從分子結(jié)構(gòu)到臨床實(shí)踐2

從分子結(jié)構(gòu)到臨床實(shí)踐朗沐?分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越的全新一代抗VEGF融合蛋白獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域，多靶點(diǎn)、強(qiáng)效持久CONTENTS目錄結(jié)構(gòu)優(yōu)越——朗沐?分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越，更低劑量，強(qiáng)效持久三個(gè)唯一——見(jiàn)證中國(guó)創(chuàng)新的卓越品質(zhì)，惠及更多中國(guó)患者直擊關(guān)鍵——眼底血管性疾病治療需核心抗VEGFJostBJonas.LancetGlobHealth.2014Feb;2(2):e65-6.YauJWY,etal.GlobalPrevalenceandMajorRiskFactorsofDiabeticRetinopathy.DiabetesCare.2012;35:556LP–564.PeigeSong,

et

al.JGlobHealth.2019Jun;9(1):010427.2009年全球20-79歲DR患者1.62億2(百萬(wàn))(百萬(wàn))AMD：老年人常見(jiàn)的致盲性眼病，第3大導(dǎo)致患者視力低下的原因DME：工作年齡人群視力損害和致盲的主要原因，第5大導(dǎo)致患者視力低下的原因RVO：發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變，第2大常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管性疾病(百萬(wàn))眼底血管性疾病患者數(shù)量眾多，嚴(yán)重威脅患者視力1.LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.2.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24血管新生血管滲漏以VEGFs（VEGF-A、PlGF、VEGF-B）為主的血管新生促進(jìn)因子過(guò)表達(dá)血管新生促進(jìn)因子

血管生成抑制因子血管新生調(diào)控穩(wěn)態(tài)VEGF—VEGFR通路過(guò)度激活是NV和ME類疾病的關(guān)鍵病理因素VEGFs：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族年齡、環(huán)境遺傳、光照血糖、炎癥等

血管新生促進(jìn)因子血管生成抑制因子與VEGFR結(jié)合，過(guò)度激活下游通路VEGF-A：在胚胎發(fā)育、早期的生長(zhǎng)發(fā)育、骨骼生長(zhǎng)及卵巢的血管新生中起著重要作用，是促血管作用最強(qiáng)的亞型；病理?xiàng)l件下，是血管新生和滲漏的主要因子VEGF-B：促病理性血管新生和血視屏障的破壞，是病理性血管存活因子PlGF：直接影響周細(xì)胞，病理?xiàng)l件下誘導(dǎo)或增強(qiáng)病理性血管新生、滲漏和周細(xì)胞丟失，激活炎癥、瘢痕化相關(guān)通路抗VEGF是NV及ME類的一線治療方法指南/共識(shí)推薦wAMD、pmCNV、DME、RVO-ME一線選擇抗VEGF治療NV類ME類wAMD中國(guó)年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南（2023年）英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所AMD指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)AMD眼科

臨床指南芬蘭國(guó)家AMD指南pmCNV重視高度近視防控的專家共識(shí)（2017）美國(guó)眼科學(xué)會(huì)PM專家共識(shí)病理性近視視繼發(fā)絡(luò)膜新生血管的診斷和治療指南（2018）DME我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2022年）國(guó)際眼科理事會(huì)糖尿病眼病防治指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)DR眼科臨床指南英國(guó)共識(shí)工作組DR和DME指南RVO-ME歐盟RVO指南美國(guó)眼科學(xué)會(huì)RVO指南英國(guó)皇家RVO指南加拿大RVO專家共識(shí)全球已上市的抗VEGF藥物概覽雷珠單抗法瑞西單抗布西珠單抗單抗類融合蛋白類康柏西普阿柏西普類似物阿柏西普結(jié)構(gòu)抗體Fab片段單鏈抗體片段VEGF-A、ang-2的單克隆抗體融合而成靶點(diǎn)VEGF-AVEGF-AVEGF-A、Ang-2分子量48kDa26kDa149kDa與VEGF-A親和力46-192pM28-104pM與雷珠相近玻璃體半衰期（兔眼）2.6天2.37天2.8天結(jié)構(gòu)VEGFR1/2的Fc融合蛋白獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域VEGFR1/2的Fc融合蛋白靶點(diǎn)VEGF-A、VEGF-B、PlGF分子量143kDa115kDa與VEGF-A親和力0.1-0.3pM（高親和力）0.5pM玻璃體半衰期（兔眼）4-5天3.92天融合蛋白類抗VEGF藥物較單抗類具有更多靶點(diǎn)、更高的親和力、更長(zhǎng)的半衰期1.StewartMW.ExpertRevClinPharmacol.2014;7(2):167-80.2.TakahashiH,etal.ClinicalScience.2005;109,227–2413.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.4.

