醫(yī)療器械設計和開發(fā)輸入要求和應用淺析

醫(yī)療器械設計和開發(fā)輸入要求和應用淺析（原創(chuàng)2020-08-07CMDE中國器審）

前言

醫(yī)療器械是用于促進和保護公眾健康的產(chǎn)品，安全性有效性直接關系到使用者的身體健康和生命安全，其設計和開發(fā)、生產(chǎn)管理、質量控制等過程具有專業(yè)性和特殊性。為保證醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)、穩(wěn)定地提供符合臨床需求和質量合格的產(chǎn)品，產(chǎn)品研制、生產(chǎn)相關過程需要在質量管理體系控制下有效運行。質量源于設計，設計和開發(fā)過程在監(jiān)管法規(guī)和質量管理體系標準中均作為產(chǎn)品實現(xiàn)重要環(huán)節(jié)進行了要求，輸入為產(chǎn)品的設計和開發(fā)提供了基礎和依據(jù)，決定了產(chǎn)品結構組成、生產(chǎn)工藝、性能評價體系等內容的輸出，設計和開發(fā)輸入不僅影響產(chǎn)品研制和生產(chǎn)，在產(chǎn)品全生命周期管理和推動產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展中同樣具有重要作用。本文結合醫(yī)療器械設計和開發(fā)輸入相關標準和法規(guī)要求，對設計和開發(fā)輸入在醫(yī)療器械產(chǎn)品性能評價中的應用進行探討。

一、標準和法規(guī)體系中的設計和開發(fā)輸入要求

1.標準對設計和開發(fā)輸入要求不斷完善

國際標準化組織在1994年成立了“醫(yī)療器械質量管理和通用要求技術委員會”（ISO/TC210），于2003年發(fā)布的獨立用于醫(yī)療器械的標準ISO13485:2003《Medicaldevices—Qualitymanagementsystems—Requirementsforregulatorypurposes》，在我國被等同轉化為行業(yè)標準YY/T0287-2003《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》，對設計和開發(fā)輸入內容進行了具體規(guī)定，輸入應包括：根據(jù)預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求；適用的法律、法規(guī)要求；適用時，以前類似設計提供的信息；設計和開發(fā)所必需的其他要求；風險管理的輸出；對輸入進行評審，確保輸入是充分和適宜的，要求應完整、清楚，并且不能自相矛盾。2017年發(fā)布的YY/T0287-2017（ISO13485:2016，IDT）《醫(yī)療器械質量管理體系用于法規(guī)的要求》對輸入要求進一步完善，并要求輸入內容應能夠被驗證或確認。

標準的實施和內容的不斷完善給醫(yī)療器械產(chǎn)品質量管理體系的建立和運行、質量管理體系認證提供了支持，推動了醫(yī)療器械質量管理水平和產(chǎn)品質量的提升。

2.質量管理體系法規(guī)重視設計和開發(fā)輸入作用

在醫(yī)療器械質量體系法規(guī)中，我國在2000年發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質量體系考核辦法》規(guī)定了設計開發(fā)、產(chǎn)品檢驗等過程的質量管理要求。在對《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范（試行）》相關內容修訂后，2014年12月發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》中要求：設計開發(fā)輸入應當包括預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求；法規(guī)要求；風險管理控制措施和其他要求；對設計和開發(fā)輸入應當進行評審并得到批準，保持相關記錄。

與我國法規(guī)設計和開發(fā)輸入要求相比，美國FDA醫(yī)療器械法規(guī)對設計和開發(fā)要求更為具體，設計和開發(fā)內容在1997年美國FDA公布的“醫(yī)療器械質量體系規(guī)范”（FDA21CFR820）中納入醫(yī)療器械質量管理體系法規(guī)，要求生產(chǎn)企業(yè)建立并保持從設計開發(fā)到服務全過程控制的質量管理體系。包括：制造商應建立和維護程序，應確保對器械相關的設計要求適當，討論包括使用者和患者需求的器械預期用途，要求輸入時應建立機制以應解決不完整、模糊和有沖突的要求，輸入應形成文件并進行評審和批準等。

鑒于法規(guī)、標準文本的簡潔和原則性，部分概念和要求可能造成對相關要求的誤解或忽視，為進一步闡述對設計和開發(fā)過程的要求，F(xiàn)DA在發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)商的設計控制指南》中對質量管理體系法規(guī)設計控制章節(jié)（FDA21CFR820.30）進行了說明，在對設計和開發(fā)計劃、輸入、輸出、評審、驗證、確認、轉換、變更等要求進一步明確，其中關于設計和開發(fā)輸入要求占據(jù)了最大的篇幅。

