慢性乙型肝炎的治療課件

慢性乙型肝炎的治療、慢性乙型肝炎的治療中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會慢性乙型肝炎的治療、最大限度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。慢性乙型肝炎的總體治療目標慢性乙型肝炎的治療、慢性乙型肝炎的治療方法抗病毒免疫調(diào)節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。慢性乙型肝炎的治療、抗病毒治療的一般適應(yīng)證HBVDNA≥105

拷貝/ml(HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死。

具有(1)并有(2)或(3)的患者應(yīng)進行抗病毒治療慢性乙型肝炎的治療、對達不到上述治療標準者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。

應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。抗病毒治療的一般適應(yīng)證慢性乙型肝炎的治療、乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況PegIFN-2b19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韋PegIFN-2a阿德福韋酯拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA克立夫定替諾福韋恩曲他濱帕拉德福韋慢性乙型肝炎的治療、

干擾素治療慢性乙型肝炎

普通

干擾素

聚乙二醇干擾素

慢性乙型肝炎的治療、Wong,DKH,etal,AnnInternMed.1993;119:312-32337%33%8%2%17%01020304050HBVDNA<106拷貝/mLHBeAg消失HBsAg陰性干擾素未治療12%對15個RCTs的薈萃分析(837例病人)IFN5to10MIU每周三次，4至6個月普通

-干擾素治療HBeAg陽性慢乙肝薈萃分析病人比例％慢性乙型肝炎的治療、84Niederauetal.NEngJMed1996病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN

治療獲得HBeAg清除1.00.80.60.40.2IFN

治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018**AccordingtotheproportionalhazardsmodelIFN

治療后取得HBeAg血清轉(zhuǎn)換

對臨床結(jié)局的影響慢性乙型肝炎的治療、干擾素具有長期的療效IFN治療后HBeAg清除者隨訪4~8年80%~90%維持應(yīng)答繼HBeAg消失后，可出現(xiàn)HBsAg血清轉(zhuǎn)換肝臟失代償者顯著減少存活率提高

lauDTetal.Gastroenterology1997,113:1660LinSMETAL.Hepatology1999,29(3):971慢性乙型肝炎的治療、聚乙二醇干擾素

PegylatedInterferonsPEG(40kDa)IFN

-2a(PEGASYS?)PEG(12kDa)IFN

-2b(PEG-Intron?)慢性乙型肝炎的治療、聚乙二醇干擾素

-2a

（派羅欣）慢性乙型肝炎的治療、PEG-IFN

-2a的全球乙肝臨床試驗全球乙肝臨床試驗例數(shù)亞洲人比例II期臨床試驗1（比較普通干擾素）19498％III期臨床試驗2（HBeAg陽性乙肝）81487％III期臨床試驗3（HBeAg陰性乙肝）53761％根據(jù)這些臨床試驗——PEG-IFN

-2a的乙肝臨床試驗主要反映了亞洲人的乙肝治療結(jié)果PEG-IFN

-2a是唯一獲得美國、歐盟批準治療乙肝的聚乙二醇干擾素1.Cooksleyetal.JVH2003.2.Lauetal.NEnglJMed2005.3.Marcellinetal.NEngJMed2004慢性乙型肝炎的治療、12%28%24%?獲得應(yīng)答的病人*(%)PEG-IFN

-2a治療的聯(lián)合應(yīng)答率*

顯著優(yōu)于普通干擾素4.5MIUIFN-2a180gPEG-IFN

-2a

n=51n=46所有劑量組n=143?P=0.036*治療結(jié)束后24周，HBeAg消失、HBVDNA低于105，并且ALT恢復(fù)正常Cooksleyetal.JVH2003慢性乙型肝炎的治療、PEG-IFN

-2a治療48周，停藥24周結(jié)果32%19%HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)聚乙二醇干擾素

-2a+安慰劑聚乙二醇干擾素

-2a+拉米夫定拉米夫定27%271271272P=0.232(OR=0.8)P=0.023(OR=1.6)P<0.001(OR=2.0)32%22%HBVDNA<100,000cp/mL患者

(%)聚乙二醇干擾素

-2a+安慰劑聚乙二醇干擾素

-2a+拉米夫定拉米夫定34%271271272P=0.652(OR=1.1)P=0.003(OR=1.8)P=0.012(OR=1.6)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率HBVDNA抑制率Lauetal.NEnglJMed2005*Hazziyannisetal.EASL2005.