MarkhamA.Drugs.2019;79(18):1997-2000.雙通道藥物是否帶來(lái)更好的臨床獲益？1.HeierJS,etal.Retina.2021Jan1;41(1):1-19.2.KaiserPKRetinaTodayandAAO2017,2018,2019[Oralpresentation].與血管新生相關(guān)的靶點(diǎn)生理狀態(tài)下病理狀態(tài)下VEGFs與VEGFR1/2結(jié)合，維持血管穩(wěn)態(tài)Ang-1結(jié)合Tie-2受體，維持血管成熟與穩(wěn)定；Ang-2水平低，幾乎不發(fā)揮作用VEGFs水平增高，過(guò)度激活VEGF/VEGFR通路，誘導(dǎo)血管新生、滲漏與炎癥反應(yīng)Ang-2水平增高，與Ang-1競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Tie-2，使得血管穩(wěn)態(tài)無(wú)法維持，協(xié)同VEGF導(dǎo)致血管新生和滲漏無(wú)論是血管新生或血管滲漏，VEGF始終是重要因子：Ang-2不直接導(dǎo)致血管新生，只為VEGF介導(dǎo)的血管新生創(chuàng)造條件，協(xié)同VEGF促使血管滲漏抗VEGF可下調(diào)Ang-2水平，抗Ang-2無(wú)法下調(diào)VEGF水平康柏西普同時(shí)拮抗VEGFA,B,PIGF，可同時(shí)下調(diào)VEGF和Ang-2水平1.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.2.Xu,Qing,etal.BMCOphthalmology

(2022）22:224基礎(chǔ)研究顯示1：?jiǎn)渭兛筕EGF-A后15天，Ang-2水平下調(diào)單純抗Ang-2，無(wú)法降低VEGF-A水平對(duì)照組Anti-ANG-2注射后1天注射后15天注射后1天注射后15天臨床研究顯示2：PPV術(shù)前3天注射康柏西普，手術(shù)當(dāng)天Ang-2水平顯著低于未注射組PPV術(shù)前注射康柏西普組PPV術(shù)前未注射康柏西普組對(duì)照組Anti-VEGF-A注射后1天注射后15天注射后1天注射后15天VEGF/VEGFR是血管新生類疾病關(guān)鍵通路，Ang-2/Tie-2通路并非熱點(diǎn)，進(jìn)入臨床的相關(guān)眼內(nèi)注射藥物數(shù)量有限產(chǎn)品名機(jī)制最新進(jìn)度AKB-9778VE-PTP小分子抑制劑NPDR臨床2b期研究（17年啟動(dòng)，19年完成）：未達(dá)到主要終點(diǎn)。48周，DRSS回退≥2級(jí)受試者比例較空白對(duì)照組無(wú)差異；轉(zhuǎn)為探索治療糖尿病腎病NesvacumabANG2單抗終止開(kāi)發(fā)nAMD臨床2期ONYX研究（2016啟動(dòng)，17年完成）：未達(dá)到主要終點(diǎn)，12wk和36wk時(shí)，聯(lián)合組和IVA單藥組BCVA和CST獲益均無(wú)差異DME臨床2期RUBY研究（16年啟動(dòng)，17年完成）：未達(dá)到主要終點(diǎn)，12wk和36wk時(shí)，聯(lián)用組和IVA單藥組BCVA獲益無(wú)差異MEDI3617ANG2單抗終止開(kāi)發(fā)MEDI3617聯(lián)合貝伐珠單抗治療惡性膠質(zhì)瘤未出現(xiàn)任何客觀緩解IBI324、ASKG712、Y400抗VEGF-A

