中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南2024

中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病

診斷與治療指南（2024）一、ALL的診斷分型二、成人ALL的治療三、ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)和隨訪美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的診斷治療指南，并逐年更新；我國(guó)分別于2013年、2016年及2021年發(fā)表了三版中國(guó)成人ALL診斷與治療的專(zhuān)家共識(shí)/指南，得到了國(guó)內(nèi)同行的認(rèn)可。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(lèi)對(duì)ALL（前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤）的分類(lèi)進(jìn)行了更新；近年來(lái)免疫治療快速發(fā)展，且抗體偶聯(lián)藥物、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）等產(chǎn)品陸續(xù)在國(guó)內(nèi)上市，臨床實(shí)踐日益豐富。為促進(jìn)成人ALL臨床診療的規(guī)范，中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南再次更新至2024年版。前言01ALL的診斷分型一、概述ALL的診斷分型Part01ALL診斷應(yīng)采用MICM（細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)）診斷模式，診斷分型采用WHO2022（第5版）標(biāo)準(zhǔn)。最基本的檢查應(yīng)包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型，以保證ALL與急性髓系白血?。ˋML）等的鑒別，初診時(shí)應(yīng)行骨髓穿刺+骨髓活檢；骨髓中原始/幼稚淋巴細(xì)胞比例≥20％才可以診斷ALL（少數(shù)患者因發(fā)熱、使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致原始細(xì)胞比例不足20％，需要結(jié)合病史和其他檢查鑒別診斷）。骨髓干抽者可考慮采用外周血和骨髓活檢（應(yīng)進(jìn)行免疫組化檢查）進(jìn)行必要的檢查。為準(zhǔn)確判斷腫瘤負(fù)荷，可酌情考慮相關(guān)的影像學(xué)檢查（B超、CT等）。ALL的診斷分型Part01免疫分型應(yīng)采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)，最低診斷分型可以參考?xì)W洲白血病免疫分型協(xié)作組（EGIL）標(biāo)準(zhǔn)（表1）。同時(shí)應(yīng)除外系列不清的急性白血?。ㄓ绕涫腔旌媳硇图毙园籽。?，混合表型急性白血病的系列確定建議參照WHO2008/2016造血及淋巴組織腫瘤分類(lèi)的標(biāo)準(zhǔn)（表2），可以同時(shí)參考EGIL標(biāo)準(zhǔn)（表3），早期T前體淋巴母細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）免疫表型診斷積分可參考表4。ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part01為保證診斷分型的準(zhǔn)確性、預(yù)后判斷合理可靠，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，包括染色體核型分析及必要的熒光原位雜交（FISH）檢查，如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。開(kāi)展相關(guān)的分子學(xué)檢測(cè)（融合基因篩查、BCR::ABL1樣ALL的篩查，有條件的單位可考慮開(kāi)展轉(zhuǎn)錄組測(cè)序），以滿足ALL精準(zhǔn)分型；建議開(kāi)展二代測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)基因突變和基因拷貝數(shù)變異（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），為患者診斷分型、預(yù)后判斷、靶向治療提供依據(jù)。預(yù)后分組可參考NCCN2023臨床危險(xiǎn)度分組和細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組標(biāo)準(zhǔn)（表5、表6）。ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part01二、WHO2022（第5版）關(guān)于前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類(lèi)ALL的診斷分型Part011.B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）（1）B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（3）建議分類(lèi)：伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（2）伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤：伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴KMT2A重排的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴高超二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴亞二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴T(mén)CF3::PBX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴T(mén)CF3::HLF融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤BCR::ABL1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤ALL的診斷分型Part012.T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）根據(jù)抗原表達(dá)劃分為不同的階段：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T。（1）T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）早期T前體淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）。注：臨床一般采用“急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）”替代“淋巴母細(xì)胞白血病”。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。ALL的診斷分型Part011．BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）：（1）與BCR::ABL1陽(yáng)性（Ph陽(yáng)性）ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。還包括EPOR（EPO受體）截短重排、激活等少見(jiàn)情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多種融合基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。BCR::ABL1樣ALL的篩查流程建議見(jiàn)圖1。三、幾種特殊類(lèi)型ALL的特點(diǎn)1.BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part012.ETP-ALL/LBL（1）CD7陽(yáng)性，CD1a和CD8陰性。（2）cCD3陽(yáng)性（膜CD3陽(yáng)性罕見(jiàn)），CD2和（或）CD4可以陽(yáng)性。CD5一般陰性，或陽(yáng)性率＜75％。（3）髓系/干細(xì)胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個(gè)或多個(gè)陽(yáng)性；MPO陰性（免疫表型積分見(jiàn)表4）。（4）常伴有髓系白血病相關(guān)基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常見(jiàn)的異常，如NOTCH1、CDKN1/2A突變不常見(jiàn)。ALL的診斷分型Part013.ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤與ETV6::RUNX1陽(yáng)性ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜,但是通過(guò)FISH、RT-PCR、RNA-seq等檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)ETV6::RUNX1融合基因，這類(lèi)患者通常同時(shí)存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1異常，ETV6異常結(jié)合IKZF1異常可以引起與經(jīng)ETV6::RUNX1融合基因陽(yáng)性患者相同的轉(zhuǎn)錄異常。4.伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤包括未來(lái)有可能成為新分類(lèi)但目前證據(jù)尚不足的基因異常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改變（重排、基因內(nèi)擴(kuò)增或突變）或PAX5p.P80R等異常。02成人ALL的治療一、Ph--ALL的治療成人ALL的治療Part02（一）誘導(dǎo)治療1．治療原則：成年患者（≥40歲）：①<60歲的患者，可以入組臨床試驗(yàn)，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲的患者，可以入組臨床試驗(yàn)，或采用多藥化療誘導(dǎo)治療，或糖皮質(zhì)激素±長(zhǎng)春堿類(lèi)為基礎(chǔ)的姑息治療。年輕成人和青少年患者（<40歲，AYA）：①臨床試驗(yàn)；②兒童特點(diǎn)聯(lián)合化療方案（優(yōu)先選擇）；③多藥聯(lián)合化療方案。成人ALL的治療Part022．治療方案：一般以4周方案為基礎(chǔ)。年輕成人和非老年ALL至少應(yīng)予長(zhǎng)春新堿（VCR）或長(zhǎng)春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎(chǔ)的方案（如VDP、VIP）誘導(dǎo)治療。CD20表達(dá)陽(yáng)性的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）。