*在HBeAg血清轉(zhuǎn)換的病人中10％取得了HBsAg血清轉(zhuǎn)換慢性乙型肝炎的治療、59/6914/1031.Lauetal.NEnglJMed2005;2.Lauetal.EASL2006PEG-IFN

-2a治療HBeAg陽性

慢乙肝停藥后隨訪1年的研究結(jié)果聚乙二醇干擾素單用治療組中的172例病人進入了長期隨訪研究(原有研究人群的63%）:其中69例為有應(yīng)答病人，103例為無應(yīng)答患者86%初始應(yīng)答的患者維持應(yīng)答持久性01020304032%病人(%)

87/27150初始研究1停藥后隨訪1年214%

初始無應(yīng)答的患者出現(xiàn)延遲應(yīng)答總體應(yīng)答率達到42%慢性乙型肝炎的治療、59%44%ALT復(fù)常(%)聚乙二醇干擾素

-2a+安慰劑聚乙二醇干擾素

-2a

+拉米夫定拉米夫定60%n=177n=179n=181P=0.004P=0.915P=0.003治療結(jié)束后24周(第72周)Marcellinetal.NEngJMed2004HBVDNA<20,000拷貝/毫升

(%29%44%P=0.849P=0.003P=0.007聚乙二醇干擾素

-2a+安慰劑聚乙二醇干擾素

-2a

+拉米夫定拉米夫定治療結(jié)束后24周(第72周)治療48周，停藥24周后02040608017717918159%44%60%PEG-IFN

-2a治療HBeAg陰性慢乙肝1年

獲得更高的ALT復(fù)常和HBVDNA抑制慢性乙型肝炎的治療、31％18％PEGASYS修正ITT分析,缺失數(shù)據(jù)=無應(yīng)答LAM01050ALT正常HBVDNA

<20,000cp/mLHBsAg轉(zhuǎn)陰患者(%)PEG-IFN

-2a治療HBeAg陰性慢乙肝

停藥后隨訪3年的結(jié)果302040P=0.01130％15％8％0P=0.019P=0.009n=116n=85361535138Marcellinetal.OralpresentationEASL2007

慢性乙型肝炎的治療、聚乙二醇干擾素

-2b

（佩樂能）

慢性乙型肝炎的治療、52周治療01020304050PEG-IFN2b(n=136)

PEG-IFN2b+LAM(n=130)

%29%44%P=0.0178周隨訪36%P=0.91Janssenetal.Lancet2005PEG-IFN

-2b治療HBeAg陽性慢乙肝52周，隨訪26周結(jié)果HBeAg消失率HBsAg消失率7%5%7%7%PEG-IFN2b(n=136)

PEG-IFN2b+LAM(n=130)

52周治療78周隨訪35%慢性乙型肝炎的治療、PEG-IFN

-2b治療普通干擾素

或拉米夫定失敗者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率NR=Non-responder不應(yīng)答者AmJGastroenterol2006;101:2523慢性乙型肝炎的治療、PEG-IFN

-2b治療后不同基因型HBeAg和HBsAg消失率AmJGastroenterol2006;101:297-303慢性乙型肝炎的治療、PEG-IFN

-2b治療時基線ALT4ULN是應(yīng)答的獨立預(yù)測因素P=0.036*P=0.28P=0.29AmJGastroenterol2006;101:2523ALT4ULNALT4ULNNR=不應(yīng)答者慢性乙型肝炎的治療、干擾素抗病毒療效的預(yù)測因素治療前高ALT水平；HBVDNA<2