andANG2臨床1期進(jìn)行中VEGF/VEGFR和ANG/TIE2通路在眼底血管性疾病的研究熱度和成果有數(shù)量級(jí)差異單純靶向ANG2/TIE2通路的藥物開(kāi)發(fā)均已終止，終止原因?yàn)锳NG2單抗聯(lián)合VEGF未達(dá)到優(yōu)效于VEGF單藥治療目前涉及靶向ANG/TIE2通路的眼底血管性疾病藥物設(shè)計(jì)均保留了對(duì)VEGF通路的拮抗功能域視網(wǎng)膜疾病和VEGF和ANG2相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量：11663vs185法瑞西單抗中美說(shuō)明書(shū)均指出：Ang-2的抑制對(duì)AMD、DME的治療作用和臨床應(yīng)答貢獻(xiàn)尚待確定由于親和力低，法瑞西單抗必須提高劑量提升療效

VEGF受體融合蛋白類單抗類VEGF受體1VEGF受體2康柏西普阿柏西普法瑞西單抗雷珠單抗布西珠單抗靶點(diǎn)VEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BPlGFVEGF-AAng-2VEGF-AVEGF-A分子量143kD115kD150kD48kD26kD與VEGF-A親和力（Kd值）10-30pM75-760pM0.1-0.3pM0.5pM與雷珠相近46-192pM28pM濃度10mg/mL40mg/mL120mg/mL10mg/mL120mg/mLKd值：即解離度，解離度越小，親和力越大1.StewartMW.ExpertRevClinPharmacol.2014;7(2):167-80.2.TakahashiH,etal.ClinicalScience.2005;109,227–2413.RegulaJT,etal.EMBOMolMed.2016Nov2;8(11):1265-1288.4.

MarkhamA.Drugs.2019;79(18):1997-2000.單次注射，法瑞西單抗的摩爾量是康柏西普的近12倍，阿柏西普的2.3倍，雷珠單抗的3.8倍，貝伐單抗的4.8倍融合蛋白類藥物與VEGF-A親和力高于天然受體（VEGF-R1/R2）與VEGF-A，能高效捕捉游離的VEGF-A法瑞西單抗與VEGF-A親和力低于VEGF-R1與VEGF-A，對(duì)VEGFR-1通路引起的血管新生、滲漏、炎癥、周細(xì)胞丟失及瘢痕化拮抗效果不足，需要更多藥物分子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，故需要更高濃度法瑞西單抗III期臨床研究視力提升字母數(shù)和注射針數(shù)與既往抗VEGF研究數(shù)據(jù)相當(dāng)適應(yīng)癥研究注射針數(shù)12個(gè)月視力提升字母數(shù)nAMD康柏西普PHOENIX1610康柏西普COCOA26.9/6.48.6/9.9法瑞西單抗TENAYA/LUCERNE36.75/6.775.8/6.6阿柏西普VIEW1/VIEW247.58.4DME康柏西普SAILING59.58.21法瑞西單抗YOSEMITE/RHINE610/810.7/11.811.6/10.8阿柏西普VIVID/VISTA713/910.5/10.7；12.5/10.75.LiuK,etal.BrJOphthalmol.2022Oct;106(10):1436-1443PMCID:PMC9510409.6.WykoffCC,etal.Lancet.2022Feb19;399(10326):741-755.7.DoDV,etal.Ophthalmology.2016Apr;123(4):850-7.1.LiuK,etal.AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.2.MWZhao,etal.2023EUposter.3.HeierJS,et

