口服藥物胃pH依賴性藥物相互作用評價技術(shù)指導原則（征求意見稿）

12378915一、概述 116二、研究時機和一般原則 217三、基于藥物理化性質(zhì)和制劑特征的評估 318（一）弱堿性藥物常釋制劑 319（二）弱酸性藥物常釋制劑 420（三）調(diào)釋制劑 521四、臨床研究設(shè)計和實施 522（一）研究人群 523（二）研究設(shè)計 524（三）抑制胃酸藥物的選擇 625（四）給藥劑量 726（五）制劑處方 727（六）研究藥物的給藥頻次 728（七）進食條件 829（八）樣本采集與數(shù)據(jù)收集 830五、臨床研究結(jié)果的使用 831六、建模與模擬方法 1032（一）群體藥代動力學方法 1033（二）生理藥代動力學方法 1134七、說明書撰寫建議 1135八、其他考慮 1136參考文獻 1137附錄 1342一、概述44組胺H2受體阻斷劑（H2阻斷劑）和質(zhì)子泵抑制劑（PPI，包45括鉀離子競爭性酸阻斷劑）等，通過中和胃酸或減少胃酸分46泌發(fā)揮作用，臨床上常用于治療急、慢性消化系統(tǒng)酸相關(guān)性47疾病。48ARA引起的胃pH值升高可能會影響某些口服藥物的溶49解度和溶出特征，從而改變這些藥物的生物利用度，進而影50響其有效性和安全性（例如降低弱堿性藥物的療效或增加弱51酸性藥物的不良反應(yīng)）。ARA臨床應(yīng)用廣泛，并且還可通過52非處方藥途徑獲得。因此，臨床應(yīng)用中可能存在口服藥物與53ARA發(fā)生臨床顯著的pH依賴性藥物相互作用（DDI）的風55本指導原則旨在為評價口服藥物與ARA合用的pH依56賴性DDI提出建議。本指導原則未涵蓋某些ARA的其他57DDI機制，例如由于形成螯合物（如氫氧化鋁或氫氧化鎂、59碳酸氫鈉）而導致某些藥物腎臟消除減少。必要時，也建議60在藥物研發(fā)過程中評估上述DDI的風險。DDI研究的一般要62本指導原則僅代表藥品監(jiān)管部門當前的觀點和認識。隨63著科學研究的進展，本指導原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與64更新。應(yīng)用本指導原則時，請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管65理規(guī)范（GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）和其66他國內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導原則。67二、研究時機和一般原則68盡早評價口服藥物與ARA合用的pH依賴性DDI，將有69助于更好地指導后續(xù)臨床研究設(shè)計（如與ARA合用時的劑70量選擇等尤其是對于有較多患者可能服用ARA的適應(yīng)癥。71通常建議在口服藥物研發(fā)早期根據(jù)其藥物理化性質(zhì)和72制劑特征等數(shù)據(jù)，評估研究藥物與ARA發(fā)生pH依賴性DDI74藥物具有發(fā)生pH依賴性DDI的可能性，則建議開展臨床研75究以表征ARA對研究藥物藥代動力學的影響（見第四章和76第五章或者基于體外、建模和模擬或臨床信息等充分評價77pH依賴性DDI（見第六章）。最終在說明書中描述相關(guān)研究78結(jié)果，以及防止DDI產(chǎn)生不良結(jié)局的措施（即DDI防控措80三、基于藥物理化性質(zhì)和制劑特征的評估81（一）弱堿性藥物常釋制劑82大多數(shù)具有pH依賴性DDI的藥物為弱堿性藥物，且固83有溶解度低于溶解臨床劑量所需的溶解度（即最高治療劑量84除以250mL）。