中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南2024

中國成人急性淋巴細胞白血病

診斷與治療指南（2024）一、ALL的診斷分型二、成人ALL的治療三、ALL治療反應定義、監(jiān)測和隨訪美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的診斷治療指南，并逐年更新；我國分別于2013年、2016年及2021年發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南，得到了國內(nèi)同行的認可。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細胞腫瘤——淋巴母細胞白血病/淋巴瘤）的分類進行了更新；近年來免疫治療快速發(fā)展，且抗體偶聯(lián)藥物、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）等產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市，臨床實踐日益豐富。為促進成人ALL臨床診療的規(guī)范，中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南再次更新至2024年版。前言01ALL的診斷分型一、概述ALL的診斷分型Part01ALL診斷應采用MICM（細胞形態(tài)學、免疫學、細胞遺傳學和分子遺傳學）診斷模式，診斷分型采用WHO2022（第5版）標準。最基本的檢查應包括細胞形態(tài)學、免疫表型，以保證ALL與急性髓系白血病（AML）等的鑒別，初診時應行骨髓穿刺+骨髓活檢；骨髓中原始/幼稚淋巴細胞比例≥20％才可以診斷ALL（少數(shù)患者因發(fā)熱、使用糖皮質(zhì)激素可導致原始細胞比例不足20％，需要結(jié)合病史和其他檢查鑒別診斷）。骨髓干抽者可考慮采用外周血和骨髓活檢（應進行免疫組化檢查）進行必要的檢查。為準確判斷腫瘤負荷，可酌情考慮相關(guān)的影像學檢查（B超、CT等）。ALL的診斷分型Part01免疫分型應采用多參數(shù)流式細胞術(shù)，最低診斷分型可以參考歐洲白血病免疫分型協(xié)作組（EGIL）標準（表1）。同時應除外系列不清的急性白血病（尤其是混合表型急性白血?。?，混合表型急性白血病的系列確定建議參照WHO2008/2016造血及淋巴組織腫瘤分類的標準（表2），可以同時參考EGIL標準（表3），早期T前體淋巴母細胞白血?。‥TP-ALL）免疫表型診斷積分可參考表4。ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part01為保證診斷分型的準確性、預后判斷合理可靠，應常規(guī)進行遺傳學檢查，包括染色體核型分析及必要的熒光原位雜交（FISH）檢查，如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。開展相關(guān)的分子學檢測（融合基因篩查、BCR::ABL1樣ALL的篩查，有條件的單位可考慮開展轉(zhuǎn)錄組測序），以滿足ALL精準分型；建議開展二代測序技術(shù)（NGS）檢測基因突變和基因拷貝數(shù)變異（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），為患者診斷分型、預后判斷、靶向治療提供依據(jù)。預后分組可參考NCCN2023臨床危險度分組和細胞遺傳學預后分組標準（表5、表6）。ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part01二、WHO2022（第5版）關(guān)于前體淋巴細胞腫瘤分類ALL的診斷分型Part011.B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）（1）B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（3）建議分類：伴其他確定基因異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（2）伴重現(xiàn)性遺傳學異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤：伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴KMT2A重排的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴高超二倍體的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴亞二倍體的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤伴iAMP21的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤BCR::ABL1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤ETV6::RUNX1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤ALL的診斷分型Part012.T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）根據(jù)抗原表達劃分為不同的階段：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T。