推薦采用VDP聯(lián)合門(mén)冬酰胺酶（ASP：大腸桿菌或歐文菌來(lái)源，或培門(mén)冬酰胺酶）[可再聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）]組成的VD（C）LP方案，鼓勵(lì)開(kāi)展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)藥物：可以連續(xù)應(yīng)用（連續(xù)2～3d，第1、3周；或僅第1周用藥）；也可以每周用藥1次（每周的第1天）。用藥參考劑量：DNR30～45mg·m-2·d-1、IDA6～10mg·m-2·d-1、米托蒽醌6～10mg·m-2·d-1。成人ALL的治療Part023．注意事項(xiàng)：（1）預(yù)治療：WBC≥30×109/L，或者肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯；或有發(fā)生腫瘤溶解特征（生化、電解質(zhì)檢查等結(jié)果）的患者進(jìn)行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素（如潑尼松或地塞米松等，按潑尼松1mg·kg-1·d-1口服或靜脈用，連續(xù)3～5d）?？梢月?lián)合應(yīng)用CTX（200mg·m-2·d-1，靜脈滴注，連續(xù)3～5d）。成人ALL的治療Part02（2）單次應(yīng)用CTX劑量較大時(shí)（超過(guò)1g）可以予美司鈉解救。（3）誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況（增生程度、原始細(xì)胞比例等）、血常規(guī)及并發(fā)癥情況調(diào)整第3周的治療（是否需要繼續(xù)用DNR和CTX）。一般于誘導(dǎo)治療第28（＋7）天評(píng)估療效，包括骨髓形態(tài)學(xué)和可測(cè)量殘留?。╩inimal/measurableresidualdisease，MRD）水平，未能達(dá)CR/血細(xì)胞未完全恢復(fù)的CR（CRi）的患者進(jìn)入挽救治療。成人ALL的治療Part02（4）盡早開(kāi)始腰椎穿刺（腰穿）、鞘內(nèi)注射（鞘注），預(yù)防CNSL（可在血小板計(jì)數(shù)安全水平、外周血沒(méi)有原始細(xì)胞時(shí)進(jìn)行）。（5）60歲以上的老年患者根據(jù)體能狀態(tài)評(píng)估可以采用長(zhǎng)春堿類(lèi)+糖皮質(zhì)激素，或長(zhǎng)春堿類(lèi)+糖皮質(zhì)激素+巰嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）組成的POMP低強(qiáng)度治療方案。也可以應(yīng)用miniHCVD方案或長(zhǎng)春堿類(lèi)+蒽環(huán)類(lèi)藥+CTX+ASP+糖皮質(zhì)激素等藥物的多藥化療方案（中高強(qiáng)度治療），酌情調(diào)整藥物劑量。體能狀態(tài)較差、伴嚴(yán)重感染（不適合常規(guī)治療）的非老年患者也可以采用低強(qiáng)度治療方案，情況好轉(zhuǎn)后再調(diào)整治療。成人ALL的治療Part02（二）CR后的治療1．治療原則：①M(fèi)RD持續(xù)陽(yáng)性或上升的患者，CD19/CD3雙特異性抗體（Blinatumomab，貝林妥歐單抗）清除殘留后行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。②MRD陰性或不詳?shù)幕颊撸衫^續(xù)多藥聯(lián)合化療±CD19/CD3雙特異性抗體鞏固治療，伴預(yù)后不良臨床特征或遺傳學(xué)異常的患者行allo-HSCT。鼓勵(lì)開(kāi)展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗(yàn)（如CAR-T細(xì)胞治療或抗體藥物偶聯(lián)物清除MRD，鞏固治療采用化療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療手段組合等）。成人ALL的治療Part022．治療方案：緩解后強(qiáng)烈的鞏固化療和（或）抗體免疫治療可清除殘存的白血病細(xì)胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應(yīng)給予多療程的治療，藥物組合包括誘導(dǎo)治療使用的藥物（如長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物、蒽環(huán)類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素等）、MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、6-MP、ASP等。緩解后治療可以包括1～2個(gè)療程再誘導(dǎo)方案（如VDLP方案），MTX和Ara-C為基礎(chǔ)的方案各2～4個(gè)療程；條件允許的患者可包括多個(gè)療程CD19/CD3雙特異性抗體（可給予4～5個(gè)療程，如果橋接HSCT，可給予1～2個(gè)療程）。兒童樣化療方案強(qiáng)調(diào)整個(gè)治療過(guò)程參考兒童ALL方案的設(shè)計(jì)，強(qiáng)調(diào)非骨髓抑制性藥物的應(yīng)用（包括糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)春堿類(lèi)、ASP）。成人ALL的治療Part02（1）一般應(yīng)含有MTX方案：主要為大劑量MTX（HD-MTX）1～5g/m2（T-ALL可以5g/m2）。應(yīng)用HD-MTX時(shí)應(yīng)進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測(cè)，甲酰四氫葉酸鈣的解救治療，至血清MTX濃度<0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L，或根據(jù)本單位的界值決定）時(shí)結(jié)合臨床癥狀停止解救（不能及時(shí)獲取MTX濃度時(shí)，應(yīng)關(guān)注血清肌酐的變化和黏膜損傷情況）。