qiáng)，大量乙酰CoA致肝臟膽固醇合成增加，血TC升高2024/11/5胰島素抵抗胰島素受體水平較正常低高胰島素血癥可通過刺激交感神經(jīng)興奮，使LPL下調(diào)，TG分解減少HTGL活性與胰島素濃度成正相關(guān)高胰島素血癥患者血清和淋巴液ApoAI濃度顯著降低，從而影響HDL的濃度及功能2024/11/5CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC

CETG胰島素抑制肝臟小腸脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素促進(jìn)FFATG正常情況下餐后脂質(zhì)代謝2024/11/5CMVLDL脂肪組織殘粒肝臟攝取HDLFC

CETG肝臟小腸脂肪組織毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素激活障礙FFATG胰島素抵抗時(shí)餐后脂質(zhì)代謝加速加速2024/11/5血脂異常胰島素抵抗sLDL富含TG顆粒HLLPLTG清除HDL－C內(nèi)臟脂肪,FFA流出和TG，ApoB分泌2024/11/5高胰島素血癥葡萄糖耐量下降葡萄糖利用VLDL分泌HTGFFA葡萄糖產(chǎn)生FFA胰島素抵抗脂解HDL-CsLDL胰島素抵抗對代謝的影響2024/11/5肥胖可促進(jìn)肝臟輸出含ApoB的脂蛋白，繼而使LDL和VLDL的生成增加肥胖可使全身的膽固醇合成增加，引起肝內(nèi)膽固醇池?cái)U(kuò)大，因而抑制LDL受體的合成肥胖癥患者血漿FFA明顯增加2024/11/5糖尿病腎病

是影響糖尿病患者血漿脂質(zhì)水平的一個(gè)重要因素。有微量白蛋白尿的患者，血漿TG、VLDL、LDL水平均較高，而HDL水平較低。血脂異常情況隨糖尿病腎病的發(fā)展及腎衰的加重而惡化。

2024/11/5吸煙吸煙者血TC水平較不吸煙者高，推測可能與血中CO濃度有關(guān)吸煙與血HDL-C的濃度成負(fù)相關(guān)吸煙者血TG水平亦高，因?yàn)橄銦熤泻心峁哦『虲O，可通過刺激交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺，使FFA增加,被脂肪組織攝取形成TG，且兒茶酚胺又能促進(jìn)脂質(zhì)從脂肪組織中的釋放LDL易被氧化2024/11/5其他年齡性別活動(dòng)微量元素藥物2024/11/5糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂的特征

2024/11/52型糖尿病血脂異常的特點(diǎn)

TG30～40％，其中10％>4.5mmol/L(400mg/dl)HDL

VLDL(TC)/磷脂比率顯著增高

LDL－或，但微密小顆粒LDL以上這些異常都有致動(dòng)脈粥樣硬化的作用，并共同構(gòu)成一組相關(guān)的危險(xiǎn)因素。2024/11/5糖尿病常見的血脂異常脂蛋白結(jié)構(gòu)和大小變化（小而密LDL）脂代謝相關(guān)酶活性改變（LPL、HL）膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)障礙載脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修飾。

2024/11/51型糖尿病血脂異常2024/11/52型糖尿病血脂水平與血糖的關(guān)系2024/11/5糖尿病脂質(zhì)代謝紊亂的危害2024/11/52型糖尿病大血管病變基礎(chǔ)病變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化是死亡的最主要原因冠心病的危險(xiǎn)性增加2~4倍腦卒中的危險(xiǎn)性增加4~10倍外周血管疾病（特別是糖尿病足）的危險(xiǎn)性增加7~10倍2024/11/5UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)

主要冠心病危險(xiǎn)因素的影響

2024/11/5UKPDS(英國前瞻性糖尿病研究)

冠心病危險(xiǎn)性降低的優(yōu)先順序

1. LDL-C2.DBP3.Smoking4.HDL-C5.HbA1c

TurnerRCetal.BMJ1998;316:823-8282024/11/5冠心病風(fēng)險(xiǎn)比估算LDL-C1mmol/L:1.57(1.37-1.79)HDL-C0.1mmol/L:0.15(0.08-0.22)SBP10mmHg:1.15(1.08-1.23)HbA1C1%:1.11（1.02-1.20)2024/11/52型糖尿病TG水平與血管并發(fā)癥的關(guān)系(n=44)2024/11/52型糖尿病脂代謝紊亂防治對策2024/11/5通過多重危險(xiǎn)因素控制，可減少在糖尿病患者中的心腦血管發(fā)病及死亡率

