合成生物學(xué)行業(yè)研究分析202410

合成生物學(xué)(syntheticbiology)是一門(mén)匯集生物學(xué)、基因組學(xué)、工程學(xué)和信息學(xué)等多種學(xué)科的交叉學(xué)科，其實(shí)現(xiàn)的技術(shù)路徑是運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)和工程學(xué)原理，以基因組和生化分子合成為基礎(chǔ)，綜合生物化學(xué)、生物物理和生物信息等技術(shù)，旨在設(shè)計(jì)、改造、重建生物分子、生物元件和生物分化過(guò)程，以構(gòu)建具有生命活性的生物元件、系統(tǒng)以及人造細(xì)胞或生物體。合成生物學(xué)(SyntheticBiology)是一門(mén)結(jié)合了生命科學(xué)觀察分析方法和工程學(xué)設(shè)計(jì)思維的學(xué)科，使人類通過(guò)工程方法設(shè)計(jì)、改造甚至從頭合成有特定功能的生物系統(tǒng)。通俗來(lái)講，合成生物學(xué)就像奶牛產(chǎn)奶的過(guò)程：奶牛吃進(jìn)低價(jià)值的草，而產(chǎn)出的卻是高價(jià)值的牛奶。在合成生物學(xué)中，底盤(pán)細(xì)胞相當(dāng)于奶牛，各種原料相當(dāng)于低價(jià)值的草料。通過(guò)基因技術(shù)編輯過(guò)的底盤(pán)細(xì)胞，添加低廉原料后經(jīng)過(guò)發(fā)酵等一系列工藝產(chǎn)生的高價(jià)值的化學(xué)或生物原料，就相當(dāng)于生產(chǎn)的牛奶。高價(jià)值的牛奶最終幫助企業(yè)換取到金錢(qián)，合成生物學(xué)就完成了一整套“點(diǎn)石成金”的閉環(huán)過(guò)程。根據(jù)麥肯錫研究，生物制造的產(chǎn)品可以覆蓋60%化學(xué)制造的產(chǎn)品，未來(lái)生物制造的方式有望對(duì)未來(lái)醫(yī)藥、化工、食品、能源、材料、農(nóng)業(yè)等傳統(tǒng)行業(yè)帶來(lái)巨大影響。01合成生物學(xué)的前世今生1911年，“Syntheticbiology”一詞最早由法國(guó)物理化學(xué)家StephaneLeduc在其所著的《生命的機(jī)理》(TheMechanismofLife)一書(shū)中首次提出，在該書(shū)中其試圖利用物理學(xué)理論解釋生物起源和進(jìn)化規(guī)律，認(rèn)為“構(gòu)成生物體的是其形態(tài)”，并歸納為“合成生物學(xué)是對(duì)形狀和結(jié)構(gòu)的合成”。合成生物學(xué)的起源可以追溯到1961年弗朗索瓦·雅各布（FrancoisJacob）和雅克·莫諾（JacquesMonod）的一篇里程碑式的出版物。他們對(duì)大腸桿菌中l(wèi)ac操縱子的研究的見(jiàn)解使他們假定存在調(diào)節(jié)性雙基因表達(dá)。隨著20世紀(jì)70年代和80年代分子克隆和PCR的發(fā)展，基因操作在微生物學(xué)研究中變得廣泛，為設(shè)計(jì)人工基因調(diào)控提供了技術(shù)手段。到20世紀(jì)90年代中期，自動(dòng)DNA測(cè)序和改進(jìn)的計(jì)算工具使完整的微生物基因組得以測(cè)序，用于測(cè)量RNA，蛋白質(zhì)，脂質(zhì)和代謝物的高通量技術(shù)使科學(xué)家能夠生成大量的細(xì)胞成分及其相互作用。這種分子生物學(xué)的“放大”產(chǎn)生了系統(tǒng)生物學(xué)領(lǐng)域，因?yàn)樯飳W(xué)家和計(jì)算機(jī)科學(xué)家開(kāi)始將實(shí)驗(yàn)和計(jì)算結(jié)合起來(lái)，對(duì)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行反向工程。合成生物學(xué)真正被廣泛關(guān)注始于21世紀(jì)初，一系列顛覆性成果在這個(gè)階段陸續(xù)發(fā)布。2000年,波士頓大學(xué)Collins團(tuán)隊(duì)受噬菌體λ開(kāi)關(guān)和藍(lán)藻晝夜節(jié)律振蕩器的啟發(fā),設(shè)計(jì)合成了雙穩(wěn)態(tài)基因網(wǎng)絡(luò)開(kāi)關(guān);普林斯頓大學(xué)Elowitz和Leibler基于負(fù)反饋調(diào)控原理設(shè)計(jì)了基因振蕩網(wǎng)絡(luò)。2002年,紐約州立大學(xué)石溪市分校Wimmer團(tuán)隊(duì)通過(guò)化學(xué)合成病毒基因組獲得了具有感染性的脊髓灰質(zhì)炎病毒-人類歷史上首個(gè)人工合成的生命體。2010年,美國(guó)Venter團(tuán)隊(duì)宣布首個(gè)“人工合成基因組細(xì)胞”誕生.他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)、合成和組裝了1.08Mb的支原體基因組(JCVI-syn1.0),并將其移植到山羊支原體受體細(xì)胞中,產(chǎn)生了僅由合成染色體控制的新支原體細(xì)胞。2013年，青蒿素的生物合成生產(chǎn)。