（2）含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標(biāo)準(zhǔn)劑量、分段應(yīng)用（如CTX、Ara-C、6-MP為基礎(chǔ)的CAM方案），或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。（3）繼續(xù)應(yīng)用ASP，與其他藥物（如MTX、Ara-C等）組成聯(lián)合方案。成人ALL的治療Part02（4）緩解后6個(gè)月左右參考誘導(dǎo)治療方案（VDLP）予再誘導(dǎo)強(qiáng)化一次。（5）HSCT：考慮allo-HSCT的患者應(yīng)在一定的鞏固強(qiáng)化治療后盡快移植。無(wú)合適供者的預(yù)后不良組患者（尤其是MRD持續(xù)陰性者）、預(yù)后良好組患者（MRD陰性者）可以考慮在充分的鞏固強(qiáng)化治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT），auto-HSCT后應(yīng)繼續(xù)予一定的維持治療。無(wú)移植條件的患者、持續(xù)屬于預(yù)后良好組的患者可以按計(jì)劃鞏固強(qiáng)化治療。（6）老年患者可以適當(dāng)調(diào)整治療強(qiáng)度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。成人ALL的治療Part023．注意事項(xiàng)：為減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生存率，誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開(kāi)始緩解后的鞏固強(qiáng)化治療（誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療不要有過(guò)長(zhǎng)的間歇期）。應(yīng)根據(jù)患者的危險(xiǎn)度分組情況和MRD水平（詳見(jiàn)MRD監(jiān)測(cè)部分）判斷是否需要行allo-HSCT，并需積極尋找供者。成人ALL的治療Part02（三）維持治療ALL患者強(qiáng)調(diào)維持治療，基本方案：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。注意事項(xiàng)：①6-MP晚上用藥效果較好。可以用硫鳥(niǎo)嘌呤（6-TG）替代6-MP。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能，調(diào)整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強(qiáng)化治療之后單獨(dú)連續(xù)使用,也可與強(qiáng)化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。③自取得CR后總的治療周期至少2年。成人ALL的治療Part02（四）特殊類(lèi)型ALL的治療1．ETP-ALL的治療：目前的經(jīng)驗(yàn)證明采用ALL的傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療方案（如VDCLP等）治療ETP-ALL的CR率低、緩解質(zhì)量差（MRD難以轉(zhuǎn)陰）；單純化療的長(zhǎng)生存率低。鼓勵(lì)參加臨床試驗(yàn)，取得CR后盡快行allo-HSCT。2．BCR::ABL1樣ALL的治療：BCR::ABL1樣ALL的重要特點(diǎn)是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位（形成多種融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信號(hào)通路基因突變。可以根據(jù)不同的分子學(xué)特點(diǎn)聯(lián)合相應(yīng)的靶向藥物治療，如涉及ABL系列融合基因的患者可以聯(lián)合達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。用藥方法可以參考Ph+-ALL中TKI的使用方法。BCR::ABL1樣ALL預(yù)后較差，應(yīng)及早行allo-HSCT。成人ALL的治療Part02Ph--ALL推薦參考治療方案1．年輕成人和青少年（AYA）患者（<40歲）（1）優(yōu)先推薦方案：CALGB10403方案DFCI00-01為基礎(chǔ)的DFCIALL方案IH-2014方案PDT-ALL-2016方案（2）一般推薦方案：GRAALL-2005方案Hyper-CVAD方案（MDACC）ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽(yáng)性使用利妥昔單抗）成人ALL的治療Part02Ph--ALL推薦參考治療方案2．成年患者（≥40歲，<60歲）（1）優(yōu)先推薦方案：ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽(yáng)性使用利妥昔單抗）（2）一般推薦方案：IH-2014方案CALGB8811方案GRAALL-2005方案Hyper-CVAD方案（MDACC）MRCUKALLXII/ECOGE2993方案Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物（Inotuzumabozogamicin,奧加依托珠單抗）±CD19/CD3雙特異性抗體成人ALL的治療Part02Ph--ALL推薦參考治療方案3.