首先強調設計和開發(fā)輸入為后續(xù)輸出和確認等階段構筑基礎，因此通過設計和開發(fā)輸入形成設計需求的堅實基礎是最重要的設計控制活動，要求重視設計輸入對設計和開發(fā)過程、產(chǎn)品質量和設計和開發(fā)過程返工等方面的影響，切實把輸入的要求作為認真遵循的原則。

其次，指南要求對設計和開發(fā)輸入的產(chǎn)品概念進行詳細闡述，擴展并轉化為一套完整的詳細記錄到工程水平的設計輸入要求集合。輸入是由產(chǎn)品開發(fā)人員將用戶和/或患者需求轉化為可在實施前進行確認的一套要求，同時也需要生產(chǎn)人員、關鍵供應商等的支持和全面參與，以確保輸入要求的完整。

再次，輸入要注意對術語和相關信息的準確理解和甄別，避免因對相關情況的不正確假設造成后續(xù)設計和開發(fā)工作中的溝通不暢和后期輸出的偏差。

最后，需要強調的是設計輸入的全面性，尤其是對于首次實施設計和開發(fā)的生產(chǎn)商。為更清晰闡述設計和輸入內容要求，將其概述為三類要求：規(guī)定器械功能上的具體要求，重點包括器械的使用操作、輸入和結果輸出等；性能要求規(guī)定器械必須達到多少量值或什么程度，解決諸如速度、強度、響應時間、準確度、操作限制等問題，這包括使用環(huán)境的定量表征，包括例如溫度、濕度、震動、振動和電磁兼容性等，關于器械可靠性和安全性的要求也符合該類別；接口要求規(guī)定了對外部系統(tǒng)兼容性至關重要的器械特性，具體來說，是那些需授權給外部系統(tǒng)并且不受開發(fā)人員控制之下的特征，其中在每個器械中均非常重要的是與使用者和/或患者的接口。

設計和開發(fā)輸入范圍取決于器械的復雜性和風險情況，一般應包括功能、性能、安全性和監(jiān)管方面的要求，要求的內容應以工程術語在設計輸入要求中明確說明。對于設計和開發(fā)輸入應投入足夠的時間和資源保證輸入的完整和全面，輸入階段花費時間占總項目時間的30%以上。

在驗證中不可避免會出現(xiàn)需變更設計輸入的情況，設計輸入要求的變更應受到控制，糾正一個問題的設計變更可能會產(chǎn)生一個必須解決的新問題，設計和開發(fā)整個過程中出現(xiàn)的變更均應評估對產(chǎn)品實現(xiàn)總體的影響。

二、設計和開發(fā)輸入在醫(yī)療器械產(chǎn)品性能評價的應用

1.設計和開發(fā)輸入在產(chǎn)品性能評價中應用日益增加

隨著醫(yī)療器械注冊相關法規(guī)完善，醫(yī)療器械監(jiān)管中對產(chǎn)品性能評價重點從最終產(chǎn)品質量控制轉向生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)全過程，產(chǎn)品性能評價方式由倚重終產(chǎn)品檢測變?yōu)楫a(chǎn)品性能檢測和評價并重。2014年公布實施《醫(yī)療器械注冊管理辦法》中重要變化體現(xiàn)在醫(yī)療器械產(chǎn)品生物相容性、臨床評價方式上，改變了由主要通過試驗評價產(chǎn)品相關性能的模式?，F(xiàn)行《醫(yī)療器械注冊管理辦法》及配套法規(guī)，在生物相容性評價研究資料包括產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質、對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)的評價等內容，臨床性能評價中新增加了通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)開展評價的路徑。

產(chǎn)品設計和開發(fā)輸入時需要從制造材料、結構設計、工作原理、作用機理、生產(chǎn)工藝等方面加強同類/前代產(chǎn)品信息的檢索收集，深入認識理解開發(fā)產(chǎn)品，同時加強對法規(guī)、標準、臨床使用信息的收集，以同類/前代產(chǎn)品和相關科學研究報道數(shù)據(jù)為基礎，結合臨床使用需求，構建產(chǎn)品性能評價體系。設計和開發(fā)輸入是產(chǎn)品性能評價體系構建基礎，同時通過設計和開發(fā)輸入數(shù)據(jù)為性能評價提供支持可以減少不必要的試驗，提升設計和開發(fā)的效率。