2014年,拓展遺傳密碼子入選Science年度十大科學(xué)突破。美國(guó)Scripps研究所Romesberg團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一個(gè)非天然堿基配對(duì):X和Y,并將它們整合到大腸桿菌基因組。理論上,遺傳字母表從4個(gè)變成6個(gè),密碼子可以從64個(gè)擴(kuò)充到216個(gè),這意味著在控制條件下,未來(lái)的生命形式有無(wú)限種可能。2016年，Nielsen等人發(fā)表了Cello，這是一個(gè)卓越的端到端計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)系統(tǒng)，用于E.coli中的邏輯構(gòu)造。在過(guò)去十年中，這可能是合成生物學(xué)家最滿意的，因?yàn)樗ㄟ^(guò)標(biāo)準(zhǔn)化，表征和自動(dòng)化設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了許多生物學(xué)工程功能。2017年，基于CRlSPR的快速診斷。2018年，具有邏輯控制的CAR-T細(xì)胞；具有合成融合染色體的酵母；自組織多細(xì)胞結(jié)2019年，大腸桿菌基因組全合成；大腸桿菌基因組碳固定；大麻素的合成生產(chǎn)。進(jìn)入21世紀(jì)，合成生物學(xué)的發(fā)展可分為4個(gè)階段：1.創(chuàng)建時(shí)期（2000-2003年）：產(chǎn)生了許多具備領(lǐng)域特征的研究手段和理論，特別是基因線路工程的建立及其在代謝工程中的成功運(yùn)用；2.擴(kuò)張和發(fā)展期（2004-2007年）：工程技術(shù)進(jìn)步較緩慢，領(lǐng)域有擴(kuò)大趨勢(shì)；3.快速創(chuàng)新和應(yīng)用轉(zhuǎn)化期（2008-2013年）：這一階段涌現(xiàn)出的新技術(shù)和工程手段使合成生物學(xué)研究與應(yīng)用領(lǐng)域大為拓展；4.發(fā)展新階段（2014年后）：工程化平臺(tái)的建設(shè)和生物大數(shù)據(jù)的開(kāi)源應(yīng)用相結(jié)合，全面推動(dòng)生物技術(shù)、生物產(chǎn)業(yè)和生物醫(yī)藥“民主化”發(fā)展。02合成生物學(xué)的核心策略與兩大基礎(chǔ)I2.1核心策略：“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”合成生物學(xué)的目的是設(shè)計(jì)符合標(biāo)準(zhǔn)的生物系統(tǒng)，基于工程設(shè)計(jì)原則利用工程可預(yù)測(cè)性控制復(fù)雜系統(tǒng)構(gòu)建的“設(shè)計(jì)-構(gòu)建-測(cè)試-學(xué)習(xí)”循環(huán)（DBTL）逐漸成為合成生物學(xué)的核心策略。在生物制造領(lǐng)域，DBLT循環(huán)四個(gè)階段循環(huán)往復(fù)可以成功構(gòu)建需要的細(xì)胞，生產(chǎn)出合適的產(chǎn)品。①設(shè)計(jì)：合成生物學(xué)DBTL策略的基礎(chǔ)，在遵循一定的規(guī)則下利用現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)化生物元件對(duì)基因、代謝通路或基因組進(jìn)行理性設(shè)計(jì)；相關(guān)技術(shù)：生物元件庫(kù)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、代謝通路合成生物學(xué)從核心DBTL循環(huán)到以發(fā)酵為主的放大生產(chǎn)方式。②構(gòu)建：在生物系統(tǒng)中對(duì)目標(biāo)基因進(jìn)行操作，構(gòu)建細(xì)胞工廠，該過(guò)程包括DNA合成，大片段組裝以及基因編輯；相關(guān)技術(shù)：DNA合成、DNA拼接和組裝、基因編輯、基因測(cè)序。 03③測(cè)試：由于邏輯線路及模塊化的代謝途徑在通過(guò)理性或非理性設(shè)計(jì)后，都會(huì)存在大量的突變體或候選目標(biāo)，因此通常需要高效、準(zhǔn)確和經(jīng)濟(jì)的檢測(cè)，生成相應(yīng)數(shù)據(jù)，評(píng)估構(gòu)建的細(xì)胞工廠的實(shí)用性；相關(guān)技術(shù)：微流控技術(shù)、酶活性測(cè)定、無(wú)細(xì)胞系統(tǒng)。④學(xué)習(xí)：利用測(cè)試數(shù)據(jù)，學(xué)習(xí)并隨機(jī)搜索更有效地推進(jìn)循環(huán)實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的原則，為下一個(gè)循環(huán)改進(jìn)設(shè)計(jì)提供指導(dǎo)；相關(guān)技術(shù)：數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、機(jī)器學(xué)習(xí)、建模。