第三章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)課件

藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第三章第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)【教學(xué)目標(biāo)與要求】通過本章教學(xué)，使學(xué)生掌握藥物的作用過程、藥物分布、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物轉(zhuǎn)化，了解藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收、藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與消除過程?！局攸c(diǎn)難點(diǎn)】藥物的作用過程、藥物分布、藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第一節(jié)藥物的作用過程藥劑相藥代動(dòng)力相藥效相第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)一、藥劑相劑型的崩解有效成分的溶解可供吸收的藥物藥物的利用度吸收第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)二、藥代動(dòng)力相代謝活化代謝失活活性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)形式活性化合物非活性產(chǎn)物蛋白結(jié)合藥物呈治療作用型藥物呈轉(zhuǎn)運(yùn)型非活性化合物組織結(jié)合排泄第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)三、藥效相引起副作用的作用部位刺激刺激效應(yīng)關(guān)系副作用產(chǎn)生藥理效應(yīng)的作用部位刺激刺激效應(yīng)關(guān)系療效第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第二節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝轉(zhuǎn)化和排泄過程的速率變化的科學(xué)，而且用數(shù)學(xué)方程定量地表述和預(yù)測(cè)這些過程。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)建立數(shù)學(xué)模型藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系計(jì)算出有關(guān)參數(shù)指導(dǎo)臨床用藥研究和確定藥物制劑的生物利用度新藥設(shè)計(jì)第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)名詞解釋：隔室：為研究動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，將機(jī)體視作一個(gè)系統(tǒng)，該系統(tǒng)由一個(gè)或數(shù)個(gè)隔室組成，在一個(gè)隔室內(nèi)具有動(dòng)力學(xué)的均一性。清除：是指源藥在體內(nèi)消除的過程，它是代謝和排泄的綜合結(jié)合體。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)半衰期：是指藥物濃度或藥量在體內(nèi)降低50％所需的時(shí)間。符號(hào)為t1/2。腎清除率：為單位時(shí)間內(nèi)腎臟全部清除所含藥物的血漿的體積。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第三節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與吸收吸收(absorption)：是藥物由給藥部位進(jìn)入血液的過程。藥物血液受體生物效應(yīng)第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)二、過膜轉(zhuǎn)運(yùn)的方式被動(dòng)擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)膜孔擴(kuò)散易化擴(kuò)散離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲作用第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)被動(dòng)擴(kuò)散：擴(kuò)散速率與濃度梯度成正比；無(wú)特異性；無(wú)飽和性；藥物分子必須具備合適的脂水分配系數(shù)。大部分化學(xué)藥物是通過被動(dòng)擴(kuò)散途徑吸收的。膜孔擴(kuò)散：分子量小于100的物質(zhì)。易化擴(kuò)散：需轉(zhuǎn)運(yùn)載體的參加，有飽和性和特異性；但需要一定的濃度梯度。擴(kuò)散第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：擴(kuò)散速率與濃度梯度無(wú)關(guān)；有結(jié)構(gòu)特異性（機(jī)體所必需的營(yíng)養(yǎng)分子如氨基酸，可作為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的載體）、有飽和性；毋須具備一定的脂水分配系數(shù)；是耗能過程。離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)：強(qiáng)解離性的化合物如磺酸鹽或季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成電荷中性的離子對(duì)，再以被動(dòng)擴(kuò)散的途徑通過脂質(zhì)膜。胞飲作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)等。轉(zhuǎn)運(yùn)第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)三、藥物在消化道的吸收 口腔：起效快，直接進(jìn)入循環(huán)。舌下含片、口崩片。接觸面積小，適合小劑量藥物。胃：血液循環(huán)好、停留時(shí)間長(zhǎng)，pH偏酸。適合弱酸性藥物吸收。