al.Lancet.2022Feb19;399(10326):729-740.4.HeierJS,etal.Ophthalmology.2012Dec;119(12):2537-48.法瑞西單抗vs康柏西普nAMD治療間隔16w患者比例相當(dāng)法瑞西單抗實(shí)現(xiàn)nAMD長(zhǎng)間隔需loading4針，康柏西普為loading3針Q8W20.3%Q12W34.0%Q16W45.7%Q12W+Q16W79.7%Q8W22.2%Q12W32.9%Q16W44.9%Q12W+Q16W77.8%LUCERNE(n=331)TENAYA(n=334)COCOA(n=249)48w，治療間隔16w患者比例，法瑞西單抗III期研究與康柏西普COCOA研究數(shù)據(jù)相當(dāng)48w，治療間隔12w患者比例，法瑞西單抗III期研究較康柏西普COCOA研究多約10%HeierJS,et

al.Lancet.2022Feb19;399(10326):729-740.MWZhao,etal.2023EUposter

法瑞西單抗長(zhǎng)間隔患者比例更高是方案使然AMD研究方案基線康柏西普PHOENIX3+Q3M基線視力：49康柏西普COCOA3+T&E3+PRN基線視力：51.5/50.1法瑞西單抗TENAYA/LUCERNE4+（20wactive

Q8W，24wactive

Q12W,20和24都不active28周Q16W）基線視力：58.7/61.5阿柏西普VIEW1/VIEW23+Q8W基線視力：55.7/51.6DME研究方案基線康柏西普SAILING1+PRN視力：56.6PDR患者（Level≥60）占比60.8%法瑞西單抗YOSEMITE/RHINEfaricimab組1：6+Q8Wfaricimab組2：4+PTI阿柏西普組：5+Q8W視力：62.0/61.9;61.9/62.5PDR患者（Level≥60）占比7/7%；6/12%阿柏西普VIVID/VISTAMothly5+Q8W視力：62.0/63.7；62.0/62.6PDR患者(Level≥60)占比5.8/5.3%;3/2.2%負(fù)荷期4針、患者基線狀況越好，維持期治療間隔越容易拓寬負(fù)荷期4針、PTI方案，維持期治療間隔越容易拓寬*PTI方案是有利于更高比例患者延長(zhǎng)/維持治療間隔的T&E方案，但方案復(fù)雜臨床實(shí)踐不易執(zhí)行法瑞西單抗高劑量帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)不容忽視羅氏負(fù)責(zé)其研發(fā)銷售子公司基因泰克醫(yī)學(xué)事務(wù)部藥物警戒：眼內(nèi)注射法瑞西單抗，有視網(wǎng)膜血管炎伴/不伴視網(wǎng)膜血管閉塞的風(fēng)險(xiǎn)FDA說(shuō)明書(shū)：警告及注意事項(xiàng)、不良反應(yīng)、上市后使用經(jīng)驗(yàn)3部分，均指出已有報(bào)道發(fā)生視網(wǎng)膜血管炎伴/不伴視網(wǎng)膜血管閉塞NMPA說(shuō)明書(shū)：上市后使用經(jīng)驗(yàn)部分，指出已有報(bào)道發(fā)生視網(wǎng)膜血管炎伴/不伴視網(wǎng)膜血管閉塞（視網(wǎng)膜血管炎和/或視網(wǎng)膜閉塞性血管炎）發(fā)生視網(wǎng)膜血管炎伴視網(wǎng)膜血管閉塞（閉塞性視網(wǎng)膜血管炎），嚴(yán)重危害患者視力且不可逆布西珠單抗III期臨床研究顯示：1/5視網(wǎng)膜血管炎伴視網(wǎng)膜血管閉塞的患者發(fā)生重度視力下降（視力下降≥6行），且不可逆，臨床還未有有效治療方案生物類似藥=參照藥嗎？?jī)?nèi)部復(fù)雜性：分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，造成理化性質(zhì)復(fù)雜、異質(zhì)性大外部復(fù)雜性：細(xì)菌或動(dòng)物細(xì)胞系生產(chǎn)，過(guò)程和工藝復(fù)雜、要求高即使表達(dá)相同的基因，也不能得到四級(jí)結(jié)構(gòu)完全相同的產(chǎn)品AdaptedfromtheEMAwebsite阿柏西普生物類似藥：相似不完全相同定義：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品因此，生物類似藥與參照藥不可隨意轉(zhuǎn)換使用國(guó)家或組織可互換性歐盟(EMA)藥學(xué)層面不允許生物類似藥與參照藥相互替換歐盟各國(guó)家具體的藥物互換性規(guī)定由本國(guó)藥品管理當(dāng)局制訂互換性是指將一種藥物換成另一種預(yù)期具有相同臨床效果的藥物的可能性，轉(zhuǎn)換形式可能包括一下兩類：轉(zhuǎn)換：由處方醫(yī)生決定用一種藥物換另一種具有相同治療效果的藥物替代：即在不咨詢處方醫(yī)生的情況下，在藥房層面配制另一種等效和可互換的藥物。世衛(wèi)組織(WHO)尚未進(jìn)行具體規(guī)定美國(guó)(FDA)要求生物類似藥與參照藥具有高度相似性并在任一患者中能產(chǎn)生相同治療效果；互換性是高于生物相似性的標(biāo)準(zhǔn)，需要提供充足的證明材料，包括平行對(duì)照設(shè)計(jì)的藥物轉(zhuǎn)換研究數(shù)據(jù)等中國(guó)(NMPA)無(wú)此概念，尚無(wú)相關(guān)規(guī)定全球各機(jī)構(gòu)對(duì)轉(zhuǎn)換用藥的政策周在24周、36-52周隨訪中，阿柏西普類似物組BCVA變化均值較阿柏西普組存在顯著差（p<0.05）阿柏西普類似物的長(zhǎng)期療效穩(wěn)定性欠佳阿柏類似物長(zhǎng)期療效穩(wěn)定性欠佳類似物與阿柏西普比較差值（誤差）95%