2.2兩大基礎(chǔ)：底盤(pán)細(xì)胞、發(fā)酵工程①底盤(pán)細(xì)胞：底盤(pán)細(xì)胞是合成生物學(xué)的“硬件”基礎(chǔ)，其中常用的模式微生物有釀酒酵母、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、谷氨酸棒桿菌等。不同的模式微生物具有特定的優(yōu)缺點(diǎn)，因此被應(yīng)用于不同產(chǎn)物的生產(chǎn)。相關(guān)技術(shù)：菌株改造、菌株選擇。②發(fā)酵工程：根據(jù)生產(chǎn)流程可分為上游、中游和下游三部分，上游工程主要為菌種的選育和改造，以獲得生產(chǎn)性能良好的菌株；中游則為發(fā)酵過(guò)程控制，通過(guò)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中各種參數(shù)的采集、分析和反饋，以達(dá)到生產(chǎn)最佳發(fā)酵條件；下游則是對(duì)產(chǎn)品的分離和純化，采用多種技術(shù)將發(fā)酵產(chǎn)品從發(fā)酵液或者細(xì)胞中分離、純化出來(lái)，在達(dá)到特定標(biāo)準(zhǔn)后制成產(chǎn)品。來(lái)源：天風(fēng)證券03合成生物學(xué)關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展帶動(dòng)行業(yè)進(jìn)步3.1合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)鏈分布情況合成生物學(xué)具有強(qiáng)科技屬性，從微觀的基因合成到宏觀的放大生產(chǎn)的發(fā)酵工程存在大量know-how，技術(shù)壁壘高。①產(chǎn)業(yè)鏈前端：以基因編輯相關(guān)技術(shù)公司為主，為元件構(gòu)建提供技術(shù)支撐，技術(shù)要求包括基因合成、編輯、組裝、測(cè)序等，國(guó)內(nèi)主要代表公司有金斯瑞生物科技、諾禾致累，為下游客戶提供研發(fā)支撐，國(guó)內(nèi)主要代表公司有弈柯萊、藍(lán)晶微生物；③產(chǎn)業(yè)鏈后端：則以產(chǎn)品型公司為主，主導(dǎo)產(chǎn)品的放大生產(chǎn)與下游市場(chǎng)應(yīng)用，市場(chǎng)可延伸至醫(yī)療、化工、食品、農(nóng)業(yè)等多種領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)主要代表公司有凱賽生物、華恒生物、川寧生物、博雅輯因等。I3.2關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展--DNA合成成本下降DNA合成成本下降速率快過(guò)摩爾定律，合成片段長(zhǎng)度、精度大幅提升推動(dòng)基因合成下游應(yīng)用：1）20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)的基于亞磷酰胺的DNA合成法為DNA合成儀的創(chuàng)制奠定了基礎(chǔ)，之后三種芯片式原位合成技術(shù)（光刻合成、電化學(xué)脫保護(hù)合成、噴墨打?。┖统咄亢铣杉夹g(shù)相繼被開(kāi)發(fā)出來(lái)，推動(dòng)了合成DNA效率的提升和成本的下降，2021年每Mb堿基合成的平均費(fèi)用已由2001年的超過(guò)5000美元下降至0.006美元，未來(lái)隨著第四代酶促合成技術(shù)的發(fā)展和成熟，DNA合成有望進(jìn)一步降低成本，實(shí)現(xiàn)更大規(guī)模化生產(chǎn)；2）目前工業(yè)化DNA合成工藝通常從化學(xué)合成寡核苷酸起始，更長(zhǎng)的DNA分子是以寡核苷酸為原料通過(guò)酶促反應(yīng)逐步拼接和組裝得到，寡核苷酸單步合成效率雖然已高達(dá)99.5%，但合成長(zhǎng)度達(dá)到200bp時(shí)產(chǎn)率即降至約35%，由于該產(chǎn)率雜質(zhì)過(guò)多難以純化得到目的片段，而要合成kb級(jí)長(zhǎng)度的寡核苷酸單步合成效率必須達(dá)到99.9%以上才能獲得同樣的產(chǎn)率，隨著微陣列式DNA合成技術(shù)的出現(xiàn)，合成所需的反應(yīng)濃度更低（飛摩爾級(jí)同時(shí)保證了成本和合成的準(zhǔn)確度，當(dāng)該技術(shù)目前主要缺陷在于合成錯(cuò)誤率較柱式法更高，仍有進(jìn)一步提升的空間。3.3關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展--基因編輯與迭代基因編輯：在生物體的基因組中特定位置插入、刪除、修改或替換DNA?；蚓庉嬕蕾囉诮?jīng)過(guò)基因工程改造的核酸酶，也稱“分子剪刀”，在基因組中特定位置產(chǎn)生位點(diǎn)（HR）來(lái)修復(fù)DSB，人工主導(dǎo)或干擾這個(gè)修復(fù)過(guò)程就可以把特定DNA序列進(jìn)行刪除或者插入外源基因?；蚓庉嫾夹g(shù)的迭代：1996年，第一代代基因編輯技術(shù)，經(jīng)基因工程改造的鋅指核酸酶(ZFNs)被設(shè)計(jì)出來(lái)，開(kāi)啟人工改造生命體的旅程。