108

拷貝／ml；女性；病程短；非母嬰傳播；肝臟纖維化程度輕；對治療的依從性好；無HCV、HDV或HIV合并感染者。基因型

治療12周時的早期病毒學(xué)應(yīng)答對預(yù)測療效也很重要1.BrookMG,Hepatology,1989,10:761-763.2.vanNunenAB,etal.Gut.2003Mar;52(3):420-4.3.SchiffER..Gut1993;119:312-323慢性乙型肝炎的治療、干擾素治療的監(jiān)測和隨訪治療前治療期間治療結(jié)束后血常規(guī)開始治療后的第一個月每周檢查1~2次血常規(guī)，以后每個月檢查1次直至治療結(jié)束每3個月檢查1次血常規(guī)生化學(xué)：ALT,膽紅素、白蛋白、膽紅素前三個月每月一次，以后可根據(jù)病情每2~3月一次3~6個月內(nèi)每兩個月檢測1次病毒學(xué)：血清學(xué)HBVDNA治療3個月時測定乙肝五項和HBVDNA每6個月檢測HBVDNA及五項血糖、心電圖、血壓、甲狀腺功能、尿常規(guī)。排除妊娠、排除自身免疫性疾病每3個月檢測甲狀腺功能，血糖等。定期評估精神狀態(tài)繼續(xù)評估精神狀態(tài)慢性乙型肝炎的治療、干擾素不良反應(yīng)及處理不良反應(yīng)癥狀處理流感征候群頭痛、疲勞或乏力、肌痛，關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱，寒戰(zhàn)可在睡前注射IFN

，或同時服用非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥骨髓抑制ANC≤1.0×109/L，PLT<50×109/LANC≤0.75×109/L，PLT<30×109/LANC明顯降低者IFNα減量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量停藥。可用G-CSF、GM-CSF精神異常

抑郁最常見妄想癥重度焦慮精神病治療前應(yīng)評估患者精神狀況治療過程中密切觀察出現(xiàn)癥狀用抗抑郁藥治療癥狀嚴重者，及時停藥。自身抗體產(chǎn)生

抗甲狀腺抗體，抗核抗體，抗胰島素抗體多數(shù)患者無明顯臨床表現(xiàn)，臨床癥狀嚴重者應(yīng)停藥。其它

腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎停藥HoofnagleJH.NEnglJMed1997;336:347-356慢性乙型肝炎的治療、干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史(如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病治療前中性粒細胞計數(shù)<1.0

109/L治療前血小板計數(shù)<50109/L甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素

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mol/L，特別是以間接膽紅素為主者慢性乙型肝炎的治療、核苷(酸)類似物拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定慢性乙型肝炎的治療、HBsAg衣殼部分雙鏈

DNA拉米夫定阿德福韋恩替卡韋替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒顆粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒顆粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因組mRNA核苷(酸)類似物的作用機制慢性乙型肝炎的治療、拉米夫定

(lamivudine)慢性乙型肝炎的治療、拉米夫定治療48周，78%的患者ALT復(fù)常，62%的患者肝臟組織學(xué)改善*1,2基線ALT2-5xULN的患者接受拉米夫定治療1年，20%實現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換3*Knodell炎癥壞死評分至少改善2分且Knodell纖維化評分未惡化1.YaoGB,ChenCW,LuWLetal.JHepatol2006;44(suppl2):S193.Abstract519.2ChangTT,GishRG,ManRetal.NEnglJMed2006;354:1001-1010.3.PerrilloRP,LaiCL,LiawYFetal.Hepatology2002;36:186-194.中國代償期慢性乙肝初治患者，n=261下降4.53Log10拷貝/毫升血清HBVDNA均值（Log10拷貝/毫升）拉米夫定治療慢性乙肝初治患者起效迅速慢性乙型肝炎的治療、27375456633842656977010203040506070809012345療程（年）HBeAg血清轉(zhuǎn)換患者(%)ALT

