高中化學(xué) 課題2 藥物的分子設(shè)計(jì)與化學(xué)合成

課題2藥物的分子設(shè)計(jì)與化學(xué)合成

學(xué)習(xí)目標(biāo)導(dǎo)航

1.通過阿司匹林的發(fā)展歷程以及藥物的選擇性設(shè)計(jì)的學(xué)習(xí)，了解人們對(duì)藥物進(jìn)行設(shè)計(jì)的

思路。（重點(diǎn)）

2.了解生物電子等排、剖裂和拼合這三種修飾和改造藥物分子結(jié)構(gòu)方法的原理。

3.通過阿司匹林的生產(chǎn)實(shí)例，了解一般藥物生產(chǎn)過程中的原料路線以及生產(chǎn)工藝等問題。

（重難點(diǎn)）

4.了解新世紀(jì)藥物的發(fā)展方向和重點(diǎn)研究領(lǐng)域，了解我國傳統(tǒng)醫(yī)藥的重要作用和未來的

發(fā)展方向。

5.理解藥物設(shè)計(jì)的思路以及藥物生產(chǎn)過程中的化學(xué)問題。（難點(diǎn)）

階段1認(rèn)知預(yù)習(xí)質(zhì)疑（知識(shí)梳理要點(diǎn)初探）

呵硒............_藥物的分子設(shè)計(jì)

1.阿司匹林的發(fā)展歷程

（1）歷程：水楊酸一■■阿司匹林一?賴氨匹林和緩釋阿司匹林。

（2）阿司匹林水解的反應(yīng)：

/o^^COOH+H2O—>/o^^COOH+CH3COOH

nn

o—c—CH3OH

II

o

2.藥物結(jié)構(gòu)修飾和改造的原因：某些藥物雖然具有良好的藥效，但是可能在溶解性、化

學(xué)穩(wěn)定性、毒副作用、選擇性以及人體幽等方面存在不足。因此，人們希望通過對(duì)其進(jìn)行

結(jié)構(gòu)修飾和改造，以獲得藥效相當(dāng)而又能克服原有缺陷的新藥。

3.目前對(duì)已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要方法是生物電子等排、剖裂和拼合。

IIQ思考交流|1

1.由乙酰水楊酸獲得水楊酸時(shí)，發(fā)生的反應(yīng)屬于哪種類型？

【提示】水解反應(yīng)或取代反應(yīng)。

剛城1一藥物的化學(xué)合成

1.工業(yè)上選擇原料路線著重于經(jīng)濟(jì)和技術(shù)的可行性，所關(guān)心的是原料是否廉價(jià)易得、生

產(chǎn)工藝是否簡(jiǎn)便、能否進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)以及產(chǎn)率高低等。

2.生產(chǎn)工藝主要指將原料經(jīng)過有關(guān)反應(yīng)制得粗產(chǎn)品，然后將粗產(chǎn)品經(jīng)過會(huì)離、提純、制

劑等一系列后處理得到所需要的產(chǎn)品的生產(chǎn)過程。對(duì)整個(gè)工藝過程，需要著重考慮的是反應(yīng)

條件、設(shè)備要求、安全生產(chǎn)和環(huán)境保護(hù)等問題。

113思考交流|1

2.如何提純乙酰水楊酸的粗品？

，十日一、加口①Na￡03溶液〉附砧①濃鹽酸^①乙酸乙酯蛙口

【提不】粗品,乙酰水楊酸鈉^一、4乙酰水楊酸廠>$田》精品。

②過濾②過濾、洗滌②加熱

詢新世紀(jì)藥物的展望

1.人類對(duì)藥物的要求：從以前的有效性、安全性向高效性、專一性、低毒性的方向發(fā)展。

因此，生物制品、天然藥物備受青睞。

2.在制劑方面將向長(zhǎng)效制劑、靶向制劑和智能化制劑方向發(fā)展。

3.現(xiàn)代藥物研究的科技支柱有分子生物學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、組合化學(xué)、高通量

篩選以及與藥物研究相關(guān)的信息科學(xué)與技術(shù)。

階段2合作探究通關(guān)(分組討論疑難細(xì)究)

E探掘ia藥物的分子設(shè)計(jì)

【問題導(dǎo)思】

①為什么對(duì)已有藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造?

