幻燈4-從分子結(jié)構(gòu)到臨床實(shí)踐

從分子結(jié)構(gòu)到臨床實(shí)踐朗沐?分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越的全新一代抗VEGF融合蛋白獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域，多靶點(diǎn)、強(qiáng)效持久CONTENTS目錄結(jié)構(gòu)優(yōu)越——獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域，多靶點(diǎn)、強(qiáng)效持久質(zhì)量標(biāo)桿——唯一納入《國(guó)家基本藥物目錄》與《中國(guó)藥典》與時(shí)俱進(jìn)——眼科抗VEGF治療的需求與發(fā)展JostBJonas.LancetGlobHealth.2014Feb;2(2):e65-6.YauJWY,etal.GlobalPrevalenceandMajorRiskFactorsofDiabeticRetinopathy.DiabetesCare.2012;35:556LP–564.PeigeSong,

et

al.JGlobHealth.2019Jun;9(1):010427.2009年全球20-79歲DR患者1.62億2(百萬(wàn))(百萬(wàn))AMD：老年人常見的致盲性眼病，第3大導(dǎo)致患者視力低下的原因DME：工作年齡人群視力損害和致盲的主要原因，第5大導(dǎo)致患者視力低下的原因RVO：發(fā)病率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變，第2大常見的視網(wǎng)膜血管性疾病(百萬(wàn))眼底血管性疾病患者數(shù)量眾多，嚴(yán)重威脅患者視力1.LauraKowalczuk,etal.PLoSONE6(3):e17462.2.Mark

E.

Kleinman,etal.Ophthalmologica2010;224(suppl1):16–24血管新生血管滲漏以VEGFs為主的血管新生促進(jìn)因子過表達(dá)血管新生促進(jìn)因子

血管生成抑制因子血管新生調(diào)控穩(wěn)態(tài)VEGF過表達(dá)是引起血管性眼病的主要原因VEGFs：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族抗VEGF藥物已成為各類眼底血管性疾病的一線（AMD/PCV、DME、RVO-ME、CNV）或重要療法（DR、ROP、NVG）新生血管類疾病水腫類疾病年齡、環(huán)境遺傳、光照血糖、炎癥等