（1）T淋巴母細胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）早期T前體淋巴母細胞白血病/淋巴瘤（ETP-ALL/LBL）。注：臨床一般采用“急性淋巴細胞白血?。ˋLL）”替代“淋巴母細胞白血病”。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。ALL的診斷分型Part011．BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）：（1）與BCR::ABL1陽性（Ph陽性）ALL患者具有相似的基因表達譜。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。還包括EPOR（EPO受體）截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多種融合基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。BCR::ABL1樣ALL的篩查流程建議見圖1。三、幾種特殊類型ALL的特點1.BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）ALL的診斷分型Part01ALL的診斷分型Part012.ETP-ALL/LBL（1）CD7陽性，CD1a和CD8陰性。（2）cCD3陽性（膜CD3陽性罕見），CD2和（或）CD4可以陽性。CD5一般陰性，或陽性率＜75％。（3）髓系/干細胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性；MPO陰性（免疫表型積分見表4）。（4）常伴有髓系白血病相關(guān)基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常見的異常，如NOTCH1、CDKN1/2A突變不常見。ALL的診斷分型Part013.ETV6::RUNX1樣B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤與ETV6::RUNX1陽性ALL患者具有相似的基因表達譜,但是通過FISH、RT-PCR、RNA-seq等檢測均未發(fā)現(xiàn)ETV6::RUNX1融合基因，這類患者通常同時存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1異常，ETV6異常結(jié)合IKZF1異?？梢砸鹋c經(jīng)ETV6::RUNX1融合基因陽性患者相同的轉(zhuǎn)錄異常。4.伴其他確定基因異常的B淋巴母細胞白血病/淋巴瘤包括未來有可能成為新分類但目前證據(jù)尚不足的基因異常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改變（重排、基因內(nèi)擴增或突變）或PAX5p.P80R等異常。02成人ALL的治療一、Ph--ALL的治療成人ALL的治療Part02（一）誘導治療1．治療原則：成年患者（≥40歲）：①<60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥化療誘導治療，或糖皮質(zhì)激素±長春堿類為基礎(chǔ)的姑息治療。年輕成人和青少年患者（<40歲，AYA）：①臨床試驗；②兒童特點聯(lián)合化療方案（優(yōu)先選擇）；③多藥聯(lián)合化療方案。成人ALL的治療Part022．治療方案：一般以4周方案為基礎(chǔ)。年輕成人和非老年ALL至少應予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎(chǔ)的方案（如VDP、VIP）誘導治療。CD20表達陽性的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）。推薦采用VDP聯(lián)合門冬酰胺酶（ASP：大腸桿菌或歐文菌來源，或培門冬酰胺酶）[可再聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）]組成的VD（C）LP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應用（連續(xù)2～3d，第1、3周；或僅第1周用藥）；也可以每周用藥1次（每周的第1天）。用藥參考劑量：DNR30～45mg·m-2·d-1、IDA6～10mg·m-2·d-1、米托蒽醌6～10mg·m-2·d-1。成人ALL的治療Part023．注意事項：（1）預治療：WBC≥30×109/L，或者肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯；或有發(fā)生腫瘤溶解特征（生化、電解質(zhì)檢查等結(jié)果）的患者進行預治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預治療方案：糖皮質(zhì)激素（如潑尼松或地塞米松等，按潑尼松1mg·kg-1·d-1口服或靜脈用，連續(xù)3～5d）。可以聯(lián)合應用CTX（200mg·m-2·d-1，靜脈滴注，連續(xù)3～5d）。成人ALL的治療Part02（2）單次應用CTX劑量較大時（超過1g）可以予美司鈉解救。（3）誘導治療第14天復查骨髓，根據(jù)骨髓情況（增生程度、原始細胞比例等）、血常規(guī)及并發(fā)癥情況調(diào)整第3周的治療（是否需要繼續(xù)用DNR和CTX）。