醫(yī)藥-行業(yè)周專題：EGFR突變NSCLC一線治療步入新時期

l事件：2024年8月19日，F(xiàn)DA看好（維持）看好（維持）國家/地區(qū)行業(yè)行業(yè)l聯(lián)合療法接連獲批，奧希替尼單藥地位遭挑感突變的晚期NSCLC一線患者中均表現(xiàn)出更優(yōu)的PFS獲益，OS尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但均已表現(xiàn)出獲益趨勢。此外，亞組分析數(shù)據(jù)表明，在奧希替尼者結(jié)局提示，兩種聯(lián)合療法均帶來持續(xù)獲益，lEGFR敏感突變NSCLC一線治療展望：個性化治療和更多藥物組合。目前，一線線治療可能會趨向于更加復(fù)雜的多方案并存?zhèn)€性化治療時代。在聯(lián)合療法到Ami+Laz可及性和安全性等方面的問題，我們認(rèn)為Osi+CT可能略占優(yōu)勢。此伍云飛wuyunfei1@傅肖依fuxiaoyi@執(zhí)業(yè)證書編號：S08605240800HARMONi-2中期數(shù)據(jù)發(fā)布，AK112有望擊敗K藥：——醫(yī)藥行業(yè)周專題雙抗交易火熱，國產(chǎn)創(chuàng)新成果豐富：——醫(yī)藥行業(yè)周專題從禮來32億美金收購看自免新方向：——醫(yī)藥行業(yè)周專題2024-09-172024-08-122024-07-29lEGFR敏感突變NSCLC一線治療格局已發(fā)生巨大變化，聯(lián)合療法相比奧希替尼單NSCLC領(lǐng)域開展研究的ADC也值得關(guān)注。l建議關(guān)注積極探索該領(lǐng)域組合療法的公司：翰森制藥、艾力斯、貝達(dá)藥業(yè)、益方生有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。2目錄一、聯(lián)合療法接連獲批，奧希替尼單藥地位遭挑戰(zhàn) 4 8 有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。3 7 7 8 4 5 5 6 7 8 2024年9月） 有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。4一、聯(lián)合療法接連獲批，奧希替尼單藥地位遭挑戰(zhàn)聯(lián)合療法相較于奧希替尼單藥PFS獲益顯著。兩項(xiàng)聯(lián)合療法的批準(zhǔn)分別基于MARIPOSA和FLAURA2臨床研究。兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，EGFR敏感突變的晚期NSCLAmi+Laz群*72%）*注：兩項(xiàng)研究的OS相關(guān)數(shù)據(jù)分別摘自WCLC2024及ELCC2024大會中的更新數(shù)據(jù)**注：由于中期分析對alpha值的消耗，此次MARIPOSA研究OS達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的閾值為P<0.00001，F(xiàn)LAURA2研究OS達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的閾值為P<0.000001注：Osimono.：奧希替尼單藥；CNS：中樞神經(jīng)系統(tǒng)；ORR：客觀緩解率；DoR：緩解持續(xù)時間；PFS：無進(jìn)展生存期；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；OS：總生存期；NR：未達(dá)到數(shù)據(jù)來源：NEJM，WCLC2024，ELCC2024，東方證券研究所究結(jié)果（奧希替尼單藥根據(jù)此研究獲批一線適應(yīng)癥對于某些亞組患者（如腦轉(zhuǎn)移患者、），有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。5吉非替尼單藥/厄洛替尼單藥吉非替尼單藥/厄洛替尼單藥型群////者//數(shù)據(jù)來源：NEJM，TargetOncol，東方證券研究所），Ami+Laz有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。6*注：FLAURA2研究列示的亞裔患者數(shù)據(jù)為中國人群數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)來源：NEJM，WCLC2024，ELCC2024，東方證券研究所a)MARIPOSA：Ami+Laz治療組中，皮疹和甲溝炎是導(dǎo)致給藥中斷和劑量b)FLAURA2：化療的加入對Osi停藥率的影響較為：肺栓塞、肺炎和心衰，與Osi單藥既往究表現(xiàn)類似?？