血管新生促進(jìn)因子血管生成抑制因子90年代2004年貝伐單抗哌加他尼那雷珠單抗阿柏西普康柏西普2006年2011年2013年未來核酸適配體類，只能拮抗VEGF-A165一種亞型單抗類抗，僅拮抗VEGF-A融合蛋白類，可拮抗VEGF-A、VEGF-B及PlGF，全面拮抗VEGFR1和VEGFR2通路緩釋制劑緩釋裝置其它機(jī)制藥物新研發(fā)的抗VEGF藥物著眼于更長(zhǎng)給藥間隔的臨床需求2021ASRSPAT趨勢(shì)調(diào)查顯示：對(duì)于未來新藥的期待，80%美國(guó)醫(yī)生、71.3%國(guó)際醫(yī)生選擇了耐久性ASRS：美國(guó)視網(wǎng)膜專家學(xué)會(huì)越來越長(zhǎng)的給藥間隔不同藥物都在探索更長(zhǎng)的給藥間隔增加注射相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)、患者心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)療效欠佳，視力較基線無(wú)改善2期研究--Q1M&Q3M12個(gè)月提升約8個(gè)字母，維持期4.5次注射Q3M給藥視力提升小于1行康柏西普注冊(cè)研究-0.5mgQ1M12個(gè)月提升10個(gè)字母，維持期僅2.8次注射PIERandEXCITE研究-Q3M3期研究-Q2M雷珠單抗阿柏西普3期研究-Q3M同樣是融合蛋白，為什么康柏西普能實(shí)現(xiàn)維持期季度給藥，成為給藥間隔最長(zhǎng)的抗VEGF藥物呢？1.HongLi,etal.ExperimentalEyeResearch,2012,97:154-1592.WongTY,etal.Lancet2007;370:204-206全新一代抗VEGF融合蛋白分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越是康柏西普強(qiáng)效持久的根本原因D2：模擬VEGFR-1與VEGF-A，VEGF-B及PlGF的結(jié)合D3：模擬VEGFR-2與VEGF-A的結(jié)合，保證與VEGF-A的全面結(jié)合D4：二聚化關(guān)鍵位點(diǎn)，提高親和力，強(qiáng)效持久；降低等電點(diǎn)、增加分子量，延長(zhǎng)有效作用時(shí)間Fc片段：穩(wěn)定二聚體樣結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)半衰期D2D3D4FC片段獨(dú)有D4:強(qiáng)效持久多靶點(diǎn):多重強(qiáng)效AbstractfromPeterKaiser,MD提升藥物有效作用時(shí)間的重要途徑中，增加親和力最為重要時(shí)間藥物濃度最小有效濃度藥物有效作用時(shí)間親和力增加最小有效濃度減小藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)親和力半衰期摩爾濃度時(shí)間藥物濃度最小有效濃度藥物有效作用時(shí)間摩爾濃度增加藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)間藥物濃度最小有效濃度半衰期延長(zhǎng)清除率變慢藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)藥物有效作用時(shí)間PeterKaiser教授指出：增加親和力、延長(zhǎng)半衰期、增加摩爾濃度，是提升藥物作用時(shí)間的重要途徑?。荆網(wǎng)angX,BoveAM,etal.FrontCellDevBiol.2020Nov16;8:599281StuttfeldE.IUBMBLife.2009Sep;61(9):915-22.康柏西普分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越，親和力更高獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域，讓藥物與VEGF的結(jié)合更緊密71234567123456VEGFR2VEGFR271234567123456VEGFR2VEGFR2234234康柏西普423VEGF更有力量，結(jié)合更緊密VEGFVEGFD4結(jié)構(gòu)域是二聚化的關(guān)鍵位點(diǎn)藥物與VEGF結(jié)合更緊密，從而提高藥物親和力1.De-ChaoYu,etal.MolecularTherapy2012,20:938-947經(jīng)典的ELISA檢測(cè)證實(shí):康柏西普與VEGF-A,VEGF-B,PlGF結(jié)合能力最強(qiáng)結(jié)合所需阿柏西普(pM)結(jié)合所需康柏西普(pM)結(jié)合所需貝伐單抗(pM)VEGF-A16521±56±357±12VEGF-A12145±1726±9692±214VEGF-B314±104122±75不結(jié)合PlGF211±89147±76不結(jié)合康柏西普與VEGF-A165的結(jié)合能力最強(qiáng)，半數(shù)結(jié)合所需濃度比阿柏西普低約4.2倍，這也解釋了康柏西普0.5mg就已經(jīng)有很好療效，而阿柏西普需要用到2mg康柏西普與VEGF家族中血管新生和滲漏相關(guān)因子都可結(jié)合，且結(jié)合能力最強(qiáng)CD450藥物濃度(pmol/l)康柏西普阿柏西普BrJOphthalmol.2008;92(5):667–8;Ophthalmology2006;113:1522–32;AbstractfromPeterK.Kaiser,MD親和力的增加，使康柏西普無(wú)需更高濃度，便能延長(zhǎng)有效作用時(shí)間作用時(shí)間藥物濃度D4結(jié)構(gòu)域增強(qiáng)康柏西普與VEGF的結(jié)合力，提高了親和力康柏西普的藥物有效抑制濃度降低康柏西普對(duì)VEGF的有效作用時(shí)間更長(zhǎng)藥物有效作用時(shí)間藥物有效作用時(shí)間有效抑制濃度JProteomeRes.2017February03;16(2):677–688.LimingLiu.Protn&Cell,2018,9(1).HolashJ.ProcNatlAcadSciUSA.2002Aug20;99(17):11393-8康柏西普2個(gè)D4結(jié)構(gòu)域可結(jié)合4~8個(gè)唾液酸，極大降低了蛋白等電點(diǎn)1康柏西普(6.43)

pI值低于阿柏西普(8.82)，生理環(huán)境下帶負(fù)電荷2,3康柏西普帶負(fù)電荷，不易被細(xì)胞吸附，非特異性吸附少，游動(dòng)性好，利于捕獲VEGF，延長(zhǎng)半衰期PI：等電點(diǎn)，是蛋白質(zhì)分子所帶凈電荷為零時(shí)其所在溶液的pH值pI降低(6.43)唾液酸康柏西普細(xì)胞膜及基質(zhì)帶負(fù)電荷生理環(huán)境下（pH=7.4）：阿柏西普帶正電荷；康柏西普帶負(fù)電荷康柏西普分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越，半衰期更長(zhǎng)D4結(jié)構(gòu)域降低藥物等電點(diǎn)，使藥物不易被細(xì)胞吸附/protparam/低等電點(diǎn)的康柏西普帶負(fù)電荷，與帶正電荷的VEGF正負(fù)相吸進(jìn)一步提升與VEGF的親和力VEGF-A（pI