置信區(qū)間P值第24周-2.3(1.08)(-4.4,-0.2)0.0346第36周-3.3(1.19)(-5.7,-1.0)0.0055第40周-3.1(1.18)(-5.4,-0.8)0.0088第44周-2.5(1.21)(-4.9,-0.1)0.0420第48周-3.0(1.25)(-5.5,-0.6)0.0151第52周-2.7(1.23)(-5.1,-0.2)0.0310BCVA差異范圍與P值眼用生物類似藥尚未獲得國(guó)際專家和市場(chǎng)認(rèn)可由于生物藥與眼用注射液的技術(shù)壁壘高，歐美已上市使用的眼用生物類似藥僅3個(gè)，眼科醫(yī)生則持謹(jǐn)慎態(tài)度美國(guó)視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)（ASRS）2023年全球視網(wǎng)膜專家偏好與趨勢(shì)調(diào)研結(jié)果顯示：80%的專家不會(huì)使用生物類似藥生物類似藥的獲批對(duì)醫(yī)生臨床模式和經(jīng)濟(jì)的影響：不會(huì)使用但保險(xiǎn)公司可能要求使用（49.9%/23.1%）不會(huì)使用也并不期待使用（15.5%/18.2%）不會(huì)使用但預(yù)計(jì)雇主會(huì)鼓勵(lì)使用（13.0%/16.3%）已在使用中（12.2%/16.3%）不確定（9.4%/23.5%）眼科生物類似藥上市后在美國(guó)累計(jì)注射占整體注射比例不足3%小結(jié)VEGF-VEGFR通路是視網(wǎng)膜血管性疾病的核心病理因素，抗VEGF為一線治療方法，目前抗VEGF藥物分為單抗類和融合蛋白類，融合蛋白類較單抗類具有更高親和力、更長(zhǎng)的半衰期生物類似藥與參照藥相似不完全相同，阿柏西普類似物的長(zhǎng)期療效穩(wěn)定性欠佳，其療效并不等同參照藥，其療效和安全性還待更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證拮抗Ang-2靶點(diǎn)作用未明確，抑制VEGF可以同時(shí)下調(diào)Ang-2水平。法瑞西單抗帶來(lái)的視力獲益及治療針數(shù)與既往抗VEGF研究相當(dāng)，其注冊(cè)研究需要loading4針，且PTI方案很難在臨床執(zhí)行，高劑量帶來(lái)的視網(wǎng)膜血管炎安全性風(fēng)險(xiǎn)不容忽視CONTENTS目錄結(jié)構(gòu)優(yōu)越——朗沐?分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越，更低劑量，強(qiáng)效持久三個(gè)唯一——見(jiàn)證中國(guó)創(chuàng)新的卓越品質(zhì)，惠及更多中國(guó)患者直擊關(guān)鍵——眼底血管性疾病治療需核心抗VEGF1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206朗沐?——分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越的受體融合蛋白，低劑量下強(qiáng)效、持久、安全多靶點(diǎn)高親和高親和長(zhǎng)間隔FC片段穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)半衰期二聚化的位點(diǎn)，增加親和力、降低等電點(diǎn)、延長(zhǎng)半衰期、增加蛋白穩(wěn)定性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間D4模擬VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合，保證與VEGF-A的全面結(jié)合D3模擬VEGFR-1與VEGF-A，VEGF-B及PlGF的結(jié)合，具有抗血管新生、抗?jié)B漏、抗炎、抗瘢痕化多重作用D2D2D3D4FC片段VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；VEGFR，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；PlGF，胎盤(pán)生長(zhǎng)因子；朗沐?多靶點(diǎn)，全面拮抗VEGF家族因子在胚胎發(fā)育，早期的生長(zhǎng)發(fā)育，骨骼生長(zhǎng)及卵巢的血管新生中起著重要作用，是促血管作用最強(qiáng)的亞型VEGF-B在生理?xiàng)l件下功能尚未明確生理?xiàng)l件下PlGF對(duì)胚胎發(fā)育，血管生成中起到重要作用在病理?xiàng)l件下，是血管新生和滲漏的主要因子在病理?xiàng)l件下，促病理性血管新生和血視屏障的破壞，是病理性血管存活因子在病理?xiàng)l件下，誘導(dǎo)或增強(qiáng)病理性血管新生、滲漏和周細(xì)胞丟失，激活炎癥、瘢痕化相關(guān)通路PlGFVEGF-BVEGF-APennJS,etal.ProgRetinEyeRes.2008Jul;27(4):331-71.LiX,etal.TrendsMolMed.2012Feb;18(2):119-27.VanBergenT,EtienneI,et