傮w來說，化療與奧希替尼在毒性上并未表現(xiàn)出顯著的疊加，安全性可控。Ami+Laz3級或以上TEAEs49%任何藥物：83%任何藥物：59%Ami：46%培美曲塞：23%任何藥物：35%培美曲塞：43%部分不良事件*輸注反應(yīng)：63%（6%）皮疹：62%（<1%）（1%）血液毒性：71%（3%）有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。7（3%）4%（2%）*注：主要包括部分發(fā)生率較高的不良事件及特別關(guān)注的不良事件。括號外為任意級別不良事件發(fā)生率，括號內(nèi)為三級或以上不良事件發(fā)生率注：TEAEs：治療中出現(xiàn)的不良事件；SAEs：嚴(yán)重不良事件數(shù)據(jù)來源：NEJM，ELCC2024，東方證券研究所3）一線治療進(jìn)展后持續(xù)獲益，聯(lián)合療法OS南推薦。然而，PFS獲益能否轉(zhuǎn)化為OS獲益也是需要關(guān)注的重點(diǎn)。從患者首次后續(xù)治療（二線治療）看，MARI），），是兩組患者后續(xù)治療的主要選擇。總體而言，兩項(xiàng)研究中聯(lián)合治療組和單藥組首次后續(xù)治療情況雙藥化療+IO/抗VEGF單藥化療±IO/抗VEGFTKI（聯(lián)用）雙藥化療+IO/抗VEGF三代TKIs（含Osi）其他TKIs鉑類化療EGFRTKIs（非Osi）5%數(shù)據(jù)來源：WCLC2024，東方證券研究所數(shù)據(jù)來源：NEJM，ELCC2024，醫(yī)脈通，東方證券研究所兩項(xiàng)研究均公布了一線治療進(jìn)展后的患者結(jié)局：聯(lián)合療法的一線進(jìn)展后各項(xiàng)指標(biāo)均保持一致獲益，有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。8注：TTD：至治療中止時間，指患者從隨機(jī)分組至任意原因（包括疾病進(jìn)展、藥物毒性或死亡）導(dǎo)致的治療中止時間；TTST：至后續(xù)治療時間，指患者從隨機(jī)分組至試驗(yàn)治療（即一線治療）中止后開始后續(xù)治療或死亡的時間；PFS2：至二線無進(jìn)展生存期，指患者從隨機(jī)分組到后續(xù)治療（即二線治療）再次進(jìn)展或死亡的時間。數(shù)據(jù)來源：WCLC2024，東方證券研究所注：TFST：至首次后續(xù)治療時間，指患者從隨機(jī)分組至開始首次后續(xù)治療（即二線治療）或死亡的時間；TSST：至二次后續(xù)治療時間，指患者從隨機(jī)分組至開始二次后續(xù)治療（即三線治療）或死亡的時間；PFS2：至二線無進(jìn)展生存期，指患者從隨機(jī)分組到后續(xù)治療（即二線治療）再次進(jìn)展或死亡的時間。數(shù)據(jù)來源：ELCC2024，東方證券研究所二、EGFR突變NSCLC一線治療展望：個性化治療&多種組合首選方案。有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。9注：二線治療方案均列示多發(fā)轉(zhuǎn)移下腺癌的推薦方案 數(shù)據(jù)來源：Non-SmallCellLungCancerNCCNGuidelines（Version10.2024），東方證券研究所總體而言，目前一線治療有更多可選方案，就已獲批的聯(lián)合療法及奧希替尼（或聯(lián)合療法在療效上相比奧希替尼單藥均獲得了顯著的優(yōu)勢，但安全性更差。在兩種聯(lián)合療法中，目前Osi+CT的安全性似乎稍占優(yōu)勢，主要系三級或以上TRAEs及SAEs發(fā)生率的數(shù)值更低化療相關(guān)的不良事件（如胃腸道反應(yīng)和血液毒性）臨床管理難度相對較低，而Ami+Laz治療中發(fā)ii.輸注反應(yīng)&VTE：在MARIPOSA研究中，Ami+La究PALOMA-3（NCT05388669）結(jié)果表明，相雖然Osi+CT的安全性相較于兩類療法單用其他藥物的情況下有望提高安全性。但整體上，聯(lián)合療法均在一定程度上犧牲了安全性。因此，選擇合適的患者尤為重要。選擇優(yōu)勢患者有利于避免患者臨床獲益有限卻承受額外的毒性。