9.16）康柏西普(pI

6.43)VEGF-B（pI

7.98）PlGF（pI

8.52）生理環(huán)境下（pH=7.4）中，分子所帶電荷不同異性相吸，天生一對(duì)：帶負(fù)電的康柏西普與帶正電的VEGF“異性相吸”，親和力又進(jìn)一步增加CrowellSR,etal.TranslationalVisionScience,Technology,8(6).康柏西普更大分子量，也是延長(zhǎng)半衰期的原因之一分子量更大，半衰期更長(zhǎng)2134567213456733223232VEGFR-1VEGFR-2IgG1康柏西普阿柏西普44康柏西普較阿柏西普多了D4結(jié)構(gòu)域，分子量143kD，阿柏西普115kDAmJOphthalmol.2019Jan;197:156-167.RegilloCD,etal.AmJOphthalmol.2008;145(2):239-248HeierJS,BoyerD,NguyenQD,etal.Ophthalmology,2011,118(6):1098-1106.臨床研究證明，只有分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越的康柏西普，才能在Q3M的方案下保持優(yōu)異療效針/年字母獲益610針/年字母獲益6-0.2針/年字母獲益65.2CLEAT-IT2研究：多中心，隨機(jī)，雙盲研究，wAMD患者隨機(jī)分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W方案治療康柏西普0.5mg,3+Q3M,PHOENIX研究（n=81）1PHOENIX研究:多中心、雙盲、隨機(jī)、假注射對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn).受試者隨機(jī)接受康柏西普0.5mg治療和假注射，每月1次，連續(xù)3次。PIER研究:隨機(jī)、雙盲、假注射的對(duì)照研究，AMD患者接受雷珠單抗注射液0.3mg、0.5mg或假注射每月1次，連續(xù)3次，此后每3個(gè)月注射1次。相同的3+Q3M方案，相同的注射次數(shù)，康柏西普獲益大不同1.HolzFG,etal.Retina.2020Sep;40(9):1673-1685.2.WeiW.2017CCOS.3.EpsteinD,etal.Retina.2016Sep;36(9):1773-7.4.AlmuhtasebH,etal.Eye(Lond).2017Jun;31(6):878-883.真實(shí)世界STONE研究同樣證實(shí)：康柏西普更少注射仍有更好視力獲益研究名稱研究類型研究時(shí)間視力較治療前變化注射次數(shù)雷珠單抗LUMINOUS

RWS(5000)第1年-0.8+5.6+2.6+1+1.34.3（WAVEGermany）5.5（HELIOSNetherlands）5.7(HELIOSBelgium)4.7(Sweden)2.1(CHINA)阿柏西普EpsteinD.et.AlRWS(n=85)第1年+7.27.7HAlmuhtaseb

.et.AlRWS(n=223)第1年+88康柏西普STONERWS(n=3713)wAMD（n=872）PCV（n=231)第1年+6.22+4.76+2.881.852.192.090.5mg康柏西普與2mg康柏西普視力獲益相似無(wú)需更大劑量，更加安全康柏西普nAMD的2期AURORA研究：患者隨機(jī)分配，26例患者接受康柏西普0.5mg3+PRN治療，26例患者接受康柏西普2.0mg3+PRN治療2mg組和0.5mg組療效無(wú)顯著差異2mg組療效優(yōu)于0.5mg組阿柏西普wAMD的2期CLEAT-IT2研究：患者隨機(jī)分配接受阿柏西普0.5mg或2mgQ4W，0.5mg，2mg或4mgQ12W治療9.0*2mg每月5.4#0.5mg每月5.2*