行為改變(戒煙,飲食,運(yùn)動(dòng))

代謝方面的控制(血糖,HbA1c)

血壓控制

血脂控制臨床研究巳證實(shí)：2024/11/5糖尿病血脂異常的治療控制好血糖飲食治療運(yùn)動(dòng)治療必要時(shí)減輕體重控制冠心病的其他危險(xiǎn)因素上述措施后血脂仍高，服用降脂藥物。2024/11/5控制血糖對血脂的影響所有的降糖藥物均可降低TG；降糖藥對HDL-C無作用或僅有輕微的作用；但可改善HDL的結(jié)構(gòu)；良好地控制血糖可使LDL-C降低10％~15%,同時(shí)改善LDL的結(jié)構(gòu)。2024/11/5非藥物治療

飲食調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)療法

戒煙行為矯正藥物治療2024/11/5非藥物治療2024/11/5飲食調(diào)節(jié)是治療高脂血癥的基礎(chǔ)可使血清膽固醇降低5~10%可使血脂調(diào)節(jié)劑更好的發(fā)揮作用可改善糖耐量、恢復(fù)胰島功能和減輕肥胖者的體重2024/11/5具體措施限制總熱量降低膽固醇、飽和脂肪酸的攝入適當(dāng)增加蛋白質(zhì)和碳水化合物的比例戒酒2024/11/5運(yùn)動(dòng)療法使HDL-C增高，這與骨骼肌和脂肪組織中的LPL被激活，從而使VLDL與HDL相互平衡轉(zhuǎn)移有關(guān)；TG和游離脂肪酸水平降低，可能與體內(nèi)TG合成或分解代謝直接而緩慢發(fā)生良性改變有關(guān)；運(yùn)動(dòng)中TC分解增加2024/11/5具體措施運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度：運(yùn)動(dòng)應(yīng)達(dá)到個(gè)體最大心率的79~85%；運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間：達(dá)以上心率可維持20~30分鐘；運(yùn)動(dòng)中注意監(jiān)測心率和脈率，保持心率在最大心率以下；患冠心病或其他并發(fā)癥者應(yīng)遵醫(yī)囑決定運(yùn)動(dòng)情況。2024/11/5其它戒煙行為矯正

A型行為的特征：強(qiáng)烈的競爭性、持續(xù)的時(shí)間緊迫感，表現(xiàn)為急躁、恐懼、抑郁、易激動(dòng)、憤怒等2024/11/5藥物治療2024/11/5血脂異常的藥物治療應(yīng)考慮的問題：治療目標(biāo)

-糾正脂蛋白異常

-動(dòng)脈粥樣硬化的血管并發(fā)癥藥物作用機(jī)制藥物的其他作用聯(lián)合治療2024/11/5調(diào)脂藥物的作用VLDL

LDL

TG

TCHDLLP(a)他汀類↓↓↓↓↓↓↑---貝特類↓↓↓↓↓↓↓↑---煙酸及其酯類↓↓

↓↓↓↓↑↓膽酸螯合劑↑↓↑↓↓------丙丁酚---↓---↓↓↓---糖尿病患者血脂異常藥物治療：

一線用藥他汀類：

－適用于治療LDL-C升高

－能降低TG和升高HDL-C

－糖尿病腎病患者適用

貝特類：

－適用于單純性TG升高以預(yù)防胰腺炎

－適用于

TG升高伴HDL-C降低的患者

－糖尿病腎病患者需減量(必須嚴(yán)密監(jiān)測血糖控制)2024/11/5HMGCoA還原酶抑制劑(他汀類)降低LDL-C18-55%,TG7-30%升高HDL-C5-15%主要副作用肌病肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高禁忌癥絕對：肝臟疾病相對：與某些藥物合用2024/11/5HMGCoA還原酶抑制劑(他汀類)明確的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率減少冠脈手術(shù)(PTCA/CABG)減少中風(fēng)減少總死亡率2024/11/5膽酸螯合物主要作用降低LDL-C15-30%升高HDL-C3-5%可能增加TG副作用胃腸不適/便秘減少其他藥物的吸收禁忌癥脂蛋白血癥異常高TG(尤其>400mg/dL)2024/11/5膽酸螯合物藥物