【提示】克服現(xiàn)有藥物的缺陷。

②對(duì)已有藥物進(jìn)行改造的方法有哪些?

【提示】生物電子等排、剖裂、拼合。

③N?和一OH的生物電子等排體是什么？

【提小】Nz與CO,—0H與一NH?、一CHs>一SH等互為生物電子等排體。

1.阿司匹林的發(fā)展

第一階段：水楊酸。水楊酸的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為分析結(jié)構(gòu)，含有酚羥基和

竣基，酚類對(duì)人體皮膚有腐蝕作用，因此水楊酸對(duì)胃腸道黏膜有較大的刺激作用。

第二階段：乙酰水楊酸。利用酯能水解的性質(zhì)把酚羥基變成酯基，用乙酰水楊酸

「匚COOH

(\/^0—fCH3)代替水楊酸，副作用明顯減輕，但乙酰水楊酸還含有竣基，能產(chǎn)生H

O

十,服用量大時(shí)，對(duì)胃腸道仍有一定的刺激作用。

第三階段：賴氨匹林、緩釋阿司匹林。利用竣酸的酸性制出了一種鹽，如增加了其水溶

-2-

性，可制成針劑的賴氨匹林

COCF

+1+

H3NCH(CH2)4NH3)

后來，人們又利用功能高分子的合成方法，把乙酰水楊酸接在聚甲基丙烯酸羥乙酯上制

CH

I3

rCH_/斗OCOC：H3

成緩釋阿司匹林(七2?r)。

COOCH2cH2OOC^jj

2.藥物結(jié)構(gòu)改造的方法

(1)生物電子等排

利用生物電子等排體的相近的物理化學(xué)性質(zhì)(如一NH一、一CHz一等)，設(shè)計(jì)新藥時(shí)在具有

生物活性的分子中以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)電子等排體。

⑵剖裂

對(duì)于結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的藥物，可以將其分子結(jié)構(gòu)剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)，通過對(duì)結(jié)構(gòu)與

藥效間關(guān)系的研究，找到結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的新藥物。

(3)拼合

把兩種藥物的結(jié)構(gòu)或藥效基團(tuán)相拼，融合在一個(gè)分子內(nèi)，提高藥物的選擇性或藥理活性。

卜例II科學(xué)家通過乙二醇的橋梁作用把阿司匹林連接在高聚物上，制成緩釋長(zhǎng)效阿司匹

林，用于關(guān)節(jié)炎和冠心病的輔助治療，緩釋長(zhǎng)效阿司匹林的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如下：

CH3

OOCCH3

-ECH2-c玉

COOCHoCHoOOC

(1)高分子載體結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式為o

(2)阿司匹林連接在高分子載體上的有機(jī)反應(yīng)類型是o

(3)緩釋長(zhǎng)效阿司匹林在腸胃中變?yōu)榘⑺酒チ值幕瘜W(xué)方程式是

【解析】本題的關(guān)鍵信息是“通過乙二醇的橋梁作用把阿司匹林連接在高聚物上”，

觀察高聚物結(jié)構(gòu)可以把緩釋長(zhǎng)效阿司匹林分為三部分：①高分子載體；②阿司匹林；③作為

橋梁作用的乙二醇。在腸胃中變?yōu)榘⑺酒チ值姆磻?yīng)，則屬于水解反應(yīng)，從而找到正確的解題

思路。

CH3

【答案】⑴壬CH2---G^n

COOH

（2）酯化反應(yīng)（或取代反應(yīng)）

CH3

酸I

-*ECH2-C士

COOCH2CH2OH

＞變It訓(xùn)練

1.下列不是對(duì)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的主要方法的是（）

A.生物電子等排B.水解

C.剖裂D.拼合

【答案】B

探究2|水楊酸合成路線的選擇

【問題導(dǎo)思】

①水楊酸的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式如何書寫？

②制備水楊酸常用的原料有哪幾類？

【提示】苯酚、鄰氯苯甲酸、苯甲酸。

-4-

③工業(yè)上常用哪種原料合成水楊酸?