此類藥物與ARA發(fā)生相互作用的可能性可以85首先基于藥物活性成份的物理化學性質(zhì)和藥物制劑的溶出86曲線，采用逐步遞進方式進行評估：87（1）藥物活性成份的溶解度在相關(guān)生理pH范圍（pH881.0~6.8）內(nèi)是否呈現(xiàn)pH依賴性；89（2）藥物活性成份的溶解度在pH6.0~6.8范圍內(nèi)是否90小于溶解臨床劑量所需的溶解度；92似因子f2是否小于50（例如，對于評估空腹條件，可以在94的相似性95若（1）~（3）中任何一項為否，則與ARA發(fā)生臨床相97則與ARA發(fā)生pH依賴性DDI的可能性較大，建議開展DDI98臨床研究，進一步明確DDI程度。評估流程示例見附錄一。99采用上述評估方法時，還建議關(guān)注以下內(nèi)容：1011.0至6.8）的平衡溶解度。建議合理選擇測量溶解度的pH102值，以充分表征pH-溶解度曲線，例如采用均勻間隔（大約103一個pH單位）的方式。由于研究藥物可能會改變用于測量104溶解度介質(zhì)的pH值，導致偏離初始值，因此建議在加入藥105物活性成份后和實驗結(jié)束時測量并報告介質(zhì)的pH值，以保106證在指定pH值下測定溶解度。建議采用擬上市的最高治療107劑量計算溶解臨床劑量所需的溶解度。108溶出度試驗中使用的處方和劑量：藥物研發(fā)早期會獲得109初始處方的溶出數(shù)據(jù)，以盡早評估研究藥物發(fā)生pH依賴性110DDI的可能性。除此之外，建議獲得擬上市處方在最高治療111劑量下的溶出數(shù)據(jù)，以評估擬上市處方和劑量下發(fā)生pH依112賴性DDI的可能性。113僅在進食狀態(tài)下服用的藥物：食物攝入時胃pH值升高。114因此，對于擬在進食狀態(tài)下服用的藥物，建議通過比較進食115狀態(tài)pH條件與pH6.0~6.8條件下的溶解度和溶出曲線來評117量餐食后的pH條件，pH2~3大約對應(yīng)攝入清淡餐食后的pH119從而可能增加藥物在胃腸道中的溶解度，因此僅基于體外120pH-溶解度曲線和溶出曲線評估pH依賴性DDI風險可能存121在不確定性。122（二）弱酸性藥物常釋制劑123與弱堿性藥物相比，目前評估pH依賴性DDI對弱酸性124藥物影響的經(jīng)驗較少。弱酸性藥物在pH1~2時溶解度低，在125pH升高時溶解度增加，與PPI或組胺H2受體阻斷劑合用可126能提高弱酸性藥物的吸127但是，基于目前已獲批弱酸性藥物的數(shù)據(jù)，弱酸性藥物發(fā)生128pH依賴性DDI的程度通常較小。是否開展DDI臨床研究取129決于弱酸性藥物的安全性特征或劑量/暴露量-安全性關(guān)系。130（三）調(diào)釋制劑131具有pH敏感釋放機制的緩釋或遲釋制劑可能與ARA發(fā)132生pH依賴性DDI。此類制劑的體內(nèi)釋放機制較為復雜，對于133此類制劑與ARA的DDI評估，建議結(jié)合制劑特點綜合考量。134四、臨床研究設(shè)計和實施136通?？梢栽诮】凳茉囌咧羞M行獨立的DDI研究以表征137研究藥物與ARA發(fā)生相互作用的可能性。出于安全性考慮，138某些不宜在健康受試者中開展研究的藥物（如細胞毒性藥139物建議在研究藥物擬適用的患者中開展。建議納入足夠數(shù)140量的受試者以可靠評估相互作用的程度和變異。141（二）研究設(shè)計142建議采用交叉設(shè)計（固定序列或隨機交叉設(shè)計）以減少143個體間變異。對于消除半衰期較長的藥物，也可采用平行組145（三）抑制胃酸藥物的選擇146建議根據(jù)DDI研究目的（如表征最大相互作用，或者確147定錯時給藥等適當?shù)腄DI防控措施）選擇ARA和相應(yīng)給藥148方案。與抗酸劑和H2阻斷劑相比，PPI對胃pH的作用較為149持久。