2009年，第二代基因編輯技術(shù)類轉(zhuǎn)錄激活因子效應(yīng)物核酸酶(TALENs)誕生。但前兩代技術(shù)構(gòu)建周期長(zhǎng)，步驟繁瑣，難以進(jìn)行高通量基因編輯，極大限制了其推廣應(yīng)用。直到2012年，CRISPR技術(shù)橫空出世，與ZFNs和TALENs技術(shù)相比,CRISPR/Cas9的設(shè)計(jì)要簡(jiǎn)單得多,而且成本很低,對(duì)于相同的靶點(diǎn),CRISPR/Cas9有相當(dāng)甚至更好的靶向效率。CRISPR/Cas9：實(shí)現(xiàn)基因編輯能力的重大飛躍。作為第三代基因編輯技術(shù)，相比前兩代，其優(yōu)勢(shì)明顯：1）構(gòu)建簡(jiǎn)單方便快捷,適用于任何分子生物實(shí)驗(yàn)室;2）用于基因組的點(diǎn)突變編輯優(yōu)于ZFN或TALEN;3）CRISPR/Cas9精確的切口酶活性用于基因治療安全性高于ZFN或TZLEN。根據(jù)頭豹研究數(shù)據(jù)，2016-2018年，中國(guó)CRISPR/Cas9行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模（按銷(xiāo)售額統(tǒng)計(jì)）從9.7億元人民幣增長(zhǎng)至24.8億元人民幣，年復(fù)合增長(zhǎng)率高達(dá)59.6%。I3.4關(guān)鍵底層技術(shù)發(fā)展--DNA組裝與測(cè)序DNA組裝：技術(shù)相對(duì)成熟，低成本、自動(dòng)化、一體化是未來(lái)發(fā)展方向。受到技術(shù)的限制，DNA片段從頭合成的長(zhǎng)度有限，更長(zhǎng)基因或基因組有賴于通過(guò)核苷酸片段的酶促組裝或體內(nèi)組裝獲得，通常使用的寡核苷酸組裝方法有兩種：連接酶組裝法（ligasechainreaction,LCR）和聚合酶組裝法（polymerasecyclingassembly,PCA）。使用短初始片段組裝染色體或基因組長(zhǎng)度DNA所需的分層組裝次數(shù)較多，過(guò)程中所需的克隆挑選和測(cè)序等質(zhì)控成本也會(huì)相應(yīng)增多，具有低成本、自動(dòng)化和一體化特性的微流控組裝體系將成為寡核苷酸體外合成和組裝整合平臺(tái)開(kāi)發(fā)的方向。DNA測(cè)序：測(cè)序技術(shù)不斷迭代，測(cè)序成本、長(zhǎng)度、速度均得到指數(shù)級(jí)提升。DNA序列決定了DNA分子中核苷酸排列順序。大規(guī)模基因組測(cè)序工作可以提供有關(guān)自然界生物的信息，幫助合成生物學(xué)家從中構(gòu)建生物元件和裝置，同時(shí)測(cè)序可以驗(yàn)證制造的系統(tǒng)是否符合預(yù)期以及快速、廉價(jià)和可靠的測(cè)序可以促進(jìn)所合成的生命系統(tǒng)的快速檢測(cè)和鑒定。DNA測(cè)序技術(shù)在過(guò)去幾十年間得到了快速的發(fā)展，從最初的Sanger測(cè)序發(fā)展到四代納米孔測(cè)序，基因測(cè)序成本也由2001年每基因組的接近1億美元下降至2021年的0.006美元。隨著技術(shù)的迭代，讀長(zhǎng)長(zhǎng)度、測(cè)序速度等都有了質(zhì)的飛躍。04與人工智能結(jié)合加速研發(fā)各環(huán)節(jié)隨著合成生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)于人工智能相關(guān)技術(shù)的需求將逐漸提升，當(dāng)前，人工智能已在原件工程、基因線路、代謝工程、基因組工程中廣泛應(yīng)用，將合成生物各個(gè)環(huán)節(jié)的工作效率大大提升，成本明顯降低，成功縮短研發(fā)周期并擴(kuò)大研發(fā)可能。元件工程：人工智能技術(shù)可改善生物元件的鑒定和功能注釋效率，加快天然生物元件優(yōu)化速度，為人類從頭設(shè)計(jì)基因原件、蛋白質(zhì)元件提供可能。例：利用生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)功能蛋白序列、在大腸桿菌中設(shè)計(jì)啟動(dòng)子。基因線路：基因線路通常需要進(jìn)行多次、長(zhǎng)時(shí)間的調(diào)試才能正常運(yùn)行，且無(wú)法確定其穩(wěn)定性和對(duì)底盤(pán)細(xì)胞的其他影響。而計(jì)算機(jī)仿真策略可確定設(shè)計(jì)出來(lái)的線路可以執(zhí)行哪些任務(wù)，并通過(guò)修改參數(shù)以實(shí)現(xiàn)所需的功能。例：利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)計(jì)基因線路代謝工程：傳統(tǒng)的設(shè)計(jì)從海量信息中找到合適的改造靶點(diǎn)非常困難。人工智能的集成建模方法有助于在代謝網(wǎng)絡(luò)建模時(shí)兼顧動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)作用、替代模型結(jié)構(gòu)和參數(shù)集合等因素。