老年患者（≥60歲）（1）低強(qiáng)度方案：長(zhǎng)春堿類(lèi)+潑尼松長(zhǎng)春堿類(lèi)+潑尼松+6-MP+MTX（POMP方案）（3）高強(qiáng)度方案：Hyper-CVAD方案（Ara-C劑量減為1g/m2）±CD19/CD3雙特異性抗體CALGB9111方案ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽(yáng)性使用利妥昔單抗）（2）中等強(qiáng)度方案：GRAALL方案改良的DFCI老年ALL方案Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物±CD19/CD3雙特異性抗體二、Ph+-ALL的治療成人ALL的治療Part02（一）成年患者（年齡<60歲＝Ph+-ALL的治療1．誘導(dǎo)治療：（1）治療原則：①臨床試驗(yàn)。②多藥化療+TKI治療。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長(zhǎng)春堿類(lèi)。成人ALL的治療Part02（2）治療方案：誘導(dǎo)化療和Ph—ALL一樣，建議：①予VCR或長(zhǎng)春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（如VDP）誘導(dǎo)治療，可以聯(lián)合CTX（組成VDCP方案）；②Hyper-CVAD方案；③鼓勵(lì)進(jìn)行臨床研究。一旦融合基因篩查（PCR方法）或染色體核型/FISH證實(shí)為Ph/BCR::ABL1陽(yáng)性ALL（應(yīng)明確轉(zhuǎn)錄本類(lèi)型——P210、P190或少見(jiàn)類(lèi)型轉(zhuǎn)錄本）則進(jìn)入Ph＋-ALL治療流程，可以不再應(yīng)用ASP。自確診之日起即加用（或根據(jù)方案設(shè)計(jì)盡早開(kāi)始）TKI；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應(yīng)用的用藥方式。對(duì)粒細(xì)胞缺乏（尤其是中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.2×109/L＝持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)（超過(guò)1周）、出現(xiàn)感染發(fā)熱等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)，可以臨時(shí)停用化療和TKI，以減少患者嚴(yán)重感染風(fēng)險(xiǎn)。成人ALL的治療Part02（3）注意事項(xiàng)：誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓（造血恢復(fù)和原始細(xì)胞比例）和血常規(guī)調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第28（＋7）天評(píng)估療效，復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)（診斷時(shí)有異常者）、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT條件者，行HLA配型、積極尋找供者。誘導(dǎo)治療也可以在保證TKI用藥的前提下適當(dāng)降低化療強(qiáng)度（如采用長(zhǎng)春堿類(lèi)藥物、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TKI的方案），以保證患者安全。盡早開(kāi)始腰穿、鞘注。成人ALL的治療Part022．CR后的治療：Ph+-ALL的緩解后治療原則上參考一般Ph—ALL的治療（但可以不再使用ASP），應(yīng)保證TKI的用藥（TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束）；無(wú)條件應(yīng)用TKI或多種TKI不耐受的患者按一般Ph—ALL的方案治療。成年患者（年齡<60歲＝Ph+-ALL的緩解后化療強(qiáng)度應(yīng)有一定的保證（基本同Ph—ALL）。（1）有合適供者的患者建議選擇allo-HSCT，合并其他不良預(yù)后因素者優(yōu)先選擇allo-HSCT（如出現(xiàn)ABL1激酶突變、流式細(xì)胞術(shù)MRD持續(xù)陽(yáng)性或融合基因定量持續(xù)達(dá)不到主要分子學(xué)緩解、MRD指標(biāo)呈上升趨勢(shì)）。移植后繼續(xù)用TKI維持治療（使用時(shí)間為1～2年）。成人ALL的治療Part02（2）BCR::ABL1融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者），可以考慮auto-HSCT，移植后予TKI維持治療。（3）MRD陽(yáng)性的Ph+-ALL患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞后行allo-HSCT，也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體。無(wú)合適供者的患者，按計(jì)劃繼續(xù)CD19/CD3雙特異性抗體+TKI和(或)多藥化療+TKI治療。條件允許的患者可給予4～5個(gè)療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個(gè)療程。（4）治療過(guò)程中應(yīng)定期監(jiān)測(cè)BCR::ABL1融合基因水平（推薦定量檢測(cè)）和流式MRD，MRD出現(xiàn)波動(dòng)者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行allo-HSCT。（5）CNSL的預(yù)防治療參考Ph—ALL患者。成人ALL的治療Part023．