2mg每3月4.2#4mg每3月2.6*0.5mg每3月周ETDRS字母數(shù)固定給藥1815129603012345678912101113.69.914.312.4MonthMeanchangeinBCVAfromBaseline(Letters)0.5mgPRN2.0mgPRNP＞0.05小結(jié)增加藥物親和力、延長(zhǎng)半衰期、增加摩爾濃度，是提升藥物有效作用時(shí)間的重要途徑康柏西普分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越，獨(dú)有D4結(jié)構(gòu)域，以更高親和力，更長(zhǎng)半衰期的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢(shì)，成為給藥間隔最長(zhǎng)的抗VEGF藥物雷珠單抗、阿柏西普在臨床試驗(yàn)中均顯示季度給藥效果欠佳，而康柏西普無(wú)論在注冊(cè)研究還是真實(shí)世界研究中，均有良好視力獲益，且注射針數(shù)更少，這是康柏西普分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越性的直接體現(xiàn)國(guó)家基藥為國(guó)民——朗沐?被納入2018版《國(guó)家基本藥物目錄》唯一榮獲“中國(guó)工業(yè)大獎(jiǎng)”(2018)的生物創(chuàng)新藥唯一榮獲“中國(guó)工業(yè)大獎(jiǎng)”(2018)的生物創(chuàng)新藥唯一被納入《國(guó)家基本藥物目錄》，惠及更多患者基本藥物功能定位123654突出基本防治必需保證質(zhì)量?jī)?yōu)先使用降低負(fù)擔(dān)保障供應(yīng)《關(guān)于完善國(guó)家基本藥物制度的意見》政策解讀，藥物政策與基本藥物制度司，2018-09-19，中國(guó)政府網(wǎng)，/yaozs/s3578/201809/01dcff495f0544b4ae678f0f94369f44.shtml唯一榮獲“中國(guó)工業(yè)大獎(jiǎng)”(2018)的生物創(chuàng)新藥作為同治療領(lǐng)域唯一國(guó)家基本藥物，踐行基藥責(zé)任和擔(dān)當(dāng)民族創(chuàng)新?lián)懒x，國(guó)家基藥惠國(guó)民國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)制度在是黨中央、國(guó)務(wù)院領(lǐng)導(dǎo)下的頂層設(shè)計(jì)，是實(shí)現(xiàn)“健康中國(guó)”的重大民生工程、保障工程。然而進(jìn)口產(chǎn)品聯(lián)手以各種理由，堅(jiān)持不愿降價(jià)2021年新一輪國(guó)家醫(yī)保談判朗沐?挺身而出，響應(yīng)國(guó)家號(hào)召承擔(dān)起民族創(chuàng)新藥進(jìn)口替代、優(yōu)惠中國(guó)患者的崇高使命唯一承諾在中國(guó)市場(chǎng)降價(jià)以“單支價(jià)格最低、注射支數(shù)最少、療效安全性優(yōu)”的更佳藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)助力普惠民生的國(guó)家醫(yī)保作為同治療領(lǐng)域唯一國(guó)家基本藥物朗沐?踐行了“防治必需、安全有效、基本保障、臨床首選、基層能夠配備”的基藥責(zé)任和擔(dān)當(dāng)朗沐?最美藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)：3452.8元/支中國(guó)品質(zhì)，領(lǐng)先國(guó)際——朗沐?被納入2020版《中國(guó)藥典》唯一榮獲“中國(guó)工業(yè)大獎(jiǎng)”(2018)的生物創(chuàng)新藥唯一被納入《中國(guó)藥典》，奠定質(zhì)量標(biāo)桿藥典是一個(gè)國(guó)家記載藥品規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)的法典，具有法律約束力康柏西普眼用注射液獲2020版《中國(guó)藥典》收載，是唯一新增融合蛋白類藥物、唯一眼用注射產(chǎn)品康柏西普質(zhì)控嚴(yán)格，得到國(guó)家和世界的認(rèn)可，是同類藥物標(biāo)桿，代表了中國(guó)眼用注射液的最高水平雷珠單抗和阿柏西普尚未被五大主流藥典收載眼科同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)桿康柏西普眼用注射液不溶性微粒與美國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)一致，高于日本藥典和英國(guó)藥典不溶性微粒中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)際一致，生物學(xué)活性、唾液酸含量檢