按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》的要求，注冊申報資料來源于質量管理體系控制下產(chǎn)品研制、生產(chǎn)制造等過程形成的體系文件，除產(chǎn)品自身檢測數(shù)據(jù)外，其余證明產(chǎn)品安全有效性的證據(jù)大多直接或間接來源于設計和開發(fā)的輸入。

2.設計和開發(fā)輸入在產(chǎn)品性能評價應用仍需加強

設計和開發(fā)輸入在法規(guī)對產(chǎn)品性能評價中應用日益增加，但行業(yè)對醫(yī)療器械設計和開發(fā)輸入的重視程度仍有待提高，輸入質量良莠不齊，行業(yè)整體在設計和開發(fā)輸入投入的時間與美國FDA《醫(yī)療器械生產(chǎn)商的設計控制指南》推薦的超過項目整體時間30%要求具有較大差距。在醫(yī)療器械產(chǎn)品性能評價方面，因為設計和開發(fā)輸入的不充分，醫(yī)療器械產(chǎn)品性能評價工作與研發(fā)過程相互脫節(jié)的現(xiàn)象，有三種情況應該得到重視：①因輸入不充分，設計和開發(fā)中不斷進行變更，造成變更控制失控，遺留風險隱患；②輸入資料不充分，未對設計和開發(fā)工作提供充分的支持，設計和開發(fā)系統(tǒng)性差導致性能研究數(shù)據(jù)、產(chǎn)品性能評價關聯(lián)性差，性能評價結論支持依據(jù)不充分；③對產(chǎn)品性能要求和評價支持依據(jù)有重大缺失，設計和開發(fā)階段忽視了對相關性能的研究和評價，在提交技術審評對產(chǎn)品性能評價資料的要求時，脫離設計和開發(fā)過程編制產(chǎn)品性能評價報告。

質量管理體系中設計和開發(fā)等過程系統(tǒng)性強，一個過程的輸出直接形成下一個過程的輸入，設計和開發(fā)輸入的變更將可能對整個產(chǎn)品輸出、驗證、確認和設計轉換產(chǎn)生影響，甚至造成相關工作的重新開展。對于輸入不充分造成的頻繁變更帶來的風險，美國FDA《醫(yī)療器械生產(chǎn)商的設計控制指南》提醒糾正一個問題的設計變更可能會產(chǎn)生其它新的問題，設計和開發(fā)過程要重視變更的整體影響。2015年公布施行的《境內第三類醫(yī)療器械注冊質量管理體系核查工作程序（暫行）》加強了產(chǎn)品性能評價工作中技術審評與注冊質量管理體系核查的結合，設計和開發(fā)程序文件、計劃書、決定書、評審報告等內容是審評人員在現(xiàn)場審評過程中主要關注點之一，通過對輸入及其變更的關注，現(xiàn)場審評將進一步識別和控制輸入不充分造成的設計和開發(fā)變更遺留的風險。

在醫(yī)療器械性能評價中，研究數(shù)據(jù)和產(chǎn)品性能評價關聯(lián)性對評價報告結論具有關鍵性影響，如果充分將已有數(shù)據(jù)和性能研究數(shù)據(jù)有機結合會產(chǎn)生事半功倍的效果，反之如果研究數(shù)據(jù)因為和性能評價相關性差，就會出現(xiàn)事倍功半的結果。以產(chǎn)品性能研究和臨床評價為例，收集的比對產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)應該與開展性能研究時對比產(chǎn)品一致，設計和開發(fā)全過程應有明確的產(chǎn)品根據(jù)預期用途所確定功能、性能、可用性和安全要求，并明確參考產(chǎn)品（一個或多個）的信息。

輸入是產(chǎn)品設計和開發(fā)的起點，好的開始是成功的一半，設計和開發(fā)輸入應盡量清楚完整地做好產(chǎn)品在材料、結構、性能、作用機理，以及適用的法規(guī)和標準等范圍內資料的收集、分析，并對關鍵信息進行論證確認，以避免因對相關需求不正確假設產(chǎn)生的后果。設計和開發(fā)輸入信息要盡可能詳細和定量表述，對于輸入階段無法定量的因素，可以將相關要求確定后，以待定數(shù)值或待定區(qū)間來表述要求，并提請階段評審時評估該項要求對輸入完整性的影響，制定在設計和開發(fā)過程跟蹤的要求，以減少不完整輸入對產(chǎn)品實現(xiàn)的影響。