1

ULN(n=41)ALT

2

ULN(n=26)拉米夫定治療HBeAg陽性慢乙肝5年結(jié)果LeungNWYetal.Hepatology.2001;33:1527-1532慢性乙型肝炎的治療、疾病進展患者的比例月安慰劑(n=215)ITT人群拉米夫定(n=436)p=0.001拉米夫定安慰劑Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定延緩肝硬化患者的疾病進展安慰劑3年內(nèi)出現(xiàn)疾病進展*的患者比例：拉米夫定組僅7.8%(34/436)，安慰劑組則有17.7%(38/215)(P=0.001)。拉米夫定治療降低疾病進展*的風(fēng)險概率達55％(HazardRatio為0.45)*疾病進展的定義為首次出現(xiàn)下列任何一種情況：Child-Pugh評分增加≥2分，證實伴有敗血癥的自發(fā)性細菌性腹膜炎，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關(guān)的死亡。P=0.001慢性乙型肝炎的治療、安慰劑

(n=215)拉米夫定

(n=436) 診斷肝癌的患者比例診斷時間（月）拉米夫定安慰劑P=0.047不包括第一年的5個病例:HR=0.47;P=0.052Liawetal,NEnglJMed2004,351:1521-1531.

拉米夫定降低肝硬化患者肝癌發(fā)生率3年內(nèi)發(fā)生肝細胞肝癌的患者比例：拉米夫定組僅3.9%(17/436)，安慰劑組則有7.4%(16/215)(P=0.047)。拉米夫定治療降低肝細胞肝癌發(fā)生的風(fēng)險概率達51％(HazardRatio為0.49)。慢性乙型肝炎的治療、膽紅素(xULN)1.01.21.41.61.82.0048122028364452治療時間（周）-10-50510白蛋白(%變化)n=30n=19Perrilloetal1999拉米夫定治療終末期肝病患者的療效慢性乙型肝炎的治療、阿德福韋酯

(adefovirdipivoxil)慢性乙型肝炎的治療、阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢乙肝療效遞增MarcellinPetal.2004AASLD;Abstract1135ALT復(fù)常HBVDNA<3logcopies/mlHBeAg陰轉(zhuǎn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換020406080284329125142218171585645患者比例%48周144周96周慢性乙型肝炎的治療、患者比例(n=65)HBeAg消失60%HBeAg血清轉(zhuǎn)換48%炎癥壞死評分改善67%纖維化評分改善60%基因型耐藥20％病毒學(xué)耐藥18％臨床耐藥8％阿德福韋酯治療HBeAg陽性患者5年療效和耐藥發(fā)生率P.Marcellinetal.AASLD2006.Abstract969慢性乙型肝炎的治療、阿德福韋酯治療HBeAg陰性慢性乙肝

5年研究結(jié)果(ITT)

68%75%71%72%77%67%78%75%020406080100患者(%)血清HBVDNA

<1000拷貝/mLALT

正?；委煏r間(周)48961441924896144192Hadziyannisetal.EASL2005,Hadziyannisetal.AASLD2005n: 6958696555645364595567%24069%240慢性乙型肝炎的治療、阿德福韋酯治療4年和5年的組織學(xué)應(yīng)答Hadziyannisetal.AASLD2005改善無改變進展020406080100治療4年

(n=22)肝纖維化肝臟壞死炎癥治療5年

(n=24)患者(%)阿德福韋酯治療4年和5年Knodell壞死炎癥評分較基線下降中位數(shù)分別為4.5分和5分;Ishak纖維化評分中位數(shù)改變兩組均下降了1分.治療4年(n=22)治療5年(n=24)治療4年和5年時超過80％的患者肝臟壞死炎癥減輕治療5年時超過50%的患者出現(xiàn)橋接纖維化和肝硬化的改善慢性乙型肝炎的治療、阿德福韋酯治療HBeAg陰性乙肝患者5年耐藥發(fā)生率低發(fā)生率（%）#ALT≥1×ULNKBorroto-Esodsetal,EASL2006慢性乙型肝炎的治療、