同時(shí)人工智能可以參與到自動(dòng)化DBLT平臺(tái)的構(gòu)建。例：集成機(jī)器人平臺(tái)——BioAutoMata用于DBTL循環(huán)優(yōu)化番茄紅素的生物合成途徑。基因組工程：人工智能在基因組編輯、合成，微生物組或群落的設(shè)計(jì)均能發(fā)揮輔助作用。例：利用貝葉斯計(jì)算等方法自動(dòng)設(shè)計(jì)合成微生物群落。05合成生物應(yīng)用場(chǎng)景豐富，下游空間廣闊5.1生命健康領(lǐng)域合成生物學(xué)在醫(yī)療健康領(lǐng)域的應(yīng)用廣泛，包括創(chuàng)新治療療法（細(xì)胞免疫療法、RNA藥物、微生態(tài)療法、基因編輯相關(guān)應(yīng)用）、體外檢測(cè)、醫(yī)療耗材、藥物成分生產(chǎn)和制藥用酶等諸多方向。合成生物學(xué)在醫(yī)療健康多個(gè)細(xì)分領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。不僅可以通過(guò)設(shè)計(jì)全新的細(xì)胞內(nèi)代謝途徑，使醫(yī)藥產(chǎn)品能夠通過(guò)微生物細(xì)胞利用廉價(jià)糖類等原料進(jìn)行合成，還可以根據(jù)不同的疾病和致病機(jī)制，進(jìn)行人工設(shè)計(jì)、構(gòu)建適宜的治療性基因回路，在載體的協(xié)助下植入人體，通過(guò)糾正機(jī)體有功能缺陷的回路，實(shí)現(xiàn)治療疾病的目的。5.2化學(xué)品、材料和能源合成生物學(xué)在化工領(lǐng)域的應(yīng)用主要包含材料和化學(xué)品、化工用酶、生物燃料等方向，例如，生物可降解塑料、生物燃料（生物柴油、燃料乙醇）等；合成生物學(xué)可優(yōu)化化學(xué)品和材料的生產(chǎn)能力與效率。隨著合成生物學(xué)快速發(fā)展，對(duì)細(xì)胞代謝和調(diào)控認(rèn)知的深入以及技術(shù)手段的進(jìn)步，使得優(yōu)化改造、從頭設(shè)計(jì)合成高效生產(chǎn)菌種成為可能，可再生化學(xué)品與聚合材料的生產(chǎn)能力與效率大大提升，與此同時(shí)可大幅減少原材料和能源消耗，大幅降低生產(chǎn)成本。材料領(lǐng)域相關(guān)公司產(chǎn)品：耐用生物膜：Zymergen開(kāi)發(fā)了一種透明的生物膜，這種生物膜薄、柔韌、耐用，可用于在智能手機(jī)、電視屏幕和皮膚等多種表面?zhèn)鬏斢|摸。智能包裝：Infarm創(chuàng)造了一種可在物體周?chē)郫B的可再生塑料。Earthpac利用馬鈴薯加工廢水中的淀粉生產(chǎn)可生物降解的餐具和托盤(pán)。料，利用人工設(shè)計(jì)的合成生物生產(chǎn)獲得的不同產(chǎn)品類型的能源產(chǎn)品。合成生物能源包括生物乙醇、生物柴油、高級(jí)醇等生物液體燃料、生物沼氣(甲烷)、生物氫氣及生物電等。目前全球至少有60多個(gè)國(guó)家開(kāi)始推行生物能源，其中巴西、美國(guó)、歐盟貢獻(xiàn)了全球消費(fèi)量的84%。5.3農(nóng)業(yè)領(lǐng)域合成生物學(xué)在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的應(yīng)用主要涉及作物增產(chǎn)、蟲(chóng)害防治、動(dòng)物飼料及作物改良等方向，例如，利用微生物固氮來(lái)幫助作物增產(chǎn)，通過(guò)生物發(fā)酵生產(chǎn)蛋白質(zhì)為牲畜提供蛋白飼料，利用基因編輯技術(shù)改良作物等。1）農(nóng)業(yè)產(chǎn)量主要受限于光捕獲效率、生物量積累效率和收獲指數(shù)等。目前,植物的光捕獲率已接近最大理論值,且大幅度提高收獲指數(shù)已無(wú)可能。但合成生物可以通過(guò)提高光合碳同化效率如提高Rubisco酶活性、引入碳濃縮機(jī)制和減少碳損耗,以及提高光能利用效率等提高農(nóng)業(yè)產(chǎn)量。2）合成生物可以通過(guò)構(gòu)建人工高效固氮體系為農(nóng)作物提供氮源,從而部分替代或大幅度減少化學(xué)氮肥的使用，減輕水體富營(yíng)養(yǎng)化和大氣污染等問(wèn)題。3）植物合成生物學(xué)可以通過(guò)改造現(xiàn)有代謝途徑或者從頭合成新的人工代謝途徑對(duì)作物進(jìn)行改良或者獲得新的代謝產(chǎn)物，提高作物營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，規(guī)?；a(chǎn)天然產(chǎn)物。相關(guān)公司產(chǎn)品：PivotBio研發(fā)出了針對(duì)玉米作物的微生物固氮產(chǎn)品，促使特定的微生物在作物根部釋放氮，以滿足作物日常氮需求。5.4食品領(lǐng)域合成生物學(xué)在食品領(lǐng)域的應(yīng)用包含肉類和乳制品、飲品、食品安全、調(diào)味劑和添加劑等多個(gè)方向。合成生物學(xué)可以通過(guò)使用程序化的單克隆細(xì)胞工廠、工程微生物群落或無(wú)細(xì)胞生物合成平臺(tái)來(lái)改善食品生產(chǎn)。