ASCO膀胱癌研究進(jìn)展及 EAU睪丸癌指南簡介

ASCO膀胱癌研究進(jìn)展及

EAU睪丸癌指南簡介男性癌癥死亡率，結(jié)直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、白血病上升，肺癌、膀胱癌和腦瘤保持穩(wěn)定。男性

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大最常見（2/3）腫瘤依次為肺癌、胃癌、食管癌、肝癌和結(jié)腸癌【腫瘤流行病學(xué)】膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤的首位。其發(fā)病原因還不清楚，一般認(rèn)為與經(jīng)常接觸致癌物如萘胺，聯(lián)苯胺等有關(guān)，日常生活中常見的染料，橡膠，塑料制品，油漆、洗滌劑等也有潛在的致癌危險(xiǎn)，吸煙不僅僅對(duì)呼吸系統(tǒng)有害，還是會(huì)引起膀胱癌。另外，某些疾病如膀胱白斑、腺性膀胱炎、尿道結(jié)石，尿潴留等也可能會(huì)誘發(fā)膀胱癌。占我國泌尿生殖系腫瘤發(fā)病率的第一位，而在西方其發(fā)病率僅次于前列腺癌，居第2位。2012年全國腫瘤登記地區(qū)膀胱癌的發(fā)病率為6.61/10萬，列惡性腫瘤發(fā)病率的第9位。膀胱癌可發(fā)生于任何年齡，甚至于兒童。其發(fā)病率隨年齡增長而增加，高發(fā)年齡50～70歲。男性膀胱癌發(fā)病率為女性的3～4倍。新輔助化療/輔助化療標(biāo)準(zhǔn)方案：DDMVAC（MTX、VBL、ADM、DDP）生長因子支持，3-4周期GP（GEM+DDP）4周期CMV（DDP、MTX、VBL）3周期新輔助化療/輔助化療晚期一線：如果可以用順鉑，標(biāo)準(zhǔn)方案：GP、DDMVAC如果由于腎功能或PS評(píng)分限制，不能用順鉑，推薦GC（GEM+CBP)；備選：GEM;GEM+PAX如果由于聽神經(jīng)限制，但腎功能和PS評(píng)分較好，推薦IFO+ADM+GEM二線：推薦：PAX或DOC;GEM;PEM；備選：Nab-PAX、IFO、MTX、IFO+ADM+GEM、GEM+PAX、GP、DDMVAC晚期化療2015ASCOEffectivenessofadjuvantchemotherapy(AC)versusobservationinpatientswith≥pT3and/orpN+bladder

cancer(Bca)HR

forOSwith

AC

versus

observation

0.71(0.63-0.80)2015ASCO:4517輔助化療APhaseIaStudyofAtezolizumab(MPDL3280A/Anti-PDL1):<br/>UpdatedResponseandSurvivalData<br/>inUrothelialBladderCancer

(UBC)免疫靶向治療一Atezolizumab(MPDL3280A)IsaHumanizedAnti-PDL1Anti-bodyThatInhibitstheBindingofPD-L1toPD-1and

B7.1Atezolizumab(MPDL3280A):PhaseIa

StudyAtezolizumab(MPDL3280A):BaselineCharacteristics<br/>inUBC(safety

evaluable)Atezolizumab(MPDL3280A):BaselineCharacteristics<br/>inUBC(safety

evaluable)Atezolizumab(MPDL3280A):BaselineCharacteristics<br/>inUBC(safety

evaluable)Atezolizumab(MPDL3280A):BaselineCharacteristics<br/>inUBC(safety

evaluable)Atezolizumab(MPDL3280A):BaselineCharacteristics<br/>inUBC(safety

evaluable)Atezolizumab(MPDL3280A):BaselineCharacteristics<br/>inUBC(safety

evaluable)Atezolizumab(MPDL3280A):Treatment-RelatedAEs<br/>in

UBCMPDL3280A具有較好的耐受性中位安全性隨訪時(shí)間16+周（3-86+周）中位治療時(shí)間3個(gè)月（0-19月）沒有治療相關(guān)死亡1例因治療相關(guān)AE終止治療研究者評(píng)估5%病人出現(xiàn)3/4級(jí)免疫介導(dǎo)的相關(guān)AEAtezolizumab(MPDL3280A):ORRinUBCbyIC

Status在所有PDL1表達(dá)亞組均對(duì)治療有反應(yīng)，高的ORR與PDL1高表達(dá)相關(guān)基線時(shí)有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的病人也有反應(yīng)，32例IC2/3的ORR為38%（95%CI,21%-56%）；36例IC0/1的ORR為14%（95%CI,5%-30%）Atezolizumab(MPDL3280A):ResponseinUBC<br/>byIC

status55%（44/80）的病人腫瘤有退縮CRP、CEA、CA199均對(duì)治療有反應(yīng)Atezolizumab(MPDL3280A):DurationofTreatment<br/>andResponse

inUBC在所有組的中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間均未達(dá)到（0+-43月）中位出現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間62天IC2/3:1+-10+月IC0/1：1+-7月評(píng)估截止時(shí)，在30個(gè)有反應(yīng)的病人中20人仍有反應(yīng)10例治療已經(jīng)超過1年Atezolizumab(MPDL3280A):Survivalin