PetersMGetal,Gastroenterology2004;126:91-101*p<0.001與拉米夫定比阿德福韋酯

+拉米夫定*(n=20)阿德福韋酯(n=19)*拉米夫定(n=19)治療時間（周）081624324048HBVDNA改變(log10copies/mL)

換用阿德福韋酯單獨治療的患者中37%出現(xiàn)ALT升高0.0-3.6-4.0拉米夫定耐藥加用或換用阿德福韋酯后HBVDNA中位改變慢性乙型肝炎的治療、阿德福韋酯單藥或聯(lián)合拉米夫定治療拉米夫定

耐藥的HBeAg陰性患者3年療效和耐藥率P.Lamperticoetal.EASL2007.Poster502應(yīng)答率和耐藥發(fā)生率（%）p=nsp=nsp<0.00171951178940020406080100HBVDNA<3Logcopies/mlALT復(fù)常ADV基因型耐藥阿德福韋單藥治療(n=303)阿德福韋和拉米夫定聯(lián)合治療(n=285)慢性乙型肝炎的治療、恩替卡韋

(entecavir)慢性乙型肝炎的治療、恩替卡韋治療48周時

HBVDNA下降平均幅度初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+log10copies/mLp<0.001p<0.001p<0.0001LVDETV354145141313325355TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020慢性乙型肝炎的治療、恩替卡韋治療48周時

HBVDNA<300c/mLETV(n=354)LVD(n=355)ETV(n=325)LVD(n=313)ETV(n=141)LVD(n=145)67患者比例％369072191P<0.001P<0.001P<0.0001初治eAg+初治eAg-LVD失效eAg+TTChangNEJM354(10),Mar9,2006:1001-1010CLLai.NEJM354(10),Mar9,2006:1012－1020慢性乙型肝炎的治療、58%48周85%96周90%144周n69/119100/118107/119HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例(%)恩替卡韋治療3年隊列

HBVDNA<300拷貝/mL的患者比例ChangTT,ChaoYC,KaymakogluS,etal.2006AASLD;Abstract109.ETV022研究（核苷初治、e抗原陽性患者）隨機到恩替卡韋治療（0.5mg)，在022研究結(jié)束時由于沒有達到完全應(yīng)答（HBVDNA<0.7mEq/mL同時e抗原消失）而轉(zhuǎn)入延續(xù)治療901研究繼續(xù)恩替卡韋治療(1.0mg),持續(xù)3年的患者累計達到HBVDNA<300copies/mL的患者比例慢性乙型肝炎的治療、48周96周144周

患者比例(%)恩替卡韋治療2-3年：近1/3的HBeAg+代償性慢乙肝患者有可能達到指南定義的停藥標準恩替卡韋治療3年48周，96周，144周累積比例恩替卡韋治療3年HBeAg消失和轉(zhuǎn)換ChangTT,ChaoYC,KaymakogluS,etal.2006AASLD;Abstract109.慢性乙型肝炎的治療、恩替卡韋治療時有PCR檢測值的患者的累積評估%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150治療(周)N=319N=345初治HBeAg陰性初治HBeAg陽性

恩替卡韋治療2-3年

>90%初治患者HBVDNA<300c/mlColonno.RJ,etal.HepatologyVol44IssueS1229A(abstract110);在有基因測序樣本的e抗原陽性和陰性、核苷初治患者中達到PCR檢測HBVDNA<300拷貝/mL累計患者比例：3年為94%慢性乙型肝炎的治療、恩替卡韋和阿德福韋治療12周

模擬病毒動力學(xué)研究天數(shù)ETV和ADV的預(yù)計平均Spline曲線(陰影為SE)HBVDNA(log10copies/mL)020406080345678910ADVETV345678910在治療第10天有顯著性差異**第10天的差異(95%CI)-0.655(-1.30,-0.01)SE=Point-wisestandarderrorofestimatedsplinecurveLeungN,etal.