維持治療：（1）可以應(yīng)用TKI治療者，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，或6-MP和MTX；或干擾素），至CR后至少2年，其后可用TKI維持治療。（2）不能堅(jiān)持TKI治療者，采用干擾素（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素）維持治療，300萬(wàn)U/次，隔日1次，緩解后至少治療2年?；騾⒖糚h—ALL進(jìn)行維持治療。成人ALL的治療Part02（二）老年P(guān)h+-ALL（年齡≥60歲）的治療：老年P(guān)h+-ALL的治療原則以TKI為基礎(chǔ)，化療參考老年P(guān)h—ALL。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束。1．誘導(dǎo)治療：①臨床試驗(yàn)。②TKI+多藥化療，如VDP，miniHCVD等方案。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長(zhǎng)春堿類(lèi)成人ALL的治療Part022．CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素，或TKI+化療鞏固（可以參考上述方案的緩解后治療），MRD陽(yáng)性的患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞，也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體。有移植意愿、合適供者的患者（尤其是伴有其他預(yù)后不良因素者）可以選擇allo-HSCT。條件允許的患者可給予4～5個(gè)療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個(gè)療程。3．維持治療：基本和年輕患者相同，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療。三、CNSL的診斷、預(yù)防和治療成人ALL的治療Part02CNSL是急性白血?。ㄓ绕涫茿LL）復(fù)發(fā)的主要根源之一，嚴(yán)重影響ALL的療效。診斷時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應(yīng)先進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查（CT或MRI檢查），排除出血或占位后再考慮腰穿，無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者按計(jì)劃進(jìn)行CNSL的預(yù)防。有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)盡可能采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行腦脊液檢測(cè)。（一）CNSL狀態(tài)分類(lèi)CNS-1：白細(xì)胞分類(lèi)無(wú)原始淋巴細(xì)胞（不考慮腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)）。CNS-2：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)<5個(gè)/μl，可見(jiàn)原始淋巴細(xì)胞。CNS-3：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5個(gè)/μl，可見(jiàn)原始淋巴細(xì)胞。成人ALL的治療Part02（二）CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)目前CNSL尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年討論關(guān)于ALL預(yù)后差的危險(xiǎn)因素時(shí)，提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥0.005×109/L（5個(gè)/μl），離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無(wú)一致意見(jiàn)，但出現(xiàn)陽(yáng)性應(yīng)按CNSL對(duì)待。成人ALL的治療Part02（三）CNSL的預(yù)防任何類(lèi)型的成人ALL均應(yīng)強(qiáng)調(diào)CNSL的早期預(yù)防。預(yù)防措施包括：①鞘內(nèi)化療；②放射治療；③大劑量全身化療；④多種措施聯(lián)合應(yīng)用。成人ALL的治療Part021．鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)化療是預(yù)防CNSL的主要措施。誘導(dǎo)治療過(guò)程中沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在血細(xì)胞計(jì)數(shù)安全水平后行腰穿、鞘注。鞘內(nèi)注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10～15mg/次、Ara-C30～50mg/次、地塞米松5～10mg/次三聯(lián)（或兩聯(lián)）用藥。鞏固強(qiáng)化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的CNSL預(yù)防，主要是腰穿、鞘注（鞘注總次數(shù)一般應(yīng)達(dá)12次以上，擬行HSCT的患者一般在HSCT前應(yīng)完成4～6次），鞘注頻率一般不超過(guò)2次/周。2．預(yù)防性顱腦放療：目前已較少采用預(yù)防性顱腦放療。