al.ProgressinRetinalandEyeResearch,2018.朗沐?多靶點(diǎn)，全面拮抗VEGF-A、VEGF-B、PlGF，可抗血管新生、抗?jié)B漏、抗炎及瘢痕化，保護(hù)周細(xì)胞，穩(wěn)定視網(wǎng)膜毛細(xì)血管朗沐?獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域——較阿柏西普有更高親和力，更長(zhǎng)半衰期康柏西普阿柏西普01020304延長(zhǎng)藥物半衰期，降低治療負(fù)擔(dān)增加分子量提高藥物療效穩(wěn)定性與安全性增加蛋白穩(wěn)定性降低清除率，延長(zhǎng)藥物半衰期，降低治療負(fù)擔(dān)降低等電點(diǎn)提升療效，降低所需最低有效濃度增加親和力D4結(jié)構(gòu)域獲益獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域的朗沐?相較阿柏西普具有額外優(yōu)勢(shì)1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947更高親和力——經(jīng)典的ELISA檢測(cè)證實(shí)朗沐?與VEGF-A,VEGF-B,PlGF結(jié)合能力最強(qiáng)結(jié)合所需阿柏西普(pM)結(jié)合所需康柏西普(pM)結(jié)合所需貝伐單抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不結(jié)合PlGF211±89147±76不結(jié)合康柏西普與VEGF-A165的結(jié)合能力最強(qiáng)，半數(shù)結(jié)合所需濃度比阿柏西普低約4.2倍，這也解釋了康柏西普0.5mg就已經(jīng)有很好療效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普與VEGF家族中血管新生和滲漏相關(guān)因子都可結(jié)合，且結(jié)合能力最強(qiáng)CD450藥物濃度(pmol/l)康柏西普阿柏西普BrJOphthalmol.2008;92(5):667–8;Ophthalmology2006;113:1522–32;AbstractfromPeterK.Kaiser,MD親和力增加，朗沐?有效作用時(shí)間延長(zhǎng)作用時(shí)間藥物濃度D4結(jié)構(gòu)域增強(qiáng)康柏西普與VEGF的結(jié)合力，提高了親和力康柏西普的藥物有效抑制濃度降低康柏西普對(duì)VEGF的有效作用時(shí)間更長(zhǎng)藥物有效作用時(shí)間藥物有效作用時(shí)間有效抑制濃度JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普2個(gè)D4結(jié)構(gòu)域可結(jié)合4~8個(gè)唾液酸，極大降低了蛋白等電點(diǎn)1康柏西普(6.43)