UBCAtezolizumab(MPDL3280A):PhaseIaUBC

SummaryMPDL3280A對(duì)治療過的轉(zhuǎn)移性泌尿上皮膀胱癌臨床有效：生存期和臨床反應(yīng)時(shí)間1年OS率分別為：IC2/3：57%；IC0/1：38%。ORR:IC2/3：50%；IC0/1：17%。中位到反應(yīng)時(shí)間：62天，中位持續(xù)治療中斷時(shí)間：未到達(dá)MPDL3280A的毒性是可耐受的、可管理的無治療相關(guān)死亡免疫相關(guān)3-4級(jí)AE為5%。IC

PDL1表達(dá)可能成為MPDL3280A的療效預(yù)測(cè)的生物標(biāo)記Pembrolizumab(MK-3475)forAdvancedUrothelialCancer:UpdatedResultsandBiomarkerAnalysisfrom

KEYNOTE-012免疫靶向治療二PD-1PathwayandImmune

SurveillancePembrolizumab(MK-3475)<br/>HumanizedIgG4,High-Affinity,Anti-PD-1

AntibodyKEYNOTE-012(NCT01848834)<br/>PhaseIbMulti-CohortStudyofPembrolizumabinPatients<br/>WithPD-L1PositiveAdvancedSolid

TumorsKEYNOTE-012:Urothelial

CohortBaselineCharacteristicsTreatment-RelatedAdverse

Events疲勞末梢水腫惡心ALT升高AST升高口干面部浮腫頭疼肌肉抽搐肌痛肌炎瘙癢發(fā)熱皮疹脫水高鈣肌痛肌炎神經(jīng)疾病斑丘疹瘙癢橫紋肌溶解癥血小板減少癥腦病AEsofInterestBasedOnImmune

Etiology結(jié)腸炎肌炎橫紋肌溶解癥斑丘疹葡萄膜炎Antitumor

ActivityMaximumPercentChangeFromBaseline

<br/>inTargetLesionsTreatmentExposureandResponse

DurationSurvival(CentralRadiology

Assessment)Summaryand

ConclusionsSlide

1靶向維持治療Overviewofstudy

designRandomisedpopulation:<br/>PFSforlapatinibvs.placebo(primary

endpoint)Randomisedpopulation:<br/>OSforlapatinibvs.

placeboSlide

11Conclusion:這是第一個(gè)在轉(zhuǎn)移性膀胱癌隨機(jī)個(gè)體化治療研究拉帕替尼無臨床獲益亞組分析：HER1/2強(qiáng)陽性（3+）組也是陰性結(jié)果HER1/2表達(dá)不是預(yù)后標(biāo)記化療完成后的PFS和OS分別為5個(gè)月和12個(gè)月First-LineRandomizedPhase2StudyofGemcitabine/CisplatinplusApatorsenorPlaceboinPatientswithAdvancedBladderCancer:<br/>TheInternationalBorealis-1

Trial北歐Hsp27isastress-activated,ATP-independentcytoprotectivechaperonethatpromotesaggressivetumorsandmediatestreatmentresistancein

cancer理論依據(jù)：Hsp27是壓力激活的非依賴性ATP細(xì)胞保護(hù)性分子伴侶，它可以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展和介導(dǎo)治療抵抗。Hsp27抑制細(xì)胞死亡通路信號(hào)，在高級(jí)別膀胱癌過表達(dá)。敲除Hsp27可以誘導(dǎo)人UMUC3膀胱癌細(xì)胞凋亡。Background背景HSP:細(xì)胞存活的伴侶蛋白其表達(dá)與分期、分級(jí)相關(guān)；與許多腫瘤預(yù)后不良相關(guān)。Apatorsen（OGX-427）：2代反義寡核苷酸，針對(duì)抑制熱休克蛋白27設(shè)計(jì)的。Hsp27抑制后，可以促進(jìn)凋亡；抑制EMT和轉(zhuǎn)移；提高癌細(xì)胞對(duì)激素治療和化療的敏感性。Study

DesignStatistical

MethodsDemographics人口統(tǒng)計(jì)資料SafetyResults:≥Grade3LaboratoryToxicity白細(xì)胞減少貧血血小板減少淋巴細(xì)胞減少高尿酸血癥低鉀血癥肌酐升高SafetyResults:≥Grade3Non-laboratory