Hepatology2006;44(Suppl1):554A(Abstract982)慢性乙型肝炎的治療、恩替卡韋治療12周、24周、48周根據(jù)PCR檢測HBVDNA水平分層的患者比例<300300–<103103–<104104–<105≥10512HBVDNA(copies/mL)2412240%45%21%24%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%484819%58%ETVN=33ADVN=32周6%30%9%12%12%47%3%3%N.Leung;JournalofHepatology,SupplementNo1,Volume46,April2006,pageS23abstract49慢性乙型肝炎的治療、Yr1(n=663)Yr2(n=278)Yr3(n=149)Yr4(n=120)核苷初治患者Percent100806040200<1%<1%<1%<1%由于ETVr發(fā)生病毒學(xué)突破的累計發(fā)生率*ETVr=LVDr(M204V&L180M)

+T184,S202和/或M250置換ETVr+病毒學(xué)突破(從最低點上升≥1log)R.J.Colonno,JournalofHepatology,SupplementNo1,Volume46,April2006,pageS293，abstract781MillerRGJr,SurvivalAnalysis;NewYorkJohnWiley&SonsInc.1981基因型耐藥的例數(shù)耐藥導(dǎo)致的病毒突破的例數(shù)1101010恩替卡韋治療核苷初治患者耐藥率慢性乙型肝炎的治療、替比夫定

(telbivudine,LdT)慢性乙型肝炎的治療、LaiCL,etal.Hepatology.2005,42(4Suppl1):Abstract748.基線HBVDNA平均值(log10)：替比夫定=9.5,

拉米夫定=9.5*替比夫定vs拉米夫定:第12周時

p<0.05,

第24周和52周時的p<0.0001.-8-7-6-5-4-3-2-100481216202428323640444852拉米夫定=-5.5log10替比夫定=-6.5log10p

=0.0154第12周時

p<0.0001HBV較基線變化的平均對數(shù)值

(copies/ml)周周00481216202428323640444852-6-5-4-3-2-1P=0.0255第8周時p<0.0001拉米夫定=-4.4log10替比夫定=-5.2log10HBV較基線變化的平均對數(shù)值

(copies/ml)基線HBVDNA平均值(log10):替比夫定=7.7,

拉米夫定=7.4*替比夫定vs拉米夫定，第8周p=0.0255；第24周p=0.0023；第52周p<0.0001。HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者GLOBE研究ITT分析：替比夫定對HBVDNA52周時的抑制程度慢性乙型肝炎的治療、替比夫定治療52周時組織學(xué)改善情況組織學(xué)應(yīng)答的定義為：Knodell壞死炎癥評分分數(shù)降低≥2分，不伴Knodell纖維化評分的加重。HBeAg陽性人群：基線Knodell壞死炎癥評分的均數(shù)替比夫定組為7.4,拉米夫定組為7.3；Knodell纖維化評分的均數(shù)分別為1.5和1.6。HBeAg陰性人群：基線Knodell壞死炎癥評分的均數(shù)在替比夫定組為7.3,拉米夫定組為7.6；Knodell纖維化評分的均數(shù)分別為1.7和1.9。P=0.01N=439N=433組織學(xué)應(yīng)答率HBeAg陽性患者N=212N=218組織學(xué)應(yīng)答率HBeAg陰性患者LaiCL,etal.Presentedat2005AASLD.慢性乙型肝炎的治療、GLOBE研究ITT分析：替比夫定治療2年時HBeAg轉(zhuǎn)陰和血清學(xué)轉(zhuǎn)換情況P值拉米夫定替比夫定中國人群基線ALT≥1.3×ULN0.0372840HBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)0.0852029HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)3641替比夫定0.0220.021P值2732拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)基線ALT≥2×ULNLaiCLetal.Hepatology.2006,44(4,Suppl1):222A.Abstract91.