監(jiān)管法規(guī)明確要求醫(yī)療器械申請人應建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關的質量管理體系，并保持運行，注冊申報資料是質量管理體系控制下，在設計開發(fā)、生產(chǎn)制造等過程中形成的體系文件的一部分。因法規(guī)意識淡薄，輸入資料有重大要素缺失，會導致在技術審評時提出補充提交性能研究或評價資料。產(chǎn)品設計和開發(fā)是一個系統(tǒng)性很強的過程，在完成輸出后，還進行了確保設計和開發(fā)輸出滿足輸入要求的驗證、確保產(chǎn)品滿足規(guī)定的應用要求和預期用途要求確認、設計和開發(fā)輸出向制造轉換等。產(chǎn)品性能評價貫穿在設計和開發(fā)各階段，補充收集輸入信息來完善產(chǎn)品性能評價，相關信息會具有較強的主觀性，以打哪指哪的方式針對性進行信息的輸入，評價過程會受主觀傾向影響，同時也很難評估和控制輸入變更對過程整體的影響。脫離質量管理體系編寫產(chǎn)品性能評價資料時，支持依據(jù)和產(chǎn)品性能之間油水分離，甚至是關公戰(zhàn)秦瓊的情形，用看似詳實，實則相互之間無關聯(lián)性的數(shù)據(jù)來評價產(chǎn)品性能，難以完成支持產(chǎn)品安全有效的評價報告。

三、監(jiān)管法規(guī)完善設計和開發(fā)輸入要求的思考

設計和開發(fā)輸入為產(chǎn)品開發(fā)提供產(chǎn)品性能參數(shù)要求、臨床需求、工藝路線、風險因素識別、性能評價支持數(shù)據(jù)，以及市場情況等方面的信息，直接決定輸入、驗證、確認和生產(chǎn)等產(chǎn)品實現(xiàn)過程活動的開展，并對產(chǎn)品全生命周期各過程活動具有主導作用。設計和開發(fā)輸入的重要性在產(chǎn)品研發(fā)和監(jiān)管工作中日益突出，行業(yè)對輸入要求的理解和應用需求也在不斷提高，因此法規(guī)應提升對輸入要求的全面性和具體性，提高輸入對設計和開發(fā)輸出、產(chǎn)品性能評價的支持力度。

1.法規(guī)對設計和開發(fā)輸入的要求應全面，增加對信息分析的要求

輸入工作不僅是把收集到的信息匯總起來，同時要對檢索收集到的信息進行評估、分析，形成系統(tǒng)的技術文件。不準確或具有誤導性信息如不加以甄別形成輸入信息，后續(xù)設計和開發(fā)過程輸出、驗證等階段將不得不反復進行輸入信息的更改。通常輸入信息的更改會造成整體性的影響，因此法規(guī)中應明確對輸入信息的分析和甄別要求，降低頻繁設計和開發(fā)輸入更改可能引入的風險隱患。同樣，對輸入過程可能出現(xiàn)的不完整的性能要求、臨床需求等信息應進行識別和標注，以保證輸入的全面性，避免對信息和要求的疏漏。

2.法規(guī)對設計和開發(fā)輸入的要求應具體，增加可操作性

設計和開發(fā)輸入在法規(guī)中要求包括：預期用途規(guī)定的功能、性能和安全要求；法規(guī)和標準要求；風險管理控制措施；其他要求。其中其他要求未明確要求范圍，比如來源于以前類似產(chǎn)品設計的信息、參考產(chǎn)品的工藝和臨床數(shù)據(jù)、材料的應用歷史等，都屬于其他要求的范圍。

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質量管理規(guī)范》鑒于文本內容要求，不宜將各部分內容進行具體要求的表述，可以通過指南或指導原則文件細化如下對輸入內容的要求，增加要求的可操作性。

設計和開發(fā)輸入為后續(xù)設計輸出和設計確認構筑基礎，行業(yè)應從設計輸入對設計過程、產(chǎn)品質量和設計返工等方面的影響等方面，提升重視醫(yī)療器械設計和開發(fā)輸入意識。