pI值低于阿柏西普(8.82)，生理環(huán)境下帶負(fù)電荷2,3康柏西普帶負(fù)電荷，不易被細(xì)胞吸附，非特異性吸附少，游動(dòng)性好，利于捕獲VEGF，延長(zhǎng)半衰期PI：等電點(diǎn)，是蛋白質(zhì)分子所帶凈電荷為零時(shí)其所在溶液的pH值pI降低(6.43)唾液酸康柏西普細(xì)胞膜及基質(zhì)帶負(fù)電荷生理環(huán)境下（pH=7.4）：阿柏西普帶正電荷；康柏西普帶負(fù)電荷更長(zhǎng)半衰期——D4結(jié)構(gòu)域降低蛋白等電點(diǎn)，不易被細(xì)胞吸附CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).分子量更大，半衰期更長(zhǎng)2134567213456733223232VEGFR-1VEGFR-2IgG1康柏西普阿柏西普44康柏西普較阿柏西普多了D4結(jié)構(gòu)域，分子量143kD，阿柏西普115kD更長(zhǎng)半衰期——D4結(jié)構(gòu)域使朗沐?分子量更大，半衰期更長(zhǎng)朗沐?多靶點(diǎn)，獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域帶來(lái)更高親和力、更長(zhǎng)半衰期實(shí)現(xiàn)更低劑量，強(qiáng)效持久助力規(guī)范化治療規(guī)范化治療是患者視力獲益的關(guān)鍵抗VEGF治療是DME的一線治療方案需早期、強(qiáng)化負(fù)荷治療，建議采取5-6針初始治療方案維持期結(jié)合病情和患者個(gè)體情況進(jìn)行選擇抗VEGF是nAMD的一線治療方案三針負(fù)荷是規(guī)范化治療的基礎(chǔ)，初始治療至少連續(xù)3針三針負(fù)載治療后，可采用不同方案，如Q3M、PRN、T&E2023版中國(guó)AMD指南12022版中國(guó)DR指南2抗VEGF是RVO-ME的一線治療方案三針負(fù)荷是RVO-ME規(guī)范化治療的基礎(chǔ)選擇維持期需結(jié)合病情和患者個(gè)體情況進(jìn)行選擇2015加拿大RVO專家共識(shí)31.中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)眼底病學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)眼科醫(yī)師分會(huì)眼底病學(xué)組.中國(guó)年齡相關(guān)性黃斑變性臨床診療指南（2023年）[J].中華眼科雜志,2023,59(5):13-32.2.我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2022年）?基于循證醫(yī)學(xué)修訂.中華眼底病雜志,2023,39(2):99-124.doi:10.3760/511434-20230110-00018.3.BergerAR,etal.Ophthalmologica.2015;234(1):6-25.

多種因素影響臨床規(guī)范化治療的落地患者溝通治療方案治療價(jià)格更長(zhǎng)給藥間隔，更少注射針數(shù)的抗VEGF藥物，助力規(guī)范化治療注射頻次療效治療間隔AmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.臨床研究證實(shí)，朗沐?能在Q3M的方案下保持優(yōu)異療效針/年字母獲益610針/年字母獲益6-0.2針/年字母獲益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，隨機(jī)，雙盲研究，wAMD患者隨機(jī)分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治療康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究：多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)