18歲以上的高危組患者或40歲以上（不考慮HSCT）的患者可考慮預(yù)防性顱腦放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時(shí)進(jìn)行。預(yù)防性照射部位一般為單純顱腦，總劑量1800～2000cGy，分次完成。成人ALL的治療Part02（四）CNSL的治療確診CNSL的ALL患者，尤其是癥狀和體征明顯者，建議先行腰穿、鞘注，每周2次，直至腦脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療（頭顱+脊髓放療）。建議頭顱放療劑量2000～2400cGy、脊髓放療劑量1800～2000cGy，分次完成。進(jìn)行過(guò)預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進(jìn)行二次放療。四、難治復(fù)發(fā)ALL的治療成人ALL的治療Part02（一）難治復(fù)發(fā)Ph—ALL：難治復(fù)發(fā)Ph—ALL的治療目前無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，可以選擇的方案如下。1．臨床試驗(yàn)：如新藥臨床試驗(yàn)，各種靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療B-ALL，靶向CD7、CD5的CAR-T細(xì)胞治療T-ALL等）及研究者發(fā)起的臨床研究（CD38單抗治療CD38陽(yáng)性的ALL、西達(dá)本胺為基礎(chǔ)的T-ALL方案，BCL-2抑制劑的應(yīng)用等）。2．難治復(fù)發(fā)B-ALL可以根據(jù)流式抗原表達(dá)考慮CD19CAR-T細(xì)胞（InaticabtageneAutoleucel，納基奧侖賽）、CD22抗體偶聯(lián)藥物或CD19/CD3雙特異性抗體為基礎(chǔ)的挽救治療。3．如不能參加臨床試驗(yàn)或接受免疫治療，可進(jìn)行多藥聯(lián)合化療（具體見(jiàn)推薦方案）。成人ALL的治療Part02（二）難治復(fù)發(fā)Ph+-ALL1．臨床試驗(yàn)：如新藥臨床試驗(yàn)，各種靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點(diǎn)或雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞等）及研究者發(fā)起的臨床研究（如BCL-2抑制劑為基礎(chǔ)的方案等）等。2．規(guī)范應(yīng)用TKI為基礎(chǔ)的治療中復(fù)發(fā)、難治的患者：以ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果、前期用藥情況為依據(jù)，選擇適合的TKI藥物?？梢岳^續(xù)聯(lián)合化療（參考初診患者的誘導(dǎo)治療方案）。3．可以根據(jù)流式抗原表達(dá)及ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果考慮CD19/CD3雙特異性抗體±TKI、CD22抗體偶聯(lián)藥物±TKI、CD19CAR-T細(xì)胞治療為基礎(chǔ)的挽救治療。4．如不能參加臨床試驗(yàn)或接受免疫治療，且無(wú)敏感TKI選擇的患者可以采用復(fù)發(fā)難治Ph—ALL的治療方案。成人ALL的治療Part02無(wú)論是Ph—ALL、還是Ph+-ALL，在挽救治療的同時(shí)即應(yīng)考慮HSCT，及時(shí)尋找供者，達(dá)到再次緩解后進(jìn)行allo-HSCT。推薦化療方案：1．MopAD方案2．AugmentedHyper-CVAD3．氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案：FLAG-IDA、FLAM4．復(fù)發(fā)難治T-ALL可考慮奈拉濱聯(lián)合依托泊苷、CTX03ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)和隨訪一、ALL治療反應(yīng)的定義ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)和隨訪Part03（一）骨髓和外周血療效標(biāo)準(zhǔn)1．CR：①外周血無(wú)原始細(xì)胞，無(wú)髓外白血?。虎诠撬枞翟煅謴?fù)，原始細(xì)胞<5%；③中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（ANC）≥1.0×109/L；④PLT≥100×109/L。2．CR伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CRh）：PLT≥50×109/L且ANC≥0.5×109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。3．CR伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CRi）：PLT<100×109/L且ANC≥1.0×109/L，或者PLT≥100×109/L且ANC<1.0×109/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測(cè)和隨訪Part034．形態(tài)學(xué)無(wú)白血病狀態(tài)（MLFS）：①原始細(xì)胞<5%，且無(wú)髓外白血??；②PLT<50×109/L且ANC<0.5×109/L；③骨髓細(xì)胞成分≥10%，骨髓標(biāo)本取材合格且至少計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞。5．再生障礙性骨髓：骨髓細(xì)胞成分<10%和（或）無(wú)法計(jì)數(shù)200個(gè)細(xì)胞，其他符合MLFS標(biāo)準(zhǔn)。6．難治性疾病：誘導(dǎo)治療結(jié)束（一般指4周方案或