一般于誘導治療第28（＋7）天評估療效，包括骨髓形態(tài)學和可測量殘留?。╩inimal/measurableresidualdisease，MRD）水平，未能達CR/血細胞未完全恢復的CR（CRi）的患者進入挽救治療。成人ALL的治療Part02（4）盡早開始腰椎穿刺（腰穿）、鞘內(nèi)注射（鞘注），預防CNSL（可在血小板計數(shù)安全水平、外周血沒有原始細胞時進行）。（5）60歲以上的老年患者根據(jù)體能狀態(tài)評估可以采用長春堿類+糖皮質(zhì)激素，或長春堿類+糖皮質(zhì)激素+巰嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）組成的POMP低強度治療方案。也可以應用miniHCVD方案或長春堿類+蒽環(huán)類藥+CTX+ASP+糖皮質(zhì)激素等藥物的多藥化療方案（中高強度治療），酌情調(diào)整藥物劑量。體能狀態(tài)較差、伴嚴重感染（不適合常規(guī)治療）的非老年患者也可以采用低強度治療方案，情況好轉(zhuǎn)后再調(diào)整治療。成人ALL的治療Part02（二）CR后的治療1．治療原則：①MRD持續(xù)陽性或上升的患者，CD19/CD3雙特異性抗體（Blinatumomab，貝林妥歐單抗）清除殘留后行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）。②MRD陰性或不詳?shù)幕颊?，可繼續(xù)多藥聯(lián)合化療±CD19/CD3雙特異性抗體鞏固治療，伴預后不良臨床特征或遺傳學異常的患者行allo-HSCT。鼓勵開展有科學依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗（如CAR-T細胞治療或抗體藥物偶聯(lián)物清除MRD，鞏固治療采用化療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療手段組合等）。成人ALL的治療Part022．治療方案：緩解后強烈的鞏固化療和（或）抗體免疫治療可清除殘存的白血病細胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應給予多療程的治療，藥物組合包括誘導治療使用的藥物（如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素等）、MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、6-MP、ASP等。緩解后治療可以包括1～2個療程再誘導方案（如VDLP方案），MTX和Ara-C為基礎(chǔ)的方案各2～4個療程；條件允許的患者可包括多個療程CD19/CD3雙特異性抗體（可給予4～5個療程，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程）。兒童樣化療方案強調(diào)整個治療過程參考兒童ALL方案的設(shè)計，強調(diào)非骨髓抑制性藥物的應用（包括糖皮質(zhì)激素、長春堿類、ASP）。成人ALL的治療Part02（1）一般應含有MTX方案：主要為大劑量MTX（HD-MTX）1～5g/m2（T-ALL可以5g/m2）。應用HD-MTX時應進行血清MTX濃度監(jiān)測，甲酰四氫葉酸鈣的解救治療，至血清MTX濃度<0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L，或根據(jù)本單位的界值決定）時結(jié)合臨床癥狀停止解救（不能及時獲取MTX濃度時，應關(guān)注血清肌酐的變化和黏膜損傷情況）。（2）含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標準劑量、分段應用（如CTX、Ara-C、6-MP為基礎(chǔ)的CAM方案），或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。（3）繼續(xù)應用ASP，與其他藥物（如MTX、Ara-C等）組成聯(lián)合方案。成人ALL的治療Part02（4）緩解后6個月左右參考誘導治療方案（VDLP）予再誘導強化一次。（5）HSCT：考慮allo-HSCT的患者應在一定的鞏固強化治療后盡快移植。無合適供者的預后不良組患者（尤其是MRD持續(xù)陰性者）、預后良好組患者（MRD陰性者）可以考慮在充分的鞏固強化治療后進行自體造血干細胞移植（auto-HSCT），auto-HSCT后應繼續(xù)予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于預后良好組的患者可以按計劃鞏固強化治療。（6）老年患者可以適當調(diào)整治療強度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。成人ALL的治療Part023．注意事項：為減少復發(fā)、提高生存率，誘導治療結(jié)束后應盡快開始緩解后的鞏固強化治療（誘導緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期）。應根據(jù)患者的危險度分組情況和MRD水平（詳見MRD監(jiān)測部分）判斷是否需要行allo-HSCT，并需積極尋找供者。成人ALL的治療Part02（三）維持治療ALL患者強調(diào)維持治療，基本方案：6-MP60～75mg/m2每日1次，MTX15～20mg/m2每周1次。注意事項：①6-MP晚上用藥效果較好。可以用硫鳥嘌呤（6-TG）替代6-MP。