JiaJ-Detal.JHepatology.2007,46(Suppl1):S189.Abstract497.3035替比夫定0.0940.055P值2529拉米夫定HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(%)HBeAg轉(zhuǎn)陰率(%)基線ALT≥1.3×ULN慢性乙型肝炎的治療、GLOBE研究ITT分析：替比夫定治療24周

HBVDNA水平可預(yù)測2年臨床結(jié)果經(jīng)替比夫定治療，24周HBVDNAPCR檢測不到者2年結(jié)果分析臨床指標2年時的可能性HBeAg陽性HBeAg血清轉(zhuǎn)換46%ALT復(fù)常83%HBVDNA檢測不到（PCR方法）82%無耐藥率96%HBeAg陰性ALT復(fù)常83%HBVDNA檢測不到（PCR方法）88%無耐藥98%DiBisceglieA,

etal.Hepatology.2006,44(4,Suppl1):230A.Abstract112.LaiCL,etal.Hepatology.2005,

42(4Suppl1):Abstract748.24周HBVDNAPCR檢測不到者的比例，HBeAg陽性的替比夫定組和拉米夫定組分別為45%和32%（P=0.001），HBeAg陰性的兩組患者分別為80%和70%（P=0.0129）。慢性乙型肝炎的治療、治療前治療期間治療結(jié)束后生化學(xué)：ALT,AST，膽紅素、白蛋白前3個月每月一次，以后可根據(jù)病情每3月一次3~6個月內(nèi)每兩個月檢測1次病毒學(xué)：血清學(xué)HBVDNA治療3個月時測定乙肝五項和HBVDNA每6個月檢測HBVDNA及五項根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等根據(jù)病情需要檢測血常規(guī)，磷酸肌酸激酶、血清肌酐等

肝組織學(xué)檢查肝組織學(xué)檢查應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪慢性乙型肝炎的治療、無論治療前HBeAg陽性或陰性，治療1年時HBV-DNA仍未轉(zhuǎn)陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥1~3個月)。

肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥

應(yīng)用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪慢性乙型肝炎的治療、免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全對于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷(酸)類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽

1。1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個月(II-3)。

免疫調(diào)節(jié)治療慢性乙型肝炎的治療、苦參素(氧化苦參堿)系我國學(xué)者從中藥苦豆子中提取，已制成靜脈內(nèi)和肌肉內(nèi)注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，該藥具有改善肝臟生化學(xué)指標及一定的抗HBV作用。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數(shù)，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應(yīng)用廣泛，但多數(shù)藥物缺乏嚴格隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步驗證。

其它抗病毒藥物及中藥治療慢性乙型肝炎的治療、不推薦干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎(I)。對IFN

、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究(II-2)。不推薦拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯用于初治或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎患者(I)。有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯(lián)合治療可提高持久應(yīng)答率，但尚需進一步證實。干擾素或拉米夫定與其他藥物(包括中草藥)聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。

關(guān)于聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的治療、抗病毒治療的推薦意見慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者代償期乙型肝炎肝硬化患者失代償期乙型肝炎肝硬化患者應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者肝移植患者其他特殊情況的處理慢性乙型肝炎的治療、對慢性HBV攜帶者，應(yīng)動員其做肝組織學(xué)檢查，如肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，需進行抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或未做肝組織學(xué)檢查者，建議暫不進行治療。對非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應(yīng)每3~6個月進行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，一旦出現(xiàn)ALT

2×ULN，且同時HBVDNA陽性，可用IFN

或核苷(酸)類似物治療(Ⅱ-2)。慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者慢性乙型肝炎的治療、對于HBVDNA定量≥1

105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療?？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿，選用IFN-

(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或核苷(酸)類似物治療。對HBVDNA陽性但低于1

105拷貝/ml者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBVDNA仍未轉(zhuǎn)陰，且ALT異常，則應(yīng)抗病毒治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎的治療、

IFN

：5MU(可根據(jù)患者的耐受情況適當調(diào)整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月(I)。有應(yīng)答者，為提高療效亦可延長療程至1年或更長(II)。應(yīng)注意劑量及療程的個體化。如治療6個無應(yīng)答者，可改用其他抗病毒藥物。

PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，療程1

年(I)。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。

HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎的治療、HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者拉米夫定:

100mg，每日1次口服。治療1年時，如HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限，ALT復(fù)常，HBeAg轉(zhuǎn)陰但未出現(xiàn)抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，經(jīng)監(jiān)測2次(每次至少間隔6個月)，仍保持不變者可以停藥(II)，但停藥后需密切監(jiān)測肝臟生化學(xué)和病毒學(xué)指標。阿德福韋酯：10mg，每日1次口服。參照拉米夫定療程。恩替卡韋：0.5mg(拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程參考拉米夫定。替比夫定：300mg，每日1次口服。參照拉米夫定療程。慢性乙型肝炎的治療、HBVDNA定量≥1

104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI≥4，或G2炎癥壞死者，應(yīng)進行抗病毒治療。由于難以確定治療終點，因此，應(yīng)治療至檢測不出HBVDNA(PCR法)，ALT復(fù)常。此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長，至少為1年(I)。對達不到上述標準者，則應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBVDNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎的治療、因需要較長期治療，最好選用IFN

(ALT水平應(yīng)<10×ULN)或阿德福韋酯或恩替卡韋等耐藥發(fā)生率低的核苷(酸)類似物治療。IFN

：普通IFN

500萬IU，每周3次或隔日1次，皮下注射，療程至少1年(I)。PegIFN

-2a：180

g，每周1次，皮下注射，療程至少1年(I)。HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者慢性乙型肝炎的治療、HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者阿德福韋酯10mg，每日1次口服，療程至少1年。當監(jiān)測3次(每次至少間隔6個月)HBVDNA檢測不到(PCR法)或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥(II)。恩替卡韋：0.5mg(拉米夫定耐藥患者為1mg)，每日1次口服。療程可參考阿德福韋酯。替比夫定：300mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋酯(II)。拉米夫定：100mg，每日1次口服，療程至少1年。治療終點同阿德福韋酯(II)。慢性乙型肝炎的治療、3912151821242730（月）6基本療程1年評價療效（至完全應(yīng)答）鞏固階段HBeAg陽性CHBHBeAg陰性CHBHBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至少18月

監(jiān)測（化學(xué)、血清學(xué)標志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查療程：完成1年基本療程后進行評價，如達到完全應(yīng)答進入鞏固階段完全應(yīng)答最低療程：HBeAg陽性CHB者24月,HBeAg陰性CHB者30月核苷(酸)類似物治療慢性乙型肝炎的療程慢性乙型肝炎的治療、

HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥105拷貝/ml(HBeAg陰性者為HBVDNA≥104拷貝/ml)，ALT正?；蛏?。治療目標是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。核苷（酸）類似物：無固定療程，需長期應(yīng)用。干擾素：因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量(III)。代償期乙型肝炎肝硬化患者慢性乙型肝炎的治療、

治療指征為HBVDNA陽性，ALT正常或升高。治療目標是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，屬禁忌證(Ⅱ)。對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎(chǔ)上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準的核苷(酸)類似物。失代償期乙型肝炎肝硬化患者慢性乙型肝炎的治療、對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑(特別是腎上腺糖皮質(zhì)激素)治療的HBsAg陽性者，即使HBVDNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定拉米夫定停藥時間(II-1,II-3)。對拉米夫定耐藥者，可改用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。核苷(酸)類似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)十分注意。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者慢性乙型肝炎的治療、擬接受肝移植手術(shù)的HBV感染相關(guān)疾病患者，應(yīng)于肝移植術(shù)前1~3個月開始服用拉米夫定，每日100mg口服，術(shù)中無肝期加用HBIG，術(shù)后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100~150mIU/ml，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500mIU/ml)，但理想的療程有待進一步確定(II-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷(酸)類似物。HBV感染相關(guān)疾病患者的肝移植慢性乙型肝炎的治療、普通IFN-

治療無應(yīng)答患者：規(guī)范的普通IFN-

治療無應(yīng)答者，再次應(yīng)用普通IFN-

治療的療效很低(Ⅱ)?？稍囉肞egIFN-

2a或核苷(酸)類似物治療(III)。強化治療：指在