除了先前提佳的腦轉(zhuǎn)移患者（占比~37%）、L858R突變患者及亞裔/中國患者可能更適合聯(lián)合療法，有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。根據(jù)既往研究，肝轉(zhuǎn)移（占比~16%）、TP53共突變（占比~50%）和基線循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）陽性（占比~70%）及未早期清除同樣為Osi單藥預(yù)后不佳的高危因素。MARIPOS研究的生物標(biāo)志物探索性分析提示，這群患者有望從Ami+Laz治療中獲益。Ami+Laz數(shù)據(jù)來源：ASCO2024，東方證券研究所FLAURA2研究同樣探索了基線ctDNA及其早期清除與獲益情況的關(guān)系，結(jié)果提示對于基線數(shù)據(jù)來源：AACR2024，東方證券研究所有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。從各方面衡量，Osi單藥可能是患者依從性最佳的方案。聯(lián)用方案中，Am均需靜脈注射（住院治療）。從給藥頻次看，Ami+Laz方案需要患者更加頻繁地前往醫(yī)院。從給此外，Ami+Laz方案的輸注反應(yīng)發(fā)生率更高。Ami皮下制劑獲批后預(yù)計(jì)將大幅改善Ami+Laz方案的患者依從性。Ami（皮下）+Laz）；后）（每周期21天）給藥時間**<1分鐘~5分鐘化）/其他皮質(zhì)類固醇）*注：根據(jù)PALOMA-3試驗(yàn)，埃萬妥單抗皮下注射劑型給藥頻次與靜脈注射劑型相同，且首次無需分2天給藥**注：給藥時間為根據(jù)試驗(yàn)方案、藥品說明書或公司新聞稿等描述估算注：QD：每日一次；QW：每周一次；Q2W：每2周一次；Q3W：每3周一次；未標(biāo)明給藥時間的藥物均為用至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不可耐受；所有指標(biāo)均不考慮方案中某藥物停藥的情況數(shù)據(jù)來源：各藥品說明書，NEJM，JCO，Johnson&Johnson官網(wǎng)，藥智網(wǎng)，東方證券研究所藥物可及性是臨床選擇治療方案的重要考慮因素，且國內(nèi)藥物可及性的重要（美國，美元）*后）（中國，元）*8,320（順鉑）8,510（卡鉑）有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。8,097（維持階段）有（乙類）無（均未在國內(nèi)獲批）新增醫(yī)保適應(yīng)癥）順鉑/卡鉑：有（甲類）培美曲塞：有（乙類）*注：按28天/月，1.6m2體表面積，60kg體重計(jì)算；蘭澤替尼于2024年8月獲FDA批準(zhǔn)，暫未查詢到美國售價(jià)，以奧希替尼價(jià)格計(jì)算；Osi+CT方案月治療費(fèi)用為按每周期費(fèi)用（21天）計(jì)算日均費(fèi)用乘以28天；卡鉑劑量按0.8*最大劑量（即600mg）計(jì)算；中國月治療費(fèi)用中，由于埃萬妥單抗和蘭澤替尼均為在國內(nèi)上市，埃萬妥單抗月治療費(fèi)用參考依沃西單抗，蘭澤替尼按奧希替尼價(jià)格計(jì)算，培美曲塞按奧賽康產(chǎn)品價(jià)格計(jì)算，卡鉑和順鉑按齊魯制藥產(chǎn)品價(jià)格計(jì)算。數(shù)據(jù)來源：各藥品說明書，NEJM，D，藥智網(wǎng)，國家醫(yī)保目錄（2023年），奧希替尼醫(yī)保申報(bào)材料，東方證券研究所雖然聯(lián)合療法相較Osi單藥取得了療效上的巨大突破，但在部分患者群體可及性上的劣勢，以及Ami靜脈注射制劑的諸多安全性問題，我們認(rèn)為：短期內(nèi)聯(lián)合療法中，多數(shù)藥物組合仍基于三代EGFRTKI。從組合形式看，TKI+CT和TKI+TKI最為常見。美替尼、伏美替尼、貝福替尼等均在積極探索新的一線聯(lián)合療法，以綜合來看，以上研究結(jié)果同樣值得期待，多種藥物組合百花齊放的時代或?qū)砼R。期數(shù)（NCT06350097）（NCT05801029）/（NCT05163249）（NCT04988607）共突變）//一有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后頁的免責(zé)申明。