這有利于擺脫傳統(tǒng)農(nóng)牧業(yè)的弊端，同時(shí)提高資源轉(zhuǎn)化效率。世界資源研究所分析，到2050年，相比2010年糧食缺口高達(dá)56%。牛奶和肉類的需求將更大。合成肉類：合成肉包括植物蛋白生產(chǎn)的植物肉、動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的養(yǎng)殖肉以及其他可持續(xù)蛋白生產(chǎn)的肉類類似物（如藻類和真菌蛋白質(zhì)）。植物肉利用大豆、小麥、豌豆等合成。養(yǎng)殖肉又稱體外肉，通過(guò)將動(dòng)物的胚胎干細(xì)胞或肌肉組織在生物反應(yīng)器中增殖，然后用支架或微載體獲得特定的肌纖維和大塊組織。無(wú)動(dòng)物生物工程奶：使用大腸桿菌或酵母細(xì)胞工廠培養(yǎng)牛奶的主要成分，乳清蛋白、酪蛋白等，然后將純化的蛋白與水、脂肪以及其他成分（低聚糖、維生素等）混合即可制成合成牛奶。食品添加劑：用細(xì)胞工廠生產(chǎn)取代傳統(tǒng)的植物提取甜味劑等。06合成生物學(xué)的優(yōu)勢(shì)2040年，合成生物學(xué)每年帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)影響將達(dá)到1.8至3.6萬(wàn)億美元，到2025年，合成生物學(xué)與生物制造的經(jīng)濟(jì)影響將達(dá)到1060%化學(xué)制造的產(chǎn)品，并在繼續(xù)拓展邊界。而應(yīng)用最清晰的醫(yī)療健康領(lǐng)域每年受到的直接經(jīng)濟(jì)影響在未來(lái)20年內(nèi)達(dá)到0.5至1.2萬(wàn)億美元。而在這堆經(jīng)濟(jì)數(shù)字的背后，是碳中和背景下節(jié)能減排的實(shí)際需求、生物技術(shù)的發(fā)展帶來(lái)的制造升級(jí)、政策與資金引導(dǎo)誘發(fā)的產(chǎn)業(yè)革命。合成生物制造是一種具有潛力的綠色生產(chǎn)方式，隨著全球變暖及各國(guó)碳中和的提出，合成生物制造無(wú)疑成為潛在的最優(yōu)解之一。合成生物制造可以降低工業(yè)過(guò)程能耗、物耗，減少?gòu)U物排放與空氣、水及土壤污染，以及大幅度降低生產(chǎn)成本，提升產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力。根據(jù)創(chuàng)新和高技術(shù)發(fā)展司報(bào)告，和石化路線相比，生物制造產(chǎn)品平均節(jié)能減排30%-50%，未來(lái)潛力將達(dá)到50%-70%，以基礎(chǔ)化學(xué)品1，3-丙二醇合成生物制造為30%。在全球和國(guó)家倡導(dǎo)”碳中和”的背景下，合成生物學(xué)無(wú)疑提供了非常好的解決方案，2014年世界經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織（OECD）發(fā)布《合成生物學(xué)政策新議題》報(bào)告，預(yù)測(cè)未來(lái)將有35%的化學(xué)品和其他工業(yè)產(chǎn)品可能涉及生物制造，世界自然基金會(huì)（WWF）估測(cè)到2030年，工業(yè)生物技術(shù)每年將可降低10億~25億噸CO2排放。代、升級(jí)。合成生物學(xué)從概念向產(chǎn)業(yè)的轉(zhuǎn)變，最主要在于底層技術(shù)的創(chuàng)新，基因合成從傳統(tǒng)的小片段化學(xué)合成發(fā)展到第四代酶促合成技術(shù)，合成片段的長(zhǎng)度和效率逐步提升；基因編輯經(jīng)歷了從ZFN→TALEN→CRISPR/Cas9技術(shù)的升級(jí)，基因編輯效率和準(zhǔn)確度都有了極大的提升。從WebofScience每年發(fā)表的合成生物學(xué)領(lǐng)域相關(guān)論文數(shù)量來(lái)看，2000年，領(lǐng)域內(nèi)發(fā)表的論文數(shù)量為809篇，2022年達(dá)到了17456篇，增長(zhǎng)超過(guò)20倍；從專利情況看，每年申請(qǐng)的合成生物學(xué)相關(guān)專利也由2004年的59項(xiàng)增長(zhǎng)到2022年2899項(xiàng)，增長(zhǎng)了48倍。同時(shí)，隨著多組學(xué)的出現(xiàn)，從遺傳物質(zhì)DNA到最終轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物蛋白質(zhì)，功能解析越來(lái)越清楚，分子間相互作用網(wǎng)絡(luò)也更加明晰，促進(jìn)了合成生物學(xué)DBTL研發(fā)模式的發(fā)展，合成生物學(xué)處于冉冉上升期。生物鑄造廠模式的出現(xiàn)，給合成生物學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和數(shù)據(jù)積累提供了優(yōu)質(zhì)的研發(fā)平臺(tái)。