AEs高血壓肺梗塞ReasonsforDiscontinuingStudy

Therapy終止研究治療的原因OverallEfficacy

ResultsSurvivalandPFSbyStudy

ArmPrognosticFactorsinFirst

LineStatisticalModelforEvaluatingPrognosticRisk

FactorsGoodvsPoorPrognosisUsingStatisticalModelScore*inControl

ArmAdditionalAnalysiswasdoneinPatientswithPoorPrognosis

DiseaseSurvivalin600mgApatorsenvsControlArmsby

RiskSurvivalin600mgApatorsenvsControlArmsByMostSignificantRiskFactor

(KPS)EfficacyResults:<br/>PoorPrognostic

Patients*Summary600mg

apatorsen比1000mg更有效在GP劑量類似的前提下，與安慰劑相比600mg

apatorsen具有較好的耐受性PFS和OS的HR分別為0.83和0.86預(yù)后差的病人（KPS評(píng)分低、肝臟受侵、堿性磷酸酶升高、血紅蛋白低）主要獲益于600mg

apasorsen，PFS的HR=0.78；OS的HR=0.77單個(gè)最重要的預(yù)后差的標(biāo)記是KPS評(píng)分低在600mg

apatorsen組中KPS低的病人OS最獲益，HR=0.5生物標(biāo)記分析進(jìn)行中Conclusions這個(gè)探索性2期隨機(jī)試驗(yàn)提示：晚期膀胱癌一線GP+600mgapatorsen治療，預(yù)后差的病人OS和PFS有獲益Apatorsen對(duì)預(yù)后差的病人內(nèi)在生物學(xué)可能有影響GP+

apatorsen

600mg對(duì)伴預(yù)后差特征的泌尿系腫瘤病人是有意義的，值得進(jìn)一步研究膀胱癌小結(jié)抗PD1、PDL1抗體對(duì)膀胱癌有效進(jìn)展期膀胱癌化療后拉帕替尼維持治療無臨床獲益GP+

apatorsen

600mg對(duì)伴預(yù)后差特征的泌尿系腫瘤病人是有意義的，值得進(jìn)一步研究睪丸癌【腫瘤流行病學(xué)】睪丸腫瘤腫瘤并不常見，發(fā)生率較低，在男性腫瘤中約占1%-1.5%，在泌尿系腫瘤中約占5%，主要發(fā)生在30-50歲的年齡段。睪丸癌的標(biāo)準(zhǔn)化年齡發(fā)病率最高的分別是西歐（

7

.

8

%）、北歐（

6

.

7

%）

和澳大利亞（6.5%），美國和英國居中，非洲和亞洲發(fā)病率最低（<1.0%）。不同種族之間發(fā)病率也具有明顯的差異，美國黑人是美國白人的三分之一，是非洲黑人的10倍。在以色列，猶太人至少比非猶太人的發(fā)病率高8倍。20世紀(jì)以來，全球發(fā)病率有逐漸增加的趨勢(shì)，尤其在一些西方國家，每年以1%～2%的速度增長。近40年來，在全世界的范圍內(nèi)睪丸腫瘤發(fā)病率上升超過了1倍。我國發(fā)病率約為1/10萬左右，占男性全部惡性腫瘤的1%～2%，占泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的3%～9%。睪丸腫瘤從病理學(xué)角度主要分為3類：生殖細(xì)胞腫瘤（90%-95%）、性索間質(zhì)腫瘤和混合性腫瘤。pT-原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤pT分期一般在根治性睪丸切除術(shù)后才可清楚定義，Tx用于未行根治性睪丸切除術(shù)的患者。pTx：原發(fā)腫瘤無法判定pT0

：無原發(fā)病灶（如疤痕組織）pTis

：小管內(nèi)癌（原位癌）pT1

：腫瘤限于睪丸和附睪，且無血管和淋巴管侵犯，侵犯白膜但未侵及鞘膜pT2

：腫瘤限于睪丸和附睪，且有血管和淋巴管侵犯，或侵犯白膜和鞘膜pT3

：腫瘤侵犯精索，伴或不伴有血管或淋巴管侵犯pT4

：腫瘤侵犯精囊，伴或不伴有血管或淋巴管侵犯TNM分期（第七版，2010）pN--區(qū)域淋巴結(jié)評(píng)估pNx

：無法判定是否有區(qū)域淋巴結(jié)受侵pN1

：局部有1個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑<2cm，或多個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中任意一個(gè)最大徑均<2cmpN2

：局部有1個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)最大徑>2cm但不超過5cm，或或多個(gè)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中任意一個(gè)最大徑>2cm但不超過5cmpN3：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中任意一個(gè)最大徑>5cmM—遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1:有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a:

區(qū)域淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移M1b:

除M1b以外的其他轉(zhuǎn)移S—腫瘤標(biāo)志物水平SX

:腫瘤標(biāo)志物水平不詳或未查S0:所有腫瘤標(biāo)志物水平在正常范圍內(nèi)AFP（ng/ml）LDH hCG（mIU/ml）<1.5x

N 和 <5000S1S2 1.5～10

xN 或

5000～50000S3 >10

x

N 或 >50000和 <1000或 1000～

10000或 >10000臨床分期2015

EAU:

睪丸癌診療指南推薦診斷與分期指南推薦GR睪丸超聲對(duì)于評(píng)估來說