劑量范圍考來烯胺 4-16g考來替泊 5-20gColesevelam 2.6-3.8g2024/11/5膽酸螯合物明確的治療益處減少主要冠脈事件減少冠心病死亡率2024/11/5煙酸

主要作用降低LDL-C5-25%降低TG20-50%升高HDL-C15-35%副作用：潮紅、高血糖、高尿酸血癥、上胃腸道不適、肝臟毒性禁忌癥：肝臟疾病、嚴(yán)重痛風(fēng)、消化道潰瘍2024/11/5煙酸藥物 劑量范圍快效 1.5–3g

(結(jié)晶型)長效 1–2g緩釋 1–2g2024/11/5煙酸明確的治療益處減少主要冠脈事件可能減少總死亡率1°PreventionAFCAPS/TexCAPS 洛伐他汀 155-37% -43%(NS)2°PreventionCARE 普伐他汀 586 -23% -25%(P=0.05)4S 辛伐他汀 202 -32% -55%(P=0.002)LIPID 普伐他汀 782 -25%-19%(NS)4Sreanalysis 辛伐他汀 483 -32% -42%(P=0.001)

CHDRisk

CHDRiskStudy Drug n (total) (DM)AdaptedfromDownsJR,etal.JAMA.1998;279:1615–1622;Py?r?l?K,etal.DiabetesCare.1997;20:614–620;

GoldbergRB,etal.Circulation.1998;98:2513–2519;TheLong-TermInterventionwithPravastatinDisease(LIPID)

StudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349–1357;HaffnerSM,etal.ArchInternMed.1999;159:2661–2667.在糖尿病患者中進(jìn)行他汀類治療

預(yù)防冠心病的臨床研究亞組分析2024/11/5ATPIII的新內(nèi)容突出多種危險(xiǎn)因素糖尿?。号c冠心病危險(xiǎn)性等同F(xiàn)ramingham10年冠心病危險(xiǎn)性預(yù)測對多種危險(xiǎn)因素的患者采取更強(qiáng)化的治療多重代謝性危險(xiǎn)因素(代謝綜合征)給予積極的治療性生活方式改變2024/11/5危險(xiǎn)性評估計(jì)算主要危險(xiǎn)因素對有多重(2+)危險(xiǎn)因素的患者預(yù)測10年的危險(xiǎn)性對于0-1個(gè)危險(xiǎn)因素的患者不要求進(jìn)行10年的危險(xiǎn)性預(yù)測大部分患者的10年危險(xiǎn)性<10%2024/11/5影響LD-C目標(biāo)值的三個(gè)危險(xiǎn)性分層危險(xiǎn)性分層

LDL-C目標(biāo)(mg/dL)冠心病和冠心病等同因素 <100多重(2+)危險(xiǎn)因素 <1300-1個(gè)危險(xiǎn)因素 <1602024/11/5ATPIII血脂和脂蛋白分層LDL-膽固醇(mg/dL)<100 理想100-129 接近理想/高過理想130-159 臨界高值160-189 高190 非常高2024/11/5降LDL治療用于二級(jí)預(yù)防益處：降低總死亡率、冠心病死亡率、主要冠脈事件、冠脈手術(shù)、中風(fēng)LDL-C目標(biāo)值：<100mg/dL(2.6mmol/l)包括冠心病危險(xiǎn)等同因素(包括糖尿病)考慮在住院期間就開始治療(如果LDL>100mg/dL)2024/11/5冠心病患者和等同冠心病患者的

降LDL治療基線LDL-C：130mg/dL(3.12mmol/l)強(qiáng)化生活方式治療最大程度地控制所有其他危險(xiǎn)因素在生活方式改變的同時(shí)考慮開始降LDL藥物治療2024/11/5冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C(或治療中)：100-129

mg/dL治療選擇：降LDL治療開始或強(qiáng)化生活方式治療開始或強(qiáng)化降LDL藥物治療代謝綜合征的治療強(qiáng)調(diào)減輕體重和增加運(yùn)動(dòng)其它脂質(zhì)危險(xiǎn)因素的藥物治療高TG/低HDL貝特類或煙酸類2024/11/5冠心病患者和等同冠心病患者的降LDL治療基線LDL-C：<100mg/dL(2.6mmol/l)不要求進(jìn)一步降低LDL建議治療性生活方式改變