維持治療期間應注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調(diào)整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用,也可與強化鞏固方案交替序貫進行。③自取得CR后總的治療周期至少2年。成人ALL的治療Part02（四）特殊類型ALL的治療1．ETP-ALL的治療：目前的經(jīng)驗證明采用ALL的傳統(tǒng)誘導治療方案（如VDCLP等）治療ETP-ALL的CR率低、緩解質(zhì)量差（MRD難以轉(zhuǎn)陰）；單純化療的長生存率低。鼓勵參加臨床試驗，取得CR后盡快行allo-HSCT。2．BCR::ABL1樣ALL的治療：BCR::ABL1樣ALL的重要特點是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位（形成多種融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信號通路基因突變?？梢愿鶕?jù)不同的分子學特點聯(lián)合相應的靶向藥物治療，如涉及ABL系列融合基因的患者可以聯(lián)合達沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。用藥方法可以參考Ph+-ALL中TKI的使用方法。BCR::ABL1樣ALL預后較差，應及早行allo-HSCT。成人ALL的治療Part02Ph--ALL推薦參考治療方案1．年輕成人和青少年（AYA）患者（<40歲）（1）優(yōu)先推薦方案：CALGB10403方案DFCI00-01為基礎(chǔ)的DFCIALL方案IH-2014方案PDT-ALL-2016方案（2）一般推薦方案：GRAALL-2005方案Hyper-CVAD方案（MDACC）ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）成人ALL的治療Part02Ph--ALL推薦參考治療方案2．成年患者（≥40歲，<60歲）（1）優(yōu)先推薦方案：ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）（2）一般推薦方案：IH-2014方案CALGB8811方案GRAALL-2005方案Hyper-CVAD方案（MDACC）MRCUKALLXII/ECOGE2993方案Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物（Inotuzumabozogamicin,奧加依托珠單抗）±CD19/CD3雙特異性抗體成人ALL的治療Part02Ph--ALL推薦參考治療方案3.老年患者（≥60歲）（1）低強度方案：長春堿類+潑尼松長春堿類+潑尼松+6-MP+MTX（POMP方案）（3）高強度方案：Hyper-CVAD方案（Ara-C劑量減為1g/m2）±CD19/CD3雙特異性抗體CALGB9111方案ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）（2）中等強度方案：GRAALL方案改良的DFCI老年ALL方案Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物±CD19/CD3雙特異性抗體二、Ph+-ALL的治療成人ALL的治療Part02（一）成年患者（年齡<60歲＝Ph+-ALL的治療1．誘導治療：（1）治療原則：①臨床試驗。②多藥化療+TKI治療。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類。成人ALL的治療Part02（2）治療方案：誘導化療和Ph—ALL一樣，建議：①予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（如VDP）誘導治療，可以聯(lián)合CTX（組成VDCP方案）；②Hyper-CVAD方案；③鼓勵進行臨床研究。一旦融合基因篩查（PCR方法）或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR::ABL1陽性ALL（應明確轉(zhuǎn)錄本類型——P210、P190或少見類型轉(zhuǎn)錄本）則進入Ph＋-ALL治療流程，可以不再應用ASP。自確診之日起即加用（或根據(jù)方案設(shè)計盡早開始）TKI；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應用的用藥方式。對粒細胞缺乏（尤其是中性粒細胞絕對值<0.2×109/L＝持續(xù)時間較長（超過1周）、出現(xiàn)感染發(fā)熱等嚴重并發(fā)癥時，可以臨時停用化療和TKI，以減少患者嚴重感染風險。成人ALL的治療Part02（3）注意事項：誘導治療第14天復查骨髓，根據(jù)骨髓（造血恢復和原始細胞比例）和血常規(guī)調(diào)整第3周的治療。誘導治療第28（＋7）天評估療效，復查骨髓形態(tài)學、細胞遺傳學（診斷時有異常者）、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT條件者，行HLA配型、積極尋找供者。誘導治療也可以在保證TKI用藥的前提下適當降低化療強度（如采用長春堿類藥物、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TKI的方案），以保證患者安全。盡早開始腰穿、鞘注。成人ALL的治療Part022．