測(cè)方法更先進(jìn)檢定方法康柏西普眼用注射液內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)與阿柏西普一致，高于雷珠單抗內(nèi)毒素康柏西普眼用注射液符合多國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)抗VEGF藥物康柏西普雷珠單抗阿柏西普內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)<0.4EU/ml<4EU/ml<0.4EU/ml類別中國(guó)藥典(2020年版)美國(guó)藥典日本藥典英國(guó)藥典眼用溶液/眼用注射液≥10μm：≤50粒/ml≥25μm：≤5粒/ml≥50μm：≤2粒/ml≥10μm：≤50粒/ml≥25μm：≤5粒/ml≥50μm：≤2粒/ml≥300μm：≤1粒/ml朗沐?是分子結(jié)構(gòu)優(yōu)越的全新一代抗VEGF融合蛋白，獨(dú)特D4結(jié)構(gòu)域，相較阿柏西普擁有更高親和力、更長(zhǎng)半衰期朗沐?成為給藥間隔最長(zhǎng)的抗VEGF藥物，在良好視力獲益的同時(shí)，注射針數(shù)更少朗沐?唯一被納入《國(guó)家基本藥物目錄》，以最美藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，惠及更多患者；唯一被納入《中國(guó)藥典》，符合多國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，成為同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)桿唯一納入《國(guó)家基本藥物目錄》(2018)的眼科抗VEGF藥物總結(jié)Backup項(xiàng)目名稱2020中國(guó)藥典美國(guó)藥典英國(guó)藥典日本藥典鑒別肽圖胰蛋白酶裂解-反相高效液相色譜法相同相同相同N端氨基酸序列氨基酸序列分析儀或質(zhì)譜法相同相同相同分子量還原型SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法相同相同相同電荷異質(zhì)性還原固定pH梯度-等電聚焦法相同相同相同分子結(jié)構(gòu)域免疫斑點(diǎn)法純度和雜質(zhì)電泳法SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳法相同相同相同宿主細(xì)胞蛋白質(zhì)殘留量酶聯(lián)免疫吸附法相同相同相同宿主細(xì)胞DNA殘留量定量PCR法相同相同相同蛋白質(zhì)A殘留量酶聯(lián)免疫吸附法相同相同相同效價(jià)生物學(xué)活性報(bào)告基因法瓊脂擴(kuò)散測(cè)試，直接接觸測(cè)試和洗脫細(xì)胞增殖抑制法未見相對(duì)結(jié)合活性酶聯(lián)免疫吸附法相同相同相同蛋白質(zhì)含量紫外-可見分光光度法相同相同相同糖譜離子交換色譜法相同相同相同唾液酸含量反相高效液相色譜法colorimetrictestsorHPLC間苯二酚法相同細(xì)菌內(nèi)毒素檢查凝膠法和光度測(cè)定法相同相同相同理化檢定可見異物燈檢法不溶性微粒檢查光阻法相同相同相同輔料檢查聚山梨酯20含量比色法精氨酸含量反相色譜法未見注：歐洲藥典主要用于統(tǒng)一歐洲各國(guó)原料藥標(biāo)準(zhǔn)，除疫苗制劑外無(wú)其他制劑品種，所以不參與本次統(tǒng)計(jì)。中國(guó)品質(zhì)，國(guó)際領(lǐng)先：中國(guó)藥典使用的生物學(xué)活性和唾液酸含量檢測(cè)方法更先進(jìn)，標(biāo)準(zhǔn)更高不溶性微粒長(zhǎng)期殘留于眼內(nèi)，可導(dǎo)致：炎癥、眼底血管栓塞和肉芽腫2020版《中國(guó)藥典》明確規(guī)定了康柏西普的不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)，高于日本藥典和英國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)，與USP<789>眼用溶液不溶性微粒標(biāo)準(zhǔn)一致類別中國(guó)藥典(2020年版)美國(guó)藥典日本藥典英國(guó)藥典參考法規(guī)康柏西普眼用注射液，不溶性微粒檢查通則0903不溶性微粒檢査法<788>PARTICULATEMATTERININJECTIONS（注射液）<789>PARTICULATEMATTERINOPHTHALMICSOLUTIONS.（眼用溶液）<6.07>InsolubleParticulateMatterTestforInjections.（注射液）<6.08>InsolubleParticulateMatterTestforOphthalmicSolutions（眼用溶液）AppendixXIIIparticulatecontamination靜脈注射液≥10μm：≤3000粒/支≥25μm：