輸入應能夠將包括功能、性能和界面等方面的產(chǎn)品信息詳細闡述，擴展并轉化為一套詳細記錄到工程水平的完整設計和開發(fā)輸入要求集合，并對各項要求盡可能具體量化，減少輸出和驗證等階段隨意調整或改動的空間，以避免設計和開發(fā)過程各階段的不一致。以《醫(yī)療器械生產(chǎn)商的設計控制指南》示例進行闡述，比如說明導管必須能夠耐受重復彎曲，如果僅要求“導管必須能夠耐受重復彎曲”是不夠充分，更好的輸入要求應指出，導管應可形成為直徑為50毫米的線圈并可伸直，重復共五十次后沒有破裂或變形。

明確需要全面參與或支持的人員或組織要求，如生產(chǎn)人員、關鍵供應商等。加強對術語的理解和溝通，輸入中明確術語的說明，保證各階段技術人員對術語具有等同的認識和理解。強調對輸入階段時間、資源的保證，充分的輸入可提高后續(xù)輸出、驗證等階段的效率和質量，減少輸入更改對產(chǎn)品實現(xiàn)整體的影響。重視對設計和開發(fā)輸入更改的重視，通過提升輸入的質量和水平，減少輸入更改，在對輸入進行更改時，要做好更改控制，注意對產(chǎn)品設計和開發(fā)過程的整體性影響。

3.設計和開發(fā)輸入的要求應系統(tǒng)，重視對產(chǎn)品性能評價的支持

設計和開發(fā)輸入要求應滿足質量管理體系對過程規(guī)范性、完整性、可追溯性等方面的要求，同時也要重視對產(chǎn)品性能評價的支持。設計和開發(fā)過程是一個類似設定假設、收集數(shù)據(jù)論證假設、判定假設的過程，在設計和開發(fā)輸入階段，明確產(chǎn)品功能、性能、界面等方面的要求，形成特定產(chǎn)品性能可滿足臨床需求的假設，后續(xù)工作是收集開發(fā)產(chǎn)品數(shù)據(jù)來判定假設。因此，在設定假設時要明確界定范圍和要求，后續(xù)的設計和開發(fā)輸出、驗證、確認圍繞統(tǒng)一的范圍和要求開展相應工作，過程中應減少對假設相關要素調整和不同解讀的空間，以避免可能引入的主觀因素等，干擾對假設判定。

在產(chǎn)品性能評價中，輸入需要關注兩方面的要求：輸入要明確要求，在設計和開發(fā)過程中保持要求的統(tǒng)一性，以避免過程中出現(xiàn)性能評價對比目標不一致、對比項目存在偏差等邏輯性錯誤；輸入要充分收集已有數(shù)據(jù)，以減少重復性試驗的開展，提高性能評價的質量和效率。

四、小結

設計和開發(fā)輸入是產(chǎn)品全生命周期監(jiān)管的重要起始點，是醫(yī)療器械產(chǎn)品實現(xiàn)的重要環(huán)節(jié)和醫(yī)療器械監(jiān)管的關注點。設計和開發(fā)輸入為產(chǎn)品的設計和開發(fā)過程提供了基礎和依據(jù)，設計和開發(fā)輸入決定了產(chǎn)品結構組成、生產(chǎn)工藝、性能評價體系等內容的輸出，是開展產(chǎn)品安全性和有效性評價的基礎。從行業(yè)發(fā)展看，設計和開發(fā)輸入的質量體現(xiàn)了行業(yè)發(fā)展水平，規(guī)范、完整、系統(tǒng)、充分的設計和開發(fā)輸入對增加對產(chǎn)品技術原理以及科技成果轉化規(guī)律的認識至關重要。同時，設計和開發(fā)輸入的缺失，不僅影響產(chǎn)品研發(fā)的進度，還會給產(chǎn)品實現(xiàn)引入系統(tǒng)性風險隱患。

2019年4月國家藥品監(jiān)督管理局印發(fā)《關于實施中國藥品監(jiān)管科學行動計劃的通知》，圍繞“創(chuàng)新、質量、效率、體系、能力”主題，推動監(jiān)管理念制度機制創(chuàng)新，開展藥品監(jiān)管科學研究，針對新時期藥品、醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)管工作中存在的突出問題，通過創(chuàng)新監(jiān)管工具、標準和方法等，進一步增強監(jiān)管工作的科學性、前瞻性和適應性，更好的滿足新時代公眾對藥品安全的新需要。設計和開發(fā)輸入作為研發(fā)過程的重要環(huán)節(jié)，應對其在法規(guī)和質量管理體系兩方面要求加強對行業(yè)現(xiàn)狀和監(jiān)管新方法的研究，進一步明確要求，切實提高對輸入的重視程度，提升輸入的完整性、合規(guī)性、