生物鑄造廠是以自然界已有的自然物質(zhì)或合成物質(zhì)為基礎(chǔ)，構(gòu)建基于生物體的新型制造平臺(tái)，將生物設(shè)計(jì)、研發(fā)、制造過(guò)程變成工程設(shè)計(jì)問(wèn)題，通過(guò)對(duì)自然生物的操縱來(lái)獲取原創(chuàng)性新材料、新器件、新系統(tǒng)和新平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)高價(jià)值材料和設(shè)備的“按需設(shè)計(jì)與生產(chǎn)”，實(shí)現(xiàn)生物元器件和生物制造平臺(tái)的模塊化標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)計(jì)，推動(dòng)生物制造平臺(tái)質(zhì)的突破。以Ginkgobioworks為代表的合成生物學(xué)平臺(tái)型公司建立了相對(duì)成熟的生物鑄造廠商業(yè)模式，通過(guò)將DNA編輯、合成、插入，細(xì)胞水平測(cè)試，強(qiáng)化數(shù)據(jù)分析能力，并將數(shù)據(jù)科學(xué)應(yīng)用到下一次測(cè)試中去，形成了研發(fā)閉環(huán)。生物鑄造廠規(guī)模效應(yīng)突出，以Ginkgobioworks為例，在生物鑄造廠倍，而每個(gè)工作單元的平均支出卻能夠下降約50%。底層技術(shù)成本指數(shù)級(jí)下降，帶來(lái)下游合成生物學(xué)應(yīng)用爆發(fā)。隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用場(chǎng)景的拓寬，底層的基因合成與基因測(cè)序服務(wù)能力得到了極大的提升，價(jià)格上，基因測(cè)序與基因合成的成本下降速率明顯快于摩爾定律，2021年每Mb的基因合成成本約為0.006美元，而每個(gè)基因組的測(cè)序成本約為562美元，更低的成本使得這些技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用成為了可能。 07精準(zhǔn)發(fā)酵替代傳統(tǒng)發(fā)酵，成本下降帶來(lái)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。隨著在發(fā)酵工程的發(fā)展，精準(zhǔn)發(fā)酵逐漸成為合成生物學(xué)放大生產(chǎn)的主流，精準(zhǔn)發(fā)酵通過(guò)對(duì)于發(fā)酵微生物進(jìn)行基因修飾，已達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)物最高得率。精準(zhǔn)發(fā)酵的優(yōu)勢(shì)在于1）目標(biāo)產(chǎn)物相對(duì)可控；2）成本、能耗降低；3）污染降低。中國(guó)合成生物產(chǎn)業(yè)處于高速發(fā)展時(shí)期，國(guó)家持續(xù)出臺(tái)政策助力產(chǎn)業(yè)發(fā)展。從“十二五”，國(guó)家提出對(duì)生物制造技術(shù)的支持；到“十三五”，國(guó)家將合成生物技術(shù)列為引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)變革的顛覆性技術(shù)之一。此后國(guó)家出臺(tái)一系列政策支持合成生物的發(fā)展，“十四五”更是強(qiáng)調(diào)了對(duì)生物合成的應(yīng)用，在政策的大力支持下，合成生物產(chǎn)業(yè)也迎來(lái)了重要的發(fā)展機(jī)遇。07產(chǎn)業(yè)圖譜：產(chǎn)業(yè)生態(tài)鏈分析與代表公司合成生物學(xué)產(chǎn)業(yè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括菌株設(shè)計(jì)改造、工藝開(kāi)發(fā)、工業(yè)化量產(chǎn)和終端產(chǎn)品的交付，分為大致的上、中、下游。上游是工具層，負(fù)責(zé)為該行業(yè)提供關(guān)鍵的底層技術(shù)和原料等，如DNA測(cè)序、DNA合成、基因編輯、細(xì)胞培養(yǎng)基以及菌株等，這類公司也被稱為技術(shù)賦能公司。中游是平臺(tái)層，提供技術(shù)賦能、構(gòu)建平臺(tái)型生物，涉及對(duì)生物系統(tǒng)和生物體進(jìn)行設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)和改造等。下游則是各類產(chǎn)品應(yīng)用型公司，覆蓋范圍廣泛，涉及醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)食品、化工能源和信息技術(shù)等領(lǐng)域應(yīng)用和產(chǎn)品落地。根據(jù)商業(yè)模式，合成生物學(xué)相關(guān)公司主要分為兩類：一類是專注垂直化產(chǎn)品及專項(xiàng)技術(shù)突破，覆蓋所有關(guān)鍵環(huán)節(jié)的全產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品型公司，企業(yè)需要建立從研發(fā)到生產(chǎn)的全鏈條能力，直接向客戶交付終端的產(chǎn)品，因此選品是關(guān)鍵；另一類是底層技術(shù)驅(qū)動(dòng)、專注于菌株設(shè)計(jì)和改造的平臺(tái)型服務(wù)公司，根據(jù)性能特點(diǎn)選擇應(yīng)用場(chǎng)景，交付的產(chǎn)品是菌株，由代工廠完成產(chǎn)品的生產(chǎn)。