一（NCT04500717）癌基因共突變）（NCT04500704）抑癌基因共突變）（EGFRxc-//腦轉(zhuǎn)移）/ADC）（NCT06483672）腦轉(zhuǎn)移）/（NCT05334277）性）±貝伐珠單抗/（NCT04895930）/（NCT06348927）共突變）/（NCT06355609）共突變）/xHER3ADC）/抗（NCT05299125）//注：mAb：單克隆抗體；BsAb：雙特異性抗體；BsADC：雙特異性ADC數(shù)據(jù)來源：ClinicalT，藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺，東方證券研究所有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。三、投資建議與投資標(biāo)的上的巨大優(yōu)勢，更多的新療法逐漸涌現(xiàn)。目前，絕大多數(shù)藥物組合仍基于三代EGFRTKI，國內(nèi)在一線已開展相關(guān)臨床研究的三代TKI包括：阿美替尼、伏美替尼和貝福替尼等，此外正在建議關(guān)注積極探索該領(lǐng)域組合療法的公司：翰森制藥(03692，未評級)、艾力斯(68857貝達(dá)藥業(yè)(300558，未評級)、益方生物-U(688382，買入)、石藥集團(tuán)(01093，未評級)、迪哲醫(yī)藥-U(688192，未評級)、百利天恒-U(688506，四、風(fēng)險(xiǎn)提示l創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)度緩慢的風(fēng)險(xiǎn)。創(chuàng)新藥的開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，臨床試驗(yàn)l同靶點(diǎn)藥物競爭加劇的風(fēng)險(xiǎn)。如果未來同靶點(diǎn)藥物迅速增加帶來競爭加劇，可能會對在研藥l假設(shè)條件變化影響測算結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)。報(bào)告中部分測算系基于一系列假設(shè)條件，如有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。每位負(fù)責(zé)撰寫本研究報(bào)告全部或部分內(nèi)容的研究分析師在此作以下聲明：分析師在本報(bào)告中對所提及的證券或發(fā)行人發(fā)表的任何建議和觀點(diǎn)均準(zhǔn)確地反映了其個人對該證券或發(fā)行人的看法和判斷；分析師薪酬的任何組成部分無論是在過去、現(xiàn)在及將來，均與其在本報(bào)告發(fā)布日后的12個月內(nèi)行業(yè)或公司的漲公司投資評級的量化標(biāo)準(zhǔn)存在潛在的利益沖突情形；亦或是研究報(bào)告發(fā)布當(dāng)時該股票的價(jià)值和價(jià)格分析存在重大不確定性，缺乏足夠的研究依據(jù)支持分析師給出明確投資評級；分析師在上述情況下暫停對該股票給予投資評級等信息，投資者需要注意在此報(bào)告發(fā)布之前曾給予該股票的投資評級、盈利行業(yè)投資評級的量化標(biāo)準(zhǔn)：未評級：由于在報(bào)告發(fā)出之時該行業(yè)不在本公司研究覆蓋范圍內(nèi)，分析師基于當(dāng)時對該行業(yè)暫停評級：由于研究報(bào)告發(fā)布當(dāng)時該行業(yè)的投資價(jià)值分析存在重大不確定性，缺乏足夠的研究依據(jù)支持分析師給出明確行業(yè)投資評級；分析師在上述情況下暫停對該行業(yè)給予投資評級信息，投資者需要注意在此報(bào)告發(fā)布之前曾給予該有關(guān)分析師的申明，見本報(bào)告最后部分。其他重要信息披露見分析師申明之后部分，或請與您的投資代表聯(lián)系。并請閱讀本證券研究報(bào)告最后一頁的免責(zé)申明。本報(bào)告僅供本公司的客戶使用。本公司不會因接收人收到本報(bào)告而視其為本公司的當(dāng)然客戶。本報(bào)告的全體接收人應(yīng)當(dāng)采取必要措施防止本報(bào)告被轉(zhuǎn)發(fā)給他本報(bào)告是基于本公司認(rèn)為可靠的且目前已公開的信息撰寫，本公司力求但不保證該信息的準(zhǔn)確性和完整性，客戶也不應(yīng)該認(rèn)為該信息是準(zhǔn)確和完整的。同時，本公司不保證文中觀點(diǎn)或陳述不會發(fā)生任何變更，在不同時期，本公司可發(fā)出與本報(bào)告所載資料、意見及推測不一致的證券研究報(bào)告。本公司會適時更新我們的研究，但可能會因某些規(guī)定而無法做到。除了一些定期出版的證券研究報(bào)告之外，絕大多數(shù)證券研究報(bào)告是在在任何情況下，本報(bào)告中的信息或所表述的意見并不構(gòu)成對任何人的投資建議，也沒有考慮到個別客