【提示】苯酚。

1.以苯酚鈉鹽為原料在一定溫度及壓強(qiáng)下與二氧化碳作用經(jīng)竣基轉(zhuǎn)位而制得。

OHONa

OHOH

3.以苯甲酸為原料溶于礦物油中，以銅鹽為催化劑在210?260℃時(shí)通入氮?dú)猓缓笤?/p>

175-216°C時(shí)通入空氣并控制通氣速率，交替進(jìn)行氧化而制得。

CuCQ-CU(OH)2

他(210?260℃),Q(175?216℃)

COOH

溫馨提醒

由于苯酚是常用的化工原料，并且合成水楊酸的反應(yīng)條件比較簡(jiǎn)單，故工業(yè)上常用苯酚

作為原料合成水楊酸。

卜例國苯酚是重要的化工原料，通過下列流程可合成阿司匹林、香料和一些高分子化合

物。已知:

OH

+CH3C00H

(1)寫出c的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式：一

(2)寫出反應(yīng)②的化學(xué)方程式：_______________________________________

(3)寫出G的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式：一

(4)寫出反應(yīng)⑧的化學(xué)方程式：_______________________________________

______________________________________________________________________________________________________________________________________________________O

(5)寫出反應(yīng)類型：④；⑦。

(6)下列可檢驗(yàn)阿司匹林樣品中混有水楊酸的試劑是。

a.三氯化鐵溶液B.碳酸氫鈉溶液

c.石蕊試液

-6-

OH

【解析】(1)根據(jù)題目信息D為與的加

D反應(yīng)生成C：

H20+

(2)反應(yīng)實(shí)質(zhì)是醋酸酊與酚羥基反應(yīng)，生成酯和醋酸。

(3)實(shí)質(zhì)是水楊酸的羥基與竣基發(fā)生縮聚反應(yīng)。

(4)⑦的反應(yīng)產(chǎn)物F為反應(yīng)⑧是相當(dāng)于1,4-加成的加聚反應(yīng)，故

〃一止o

(5)④加成反應(yīng)，⑦鹵代燃的消去反應(yīng)。

OH

(6)因?yàn)榘⑺酒チ纸Y(jié)構(gòu)中無酚羥基，而水楊酸(,/^八八八口)結(jié)構(gòu)中有酚羥基，酚羥

|HCUUrl

XZ

基能與Fe"生成紫色絡(luò)合物，所以選三氯化鐵溶液。

/X

(1I

\X/

o

H+

+(CH3CO)2O-*

十CH3coOH

O

易錯(cuò)警鐘上

鹵代燃在堿、醇、加熱條件下發(fā)生消去反應(yīng)；在堿、水、加熱條件下發(fā)生水解反應(yīng)。

＞變It訓(xùn)練

2.下列有關(guān)用水楊酸和乙酸酎制備阿司匹林（乙酰水楊酸）的說法中不正確的是（）

「COOH

G+(CHCO)O

kJ-OH32

^^COOH

《人OOCCH+CH3coOH

A.阿司匹林分子中有1個(gè)手性碳原子

B.水楊酸和阿司匹林都屬于芳香族化合物

C.可用FeCL溶液檢驗(yàn)阿司匹林中是否有未反應(yīng)的水楊酸

D.1mol阿司匹林最多可與3mol的NaOH溶液反應(yīng)

【解析】手性碳原子為碳原子上連接4個(gè)不同的原子或原子團(tuán)，題中涉及的有機(jī)物碳

原子只連接3個(gè)原子或原子團(tuán)，則不存在手性碳原子，故A錯(cuò)誤；水楊酸和阿司匹林都含有

苯環(huán)，則屬于芳香族化合物，故B正確；水楊酸含有酚羥基，可與FeCL溶液發(fā)生顯色反應(yīng)，

可鑒別，故C正確；阿司匹林的水解產(chǎn)物為水楊酸和乙酸，其中酚羥基和竣基都能與氫氧化

-8-

鈉反應(yīng)，則1mol阿司匹林最多可與3mol的NaOH反應(yīng)。

【答案】A

1.藥物結(jié)構(gòu)改造的3種方法：生物電子等排、剖裂、拼合。

2.阿司匹林發(fā)展三階段的物質(zhì)：水楊酸、阿司匹林、緩釋阿司匹林。

3.常見的4類生物電子等排體:N2與CO；—0H與一NH2、一CL、鹵素、一SH；一0一與一NH一、

——CH2——：——CH^=與——N=0

4.制備水楊酸的1個(gè)反應(yīng)流程:

OHONa

OHOH

COONaCOOH

體驗(yàn)落實(shí)評(píng)價(jià)（課堂回饋即時(shí)達(dá)標(biāo)）

1.下列解熱鎮(zhèn)痛藥物使用效果最好的是（

A.水楊酸B.阿司匹林

C.賴氨匹林D.緩釋阿司匹林

【解析】A、B、C、D四個(gè)選項(xiàng)的前后順序正是對(duì)這種解熱鎮(zhèn)痛藥逐漸修飾完美的過程。

【答案】D

2.在阿司匹林的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)式中①②③④⑤⑥分別標(biāo)出了其分子中的不同的鍵。將阿司匹林

與足量NaOH溶液共熱時(shí)，發(fā)生反應(yīng)時(shí)斷鍵的位置是（）

【導(dǎo)學(xué)號(hào)：28920060]

A.①④

C.③④D.②⑥

【解析】與足量的NaOH溶液共熱，竣基可和NaOH發(fā)生中和反應(yīng)，斷裂⑥鍵；酯基發(fā)

生水解反應(yīng)，斷裂②鍵。

【答案】D

3.與一CL互為生物電子等排體的是（）

B.—0H

C.—0—D.—CH=

【解析】生物電子等排體指具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子，且在分子大小、形狀（鍵角）等方面

存在相似性的不同分子或原子團(tuán)。一CL、一0H含有7個(gè)價(jià)電子，C0含有10個(gè)價(jià)電子，一0一

含有6個(gè)價(jià)電子，一CH=含有5個(gè)價(jià)電子。

【答案】B

4.阿司匹林是日常生活中應(yīng)用廣泛的醫(yī)藥之一。它可由下列方法合成：

CHOCOOH

C一OH一定條件下”廣廠OH

反應(yīng)①

鄰羥基苯甲醛鄰羥基苯甲酸

-10-

oCOOHO

%c—c—ci,,-p^pO—c—CH3

反應(yīng)②

阿司匹林

下列說法正確的是（）

A.鄰羥基苯甲醛分子中所有的原子不可能在同一平面

B.用酸性KMnO4溶液直接氧化鄰羥基苯甲醛可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)①

C.反應(yīng)②中加入適量的NaHCOs可提高阿司匹林的產(chǎn)率

D.與鄰羥基苯甲酸互為同分異構(gòu)體，苯環(huán)上一氯代物僅有2種且能發(fā)生銀鏡反應(yīng)的酚類

化合物共有4種

【解析】苯和甲醛都是平面型分子，則鄰羥基苯甲醛分子中所有的原子可能在同一個(gè)

平面，故A錯(cuò)誤；B.醛基和酚羥基都可被氧化，故B錯(cuò)誤；反應(yīng)②發(fā)生取代反應(yīng)生成HC1,可

與NaHCOs反應(yīng)，HC1濃度降低，平衡向正反應(yīng)方向移動(dòng)，故C正確；苯環(huán)上一氯代物僅有2

種且能發(fā)生銀鏡反應(yīng)的酚類化合物有兩類：一是苯環(huán)的側(cè)鏈為甲酸苯酚酯基和酚羥基，二者

處于對(duì)位，而是苯環(huán)側(cè)鏈為醛基和兩個(gè)酚羥基，且結(jié)構(gòu)對(duì)稱，共3種同分異構(gòu)體，故D不正

確。

【答案】C

5.據(jù)報(bào)道，目前我國結(jié)核病的發(fā)病率有抬頭的趨勢(shì)。抑制結(jié)核桿菌的藥物除雷米封外，

PAS—Na（對(duì)氨基水楊酸鈉）也是其中一種。它與雷米封可同時(shí)服用，可以產(chǎn)生協(xié)同作用。已知:

//~'Fe.HCkHO/~

①O"---2A

（苯胺：弱堿性、易氧化）

/f/~NKMnO,H+

②4-（^^COOH

下面是PAS-Na的一種合成路線（部分反應(yīng)的條件未注明）：

濃硫酸、濃硝酸反應(yīng)I試劑X

一

A-Z—^7H6BrNO2310

N口

NaOH溶液反應(yīng)出試劑Y

-------------------------------------------------

△

HOCOONa