I7.1技術(shù)賦能型公司開(kāi)發(fā)使能技術(shù)的公司為行業(yè)提供關(guān)鍵的產(chǎn)品，如DNA測(cè)序、DNA合成、基因編輯、生物信息學(xué)或細(xì)胞培養(yǎng)基產(chǎn)品。如Agilent、Twist、Illumina、華大。I7.2平臺(tái)型公司合成生物學(xué)的中游（平臺(tái)層）和下游（產(chǎn)品層）界限并不清晰，往往是一體的?！捌脚_(tái)型”企業(yè)通過(guò)軟件工程、生化工具、基因工程、自動(dòng)化平臺(tái)、機(jī)器學(xué)習(xí)與數(shù)據(jù)科學(xué)、代碼庫(kù)等技術(shù)，打通“設(shè)計(jì)－構(gòu)建－測(cè)試－學(xué)習(xí)（DBTL）”的循環(huán)迭代，建立一個(gè)生物體設(shè)計(jì)與軟件開(kāi)發(fā)的集成化平臺(tái)，獲得滿足需求性狀的微生物細(xì)胞工廠，實(shí)現(xiàn)從產(chǎn)品設(shè)計(jì)到微生物開(kāi)發(fā)、最終規(guī)模化生產(chǎn)的進(jìn)程。這類公司容易獲得VC青睞。美國(guó)的Amyris、Ginkgo基因（高通量測(cè)序）、博雅輯因（基因編輯療法）、泓訊生物（DNA合成）等企業(yè)。Bioworks和Zymergen，都通過(guò)建立生物鑄造廠來(lái)幫助將遺傳電路自動(dòng)化裝到細(xì)胞（Codebase）完成菌株設(shè)計(jì)、編碼和修正，再通過(guò)鑄造廠自動(dòng)化生產(chǎn)出滿足需求的微生物細(xì)胞，目前服務(wù)的客戶橫跨了食品、農(nóng)業(yè)、工業(yè)化學(xué)、醫(yī)藥等行業(yè)。Synthego公司提供“全棧式”基因工程服務(wù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)、自動(dòng)化和基因編輯構(gòu)建了全?；蚪M工程平臺(tái)。美國(guó)Benchling和英國(guó)Synthace以軟件產(chǎn)品為主體，更有效地設(shè)計(jì)和構(gòu)建自定義DNA序列。國(guó)內(nèi)的惠利生物依托酶計(jì)算設(shè)計(jì)平臺(tái)開(kāi)發(fā)創(chuàng)新生物催化技術(shù)并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地。當(dāng)然，也有平臺(tái)型公司在打造高通量、自動(dòng)化的生物工程和篩選的同時(shí)，往下游延伸，或是與其他人合作共同開(kāi)發(fā)，或是干脆自己下場(chǎng)來(lái)做終端產(chǎn)品，這類公司包括Amyris、Zymergen等，以及國(guó)內(nèi)Bota（恩和生物）、合曜生物等。Amyris在過(guò)去十年內(nèi)逐漸完成從提供化工、醫(yī)藥制品原材料向生產(chǎn)高毛利消費(fèi)品的轉(zhuǎn)型，預(yù)計(jì)到2025年，公司72%的收入都將來(lái)自下游消費(fèi)品。恩和生物依托自動(dòng)化技術(shù)平臺(tái)BotaFreeway，加速開(kāi)發(fā)可替代傳統(tǒng)石油基的生物基產(chǎn)品。合曜生物搭建以獨(dú)特的非模式生物自動(dòng)化改造技術(shù)為核心的三大技術(shù)平臺(tái)，并拓展了多條化妝品與創(chuàng)新食品原料管線。7.3產(chǎn)品應(yīng)用型公司產(chǎn)品型公司打通了從生物構(gòu)造、發(fā)酵純化到產(chǎn)品改性的全產(chǎn)業(yè)鏈，側(cè)重規(guī)模化生產(chǎn)，也就是發(fā)酵等后續(xù)環(huán)節(jié)，這類公司有明確的產(chǎn)品管線規(guī)劃，選品也更務(wù)實(shí)，力求能在短期內(nèi)做出上規(guī)模、有利潤(rùn)的終端產(chǎn)品，涉及醫(yī)療健康、化工能源、食品飲料、農(nóng)業(yè)技術(shù)、信息技術(shù)等應(yīng)用領(lǐng)域。目前是國(guó)內(nèi)合成生物領(lǐng)域的主流商業(yè)模式，各家公司都擁有自己的“代表性產(chǎn)品”。如凱賽生物的生物尼龍（生物基聚酰胺Polyamide）、華恒生物的丙氨酸（Alanine）、華熙生物的透明質(zhì)酸（HyaluronicAcid到金丹科技生產(chǎn)的聚乳酸（PLA）、再到藍(lán)晶微生物和微構(gòu)工場(chǎng)生產(chǎn)的聚羥基脂肪酸酯（PHA都是合成生物領(lǐng)域打通從研發(fā)到產(chǎn)品全產(chǎn)業(yè)鏈的成功案例。圖片來(lái)源：syntheticbiology深波 0808合成生物學(xué)未來(lái)可期合成生物技術(shù)發(fā)展成為傳統(tǒng)技術(shù)的充分補(bǔ)充和替代，廣泛用于醫(yī)療