因此推薦采用PPI開展研究或者至少在研究中包括PPI。150其他類別ARA可以根據(jù)需要進行評估。具體考慮如下：151PPI：在研究藥物給藥前，需要預先給予PPI數(shù)天（如4152至7天）以達到PPI的藥效學穩(wěn)態(tài)。PPI對胃pH值作用持153久，因此研究藥物與PPI錯時用藥預期不會降低DDI風險。154PPI對胃pH的作用（如24小時平均pH值、24小時內(nèi)pH155值≥4的時間百分比）取決于具體PPI及其劑量和給藥頻次。156建議優(yōu)先選擇預期對pH升高產(chǎn)生最大作用的PPI及其劑量157和給藥頻次。158H2阻斷劑：通常在研究藥物之前（如2小時）單次或多159次給予H2阻斷劑可以使pH值升高作用最大化。與PPI相160比，H2阻斷劑產(chǎn)生pH升高作用的持續(xù)時間較短，因此采用161與H2阻斷劑錯時用藥的方式，可能降低或避免pH依賴性162DDI的風險。例如，在H2阻斷劑給藥前2小時和給藥后10163至12小時使用研究藥物可能降低風險。錯時用藥策略建議164通過臨床研究確證。165抗酸劑：抗酸劑通過直接中和胃酸發(fā)揮作用，因此可以166與研究藥物同時單次給予抗酸劑。167其他考慮：為DDI研究選擇ARA時，建議關(guān)注是否存168在改變胃pH值以外的其他相互作用機制。例如奧美拉唑是169一種已知的CYP2C19抑制劑，西咪替丁抑制多種CYP酶和171議優(yōu)先選擇不具有其他相互作用機制的ARA。此外，若預期172研究藥物會影響ARA的藥代動力學特征，則不建議在DDI173研究中使用該ARA。174（四）給藥劑量175對于ARA，建議選擇臨床實踐中常用的最高劑量開展176DDI研究，以表征最大相互作用。對于研究藥物，建議采用177擬定的最大推薦治療劑量開展DDI研究，因為該劑量更容易178受到pH依賴性DDI的影響。若采用其他劑量或給藥方案，179建議充分論證合理性。180（五）制劑處方181pH依賴性DDI可能與制劑處方相關(guān)，因此建議采用研182究藥物擬上市處方開展獨立研究。在藥物研發(fā)早期可能尚無183法確定擬上市處方。若采用早期處方開展研究，建議提供pH184依賴性DDI可以外推至擬上市處方的充分證據(jù)。185（六）研究藥物的給藥頻次186通常研究藥物采用單次給藥方式。若多次給藥后藥物吸187收發(fā)生改變，或者必須采用患者開展研究且單次給藥對需要188持續(xù)治療的患者沒有獲益，則建議考慮采用多次給藥方式。189（七）進食條件190若研究藥物擬在空腹狀態(tài)下服用，則建議在空腹條件下191開展研究。若研究藥物擬定服藥方式不受食物限制，則建議192在空腹條件下開展研究，因為空腹條件更有可能反映最大相193互作用。若研究藥物擬與食物同服，則建議在與后續(xù)臨床試194驗一致的進食條件下開展研究。相對于其他類型餐食，藥物195與高脂餐同服可能會低估與ARA發(fā)生的pH依賴性DDI，因196為高脂餐會產(chǎn)生更高的胃pH值，并刺激更多的膽汁酸分泌197促進藥物溶解。198（八）樣本采集與數(shù)據(jù)收集199建議藥代動力學采樣時間點足以充分表征研究藥物單200獨給藥和與ARA合用時的AUC0-inf（或多次給藥研究的穩(wěn)態(tài)202或部分AUC。若代謝產(chǎn)物影響研究藥物的有效性或安全性，203還建議檢測活性代謝產(chǎn)物的濃度。204五、臨床研究結(jié)果的使用205一般而言，獨立DDI研究觀察到的研究藥物與一種ARA206的DDI可以外推至同一類別的其他ARA（例如，在產(chǎn)生相208若用以開展獨立DDI研究的ARA除改變胃pH值之外209還具有多種相互作用機制，則將該ARA的結(jié)果外推至其他210ARA時可能會導致偏差。