CR后的治療：Ph+-ALL的緩解后治療原則上參考一般Ph—ALL的治療（但可以不再使用ASP），應保證TKI的用藥（TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結(jié)束）；無條件應用TKI或多種TKI不耐受的患者按一般Ph—ALL的方案治療。成年患者（年齡<60歲＝Ph+-ALL的緩解后化療強度應有一定的保證（基本同Ph—ALL）。（1）有合適供者的患者建議選擇allo-HSCT，合并其他不良預后因素者優(yōu)先選擇allo-HSCT（如出現(xiàn)ABL1激酶突變、流式細胞術(shù)MRD持續(xù)陽性或融合基因定量持續(xù)達不到主要分子學緩解、MRD指標呈上升趨勢）。移植后繼續(xù)用TKI維持治療（使用時間為1～2年）。成人ALL的治療Part02（2）BCR::ABL1融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者），可以考慮auto-HSCT，移植后予TKI維持治療。（3）MRD陽性的Ph+-ALL患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細胞后行allo-HSCT，也可以進行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體。無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)CD19/CD3雙特異性抗體+TKI和(或)多藥化療+TKI治療。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。（4）治療過程中應定期監(jiān)測BCR::ABL1融合基因水平（推薦定量檢測）和流式MRD，MRD出現(xiàn)波動者應及時進行allo-HSCT。（5）CNSL的預防治療參考Ph—ALL患者。成人ALL的治療Part023．維持治療：（1）可以應用TKI治療者，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，或6-MP和MTX；或干擾素），至CR后至少2年，其后可用TKI維持治療。（2）不能堅持TKI治療者，采用干擾素（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素）維持治療，300萬U/次，隔日1次，緩解后至少治療2年?；騾⒖糚h—ALL進行維持治療。成人ALL的治療Part02（二）老年P(guān)h+-ALL（年齡≥60歲）的治療：老年P(guān)h+-ALL的治療原則以TKI為基礎(chǔ)，化療參考老年P(guān)h—ALL。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應用，至維持治療結(jié)束。1．誘導治療：①臨床試驗。②TKI+多藥化療，如VDP，miniHCVD等方案。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類成人ALL的治療Part022．CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素，或TKI+化療鞏固（可以參考上述方案的緩解后治療），MRD陽性的患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細胞，也可以進行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體。有移植意愿、合適供者的患者（尤其是伴有其他預后不良因素者）可以選擇allo-HSCT。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。3．維持治療：基本和年輕患者相同，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療。三、CNSL的診斷、預防和治療成人ALL的治療Part02CNSL是急性白血?。ㄓ绕涫茿LL）復發(fā)的主要根源之一，嚴重影響ALL的療效。診斷時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應先進行頭顱影像學檢查（CT或MRI檢查），排除出血或占位后再考慮腰穿，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者按計劃進行CNSL的預防。有條件的醫(yī)療機構(gòu)應盡可能采用流式細胞術(shù)進行腦脊液檢測。（一）CNSL狀態(tài)分類CNS-1：白細胞分類無原始淋巴細胞（不考慮腦脊液白細胞計數(shù)）。CNS-2：腦脊液白細胞計數(shù)<5個/μl，可見原始淋巴細胞。CNS-3：腦脊液白細胞計數(shù)≥5個/μl，可見原始淋巴細胞。成人ALL的治療Part02（二）CNSL診斷標準目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標準。1985年討論關(guān)于ALL預后差的危險因素時，提出CNSL下列診斷標準：腦脊液白細胞計數(shù)≥0.005×109/L（5個/μl），離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。流式細胞術(shù)檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現(xiàn)陽性應按CNSL對待。成人ALL的治療Part02（三）CNSL的預防任何類型的成人ALL均應強調(diào)CNSL的早期預防。預防措施包括：①鞘內(nèi)化療；②放射治療；③大劑量全身化療；④多種措施聯(lián)合應用。成人ALL的治療Part021．鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)化療是預防CNSL的主要措施。誘導治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在血細胞計數(shù)安全水平后行腰穿、鞘注。鞘內(nèi)注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10～15mg/次、Ara-C30～50mg/次、地塞米松5～10mg/次三聯(lián)（或兩聯(lián)）用藥。鞏固強化治療中也應進行積極的CNSL預防，主要是腰穿、鞘注（鞘注總次數(shù)一般應達12次以上，擬行HSCT的患者一般在HSCT前應完成4～6次），鞘注頻率一般不超過2次/周。2．預防性顱腦放療：目前已較少采用預防性顱腦放療。18歲以上的高危組患者或40歲以上（不考慮HSCT）的患者可考慮預防性顱腦放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時進行。預防性照射部位一般為單純顱腦，總劑量1800～2000cGy，分次完成。成人ALL的治療Part02（四）CNSL的治療確診CNSL的ALL患者，尤其是癥狀和體征明顯者，建議先行腰穿、鞘注，每周2次，直至腦脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細胞計數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療（頭顱+脊髓放療）。建議頭顱放療劑量2000～2400cGy、脊髓放療劑量1800～2000cGy，分次完成。進行過預防性頭顱放療的患者原則上不進行二次放療。四、難治復發(fā)ALL的治療成人ALL的治療Part02（一）難治復發(fā)Ph—ALL：難治復發(fā)Ph—ALL的治療目前無統(tǒng)一意見，可以選擇的方案如下。1．臨床試驗：如新藥臨床試驗，各種靶點的CAR-T細胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點或雙靶點CAR-T細胞治療B-ALL，靶向CD7、CD5的CAR-T細胞治療T-ALL等）及研究者發(fā)起的臨床研究（CD38單抗治療CD38陽性的ALL、西達本胺為基礎(chǔ)的T-ALL方案，BCL-2抑制劑的應用等）。2．難治復發(fā)B-ALL可以根據(jù)流式抗原表達考慮CD19CAR-T細胞（InaticabtageneAutoleucel，納基奧侖賽）、CD22抗體偶聯(lián)藥物或CD19/CD3雙特異性抗體為基礎(chǔ)的挽救治療。3．如不能參加臨床試驗或接受免疫治療，可進行多藥聯(lián)合化療（具體見推薦方案）。成人ALL的治療Part02（二）難治復發(fā)Ph+-ALL1．臨床試驗：如新藥臨床試驗，各種靶點的CAR-T細胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點或雙靶點CAR-T細胞等）及研究者發(fā)起的臨床研究（如BCL-2抑制劑為基礎(chǔ)的方案等）等。2．規(guī)范應用TKI為基礎(chǔ)的治療中復發(fā)、難治的患者：以ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果、前期用藥情況為依據(jù)，選擇適合的TKI藥物?？梢岳^續(xù)聯(lián)合化療（參考初診患者的誘導治療方案）。3．可以根據(jù)流式抗原表達及ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果考慮CD19/CD3雙特異性抗體±TKI、CD22抗體偶聯(lián)藥物±TKI、CD19CAR-T細胞治療為基礎(chǔ)的挽救治療。4．如不能參加臨床試驗或接受免疫治療，且無敏感TKI選擇的患者可以采用復發(fā)難治Ph—ALL的治療方案。成人ALL的治療Part02無論是Ph—ALL、還是Ph+-ALL，在挽救治療的同時即應考慮HSCT，及時尋找供者，達到再次緩解后進行allo-HSCT。推薦化療方案：1．MopAD方案2．AugmentedHyper-CVAD3．氟達拉濱為基礎(chǔ)的方案：FLAG-IDA、FLAM4．復發(fā)難治T-ALL可考慮奈拉濱聯(lián)合依托泊苷、CTX03ALL治療反應定義、監(jiān)測和隨訪一、ALL治療反應的定義ALL治療反應定義、監(jiān)測和隨訪Part03（一）骨髓和外周血療效標準1．CR：①外周血無原始細胞，無髓外白血病；②骨髓三系造血恢復，原始細胞<5%；③中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.0×109/L；④PLT≥100×109/L。2．CR伴部分血液學恢復（CRh）：PLT≥50×109/L且ANC≥0.5×109/L。其他應滿足CR的標準。3．CR伴不完全血液學恢復（CRi）：PLT<100×109/L且ANC≥1.0×109/L，或者PLT≥100×109/L且ANC<1.0×109/L。其他應滿足CR的標準。ALL治療反應定義、監(jiān)測和隨訪Part034．形態(tài)學無白血病狀態(tài)（MLFS）：①原始細胞<5%，且無髓外白血??；②PLT<50×109/L且ANC<0.5×109/L；③骨髓細胞成分≥10%，骨髓標本取材合格且至少計數(shù)200個細胞。5．再生障礙性骨髓：骨髓細胞成分<10%和（或）無法計數(shù)200個細胞，其他符合MLFS標準。6．難治性疾?。赫T導治療結(jié)束（一般指4周方案或