胃刺激。小腸：pH適中，表面積大，停留時(shí)間長(zhǎng)。首過效應(yīng)。大腸：表面積??；可進(jìn)行藥物轉(zhuǎn)化直腸：血流較豐富，直接進(jìn)入血液，避免胃腸道刺激和肝臟代謝。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)首過效應(yīng)——藥物自小腸吸收進(jìn)入血液循環(huán)，首先經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，因而有相當(dāng)一部分（甚至全部）藥物被代謝，使藥物活性降低。肝腸循環(huán)——一些藥物自肝臟分泌到膽囊并排放到小腸中，小腸又將藥物吸收，經(jīng)門靜脈到達(dá)肝臟的過程。（長(zhǎng)效、中毒)第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)四、藥物的化學(xué)性質(zhì)對(duì)吸收的影響 溶解度對(duì)吸收的影響脂溶性對(duì)吸收的影響離解性對(duì)吸收的影響分子量對(duì)吸收的影響第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第五節(jié)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物轉(zhuǎn)化一、藥物代謝的兩個(gè)階段生物轉(zhuǎn)化：藥物或其他外源性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)變化。第一階段包括對(duì)藥物分子的氧化、還原或水解作用，使分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性基團(tuán)。第二階段是將極性基團(tuán)與體內(nèi)的成分經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合，生成極性大、易溶于水和易排出體外的結(jié)合物。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)酰胺的水解比相應(yīng)羧酸酯慢。前藥是利用體內(nèi)的水解酶，將本無(wú)生物活性、經(jīng)酶性水解、代謝活化成有活性的物質(zhì)，從而賦予藥物有優(yōu)良的藥劑學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)性質(zhì)。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)五、影響藥物代謝的因素1、年齡新生兒明顯，主要是因?yàn)檠趸负徒Y(jié)合酶系的不完善造成代謝能力降低。老年人的藥物代謝酶活性逐漸衰減。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)2、種屬和株系的差異動(dòng)物的種屬不同的藥物代謝的方式可能不同或差異大。不同株系的生物轉(zhuǎn)化也有明顯區(qū)別，特別是藥物的氧化代謝的種屬差異。例如:苯妥英人S(-)-對(duì)羥基苯妥英狗R(-)-間羥基苯妥英第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)3、遺傳因子人類對(duì)藥物的生物轉(zhuǎn)化有顯著的個(gè)體差異，主要是遺傳因素。4、性別差異動(dòng)物雄性的藥物代謝速率比雌性快。并非所有藥物的代謝都有性別差異。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)5、酶的誘導(dǎo)藥物代謝酶可被許多藥物、殺蟲劑或多環(huán)芳烴激活，該過程稱為酶的誘導(dǎo)。誘導(dǎo)作用可增加藥物代謝速率，減少藥物的作用持續(xù)時(shí)間。同時(shí)服用兩種以上的藥物常因誘導(dǎo)作用引起顯著的藥物相互作用。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)6、酶的抑制許多藥物或外源性物質(zhì)可抑制藥物的代謝作用。延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間或增強(qiáng)了不良反應(yīng)。機(jī)理：底物的競(jìng)爭(zhēng)作用，干擾蛋白的合成，使藥物代謝酶失活等。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)7、其他因素膳食中蛋白質(zhì)與糖類的攝入比維生素、礦物質(zhì)饑餓、營(yíng)養(yǎng)缺乏肝炎患者孕婦激素失調(diào)及時(shí)間節(jié)律第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)第六節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與消除過程機(jī)體對(duì)外源性物質(zhì)及代謝產(chǎn)物的消除，主要途徑是經(jīng)腎臟和膽汁，由尿和糞便中排出。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)一、藥物的經(jīng)腎排除1、腎小球的過濾其速率取決于游離藥物的濃度，或與血漿蛋白的結(jié)合程度。其過濾一般沒有特異性。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)2、近曲腎小管的主動(dòng)分泌其速率與被分泌化合物的分配系數(shù)有關(guān)。公式（米氏方程）：分泌速率＝VmaxKm+CCVmax

是載體分子完全飽和的最大轉(zhuǎn)移作用Km

是米氏常數(shù)，即載體被結(jié)合一半時(shí)的濃度C為血藥濃度第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)3、遠(yuǎn)曲腎小管的重吸收該重吸收可以是主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或被動(dòng)擴(kuò)散過程。其分泌速率與藥物分子的脂溶性和離解常數(shù)、尿液的pH值有關(guān)。第三章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)二、藥物經(jīng)膽汁排除膽汁排泄可以是被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。膽汁排泄的藥物一般具有極性基團(tuán)(陰或