211可通過如下方式，外推獨立DDI研究結(jié)果以支持說明書213（1）一般而言，PPI對胃pH的作用較為持久，PPI基214本反映了pH依賴性DDI的最大相互作用。因此，若使用PPI215開展的獨立研究顯示研究藥物的暴露量未發(fā)生具有臨床意216義的改變，則表明研究藥物不存在pH依賴性DDI。建議基217于研究藥物有效性或安全性方面的暴露-效應(yīng)關(guān)系等確定藥218代動力學結(jié)果是否具有臨床意義。DDI研究結(jié)果解讀的一般221（2）若研究藥物與PPI的DDI研究證明研究藥物的暴222露量發(fā)生具有臨床意義的改變，則建議從以下方面考慮DDI223防控措施以及使用研究藥物開展額外研究以優(yōu)化DDI防控225PPI：避免與PPI合用?；蛘呖梢钥紤]開展額外研究評估226較低劑量PPI的影響。227H2阻斷劑：避免與H2阻斷劑合用?；蛘呖梢蚤_展額外228研究評估一種或多種錯時給藥方案，以確定臨床可行的減輕229pH依賴性DDI風險的給藥方案。230抗酸劑：抗酸劑的作用時間較短，因此可以與抗酸劑錯231時用藥（例如在使用抗酸劑2小時前或2小時后用藥）。若232有必要，可以開展研究評估研究藥物與抗酸劑更短間隔的錯234外推示例見附錄二。235六、建模與模擬方法236（一）群體藥代動力學方法237可以在臨床試驗中使用群體藥代動力學方法對研究藥238物與ARA發(fā)生的DDI進行評估。群體藥代動力學研究的一240除此之外，還建議關(guān)注以下內(nèi)容：241給藥信息記錄：pH依賴性DDI受研究藥物與ARA（如242H2阻斷劑或抗酸劑）給藥間隔時間的影響，也受ARA劑量243和食物攝入的影響。因此，建議制訂前瞻性研究方案以確保244準確獲取相關(guān)信息，例如研究藥物和ARA的給藥劑量、給245藥時間和給藥持續(xù)時間，以及食物攝入量和組成（如空腹、246高脂、正?；蚯宓褪常?。248建議在研究藥物的吸收相充分采集血樣，以更好地表征潛在251值升高作用持續(xù)時間不同，因此建議按類別分別評估ARA253果可行，比較試驗期間一直服用ARA與偶爾服用ARA患者254的全身暴露量也可提供更多有用信息。255（二）生理藥代動力學方法256對于弱堿性藥物常釋制劑，在基于藥物理化性質(zhì)和溶出257特征的評估基礎(chǔ)上，PBPK模擬可以進一步評估pH依賴性258DDI的可能性。PBPK方法也有助于為臨床研究設(shè)計提供支259持性信息。生物相關(guān)介質(zhì)的溶出數(shù)據(jù)有助于評估研究藥物在261方法，建議有足夠數(shù)據(jù)充分評價所建模型的可靠性和穩(wěn)健性，262具體可參考國內(nèi)外相關(guān)指導原則。263七、說明書撰寫建議264說明書應(yīng)當總結(jié)安全有效用藥所需的關(guān)鍵DDI信息，具265體參照《化學藥品及生物制品說明書通用格式和撰寫指南》267并且有足夠信息支持，建議在說明書中適當描述pH依賴性268DDI的防控措施。269八、其他考慮270若pH依賴性DDI的評估策略和評估方法存在特殊情況，271或者采用本指導原則以外其他評估策略和評估方法時，可事272先與監(jiān)管機構(gòu)溝通。273參考文獻2741.國家藥品監(jiān)督管理局.藥物相互作用研究技術(shù)指導2762.國家藥品監(jiān)督管理局.創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術(shù)277指導原則.2021年12月.2783.國家藥品監(jiān)督管理局.群體藥代動力學研究技術(shù)指279導原則.2020年12月.2804.國家藥品監(jiān)督管理局.化學藥品及生物制品說明書281