血管介入器械表面潤滑涂層風(fēng)險評估及監(jiān)管探索

血管介入器械表面潤滑涂層風(fēng)險評估及監(jiān)管探索（原創(chuàng)2023-05-25CMDE中國器審）自20世紀(jì)80年代中期以來，在介入心臟病學(xué)、介入神經(jīng)放射學(xué)及介入血管外科領(lǐng)域，廣泛利用聚合物作為血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等器械的潤滑涂層，其目的為增強(qiáng)該類介入器械表面的潤滑性及其在血管內(nèi)的通過性。潤滑涂層包括親水性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸以及疏水性聚合物如聚四氟乙烯等，可以有效減少介入器械表面摩擦，降低血管壁損傷風(fēng)險，并防止血管痙攣及血栓形成。表面潤滑涂層的應(yīng)用擴(kuò)大了介入器械手術(shù)治療范圍，減少了手術(shù)時間和成本，使幾種創(chuàng)新的血管內(nèi)技術(shù)成為可能，成為介入治療的重要工具[1,2]。然而近年來與血管介入產(chǎn)品涂層相關(guān)的并發(fā)癥逐漸引起關(guān)注，聚合物潤滑涂層的使用可能會由于涂層與基底的粘著力不良使其從器械分離或脫落，導(dǎo)致不良事件發(fā)生，并且可能對患者轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生重大影響。本文對潤滑涂層脫落風(fēng)險及其發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行梳理，對涂層脫落的監(jiān)管現(xiàn)狀進(jìn)行分析，在此基礎(chǔ)上提出科學(xué)評價理念及相關(guān)探索。一、涂層脫落風(fēng)險及其識別之路（一）涂層脫落的常見機(jī)制機(jī)械磨損和化學(xué)降解是導(dǎo)致聚合物涂層脫落的主要機(jī)制。機(jī)械磨損是指介入器械與血管系統(tǒng)或其他器械相互作用，導(dǎo)致涂層聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)部以及聚合物和器械基底之間的化學(xué)鍵（如有）、分子間作用力改變，當(dāng)達(dá)到化學(xué)鍵能或分子間作用力閾值時發(fā)生斷裂導(dǎo)致聚合物與器械基底分離（刮落或剝落）。機(jī)械磨損通常發(fā)生在血管彎曲部位，以及硬化或狹窄血管需要進(jìn)行多次血管插管嘗試時?；瘜W(xué)降解是聚合物涂層結(jié)構(gòu)內(nèi)部的化學(xué)鍵以及聚合物與基底之間的化學(xué)鍵隨著與生理鹽水或脈動血液的長期接觸而減弱[3]。因此聚合物涂層成分及涂覆結(jié)合方式、涂層厚度、產(chǎn)品儲存條件、血管內(nèi)操作頻率及熟練度、目標(biāo)血管的解剖情況等，均可通過機(jī)械磨損和化學(xué)降解方式影響涂層的穩(wěn)定性。（二）涂層脫落的危害涂層一旦脫落進(jìn)入血液中，聚合物顆粒即有可能栓塞靶血管的遠(yuǎn)端部分，或者通過體循環(huán)及肺循環(huán)栓塞心臟、肺、大腦和皮膚中的小型和中型血管。影響臨床結(jié)果的因素包括顆粒數(shù)量、顆粒大小、顆粒形態(tài)、受累器官。癥狀性反應(yīng)可能是自限性的，也可能導(dǎo)致局灶性或多灶性實(shí)質(zhì)壞死，并因重要器官受累導(dǎo)致梗死、致殘甚至患者死亡。有報道在心臟觀察到聚合物涂層栓塞導(dǎo)致心肌缺血和梗死，在大腦觀察到聚合物顆粒圓形增強(qiáng)病變及周圍水腫，聚合物栓塞真皮血管導(dǎo)致皮膚損傷，表現(xiàn)為斑點(diǎn)和紫色片狀物。組織病理學(xué)顯示，在相關(guān)部位動脈中有分層、顆粒狀、嗜堿性的外源性物質(zhì)。這些栓塞物通常被炎癥反應(yīng)包圍（大量中性粒細(xì)胞，顆粒細(xì)胞或肉芽腫形成）[4-6]。為進(jìn)一步證明涂層脫落的危害，Stanley等人通過動物試驗(yàn)觀察到在使用親水涂層導(dǎo)引鞘處理的24只動物中，13只（54%）大腦動脈出現(xiàn)外源性物質(zhì)。從動物試驗(yàn)大腦組織學(xué)切片觀察和體外評估表明，外源性物質(zhì)來源于導(dǎo)引鞘的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）涂層脫落[7]。(三)涂層脫落難以發(fā)現(xiàn)的原因早在20世紀(jì)90年代就有文章報道在使用微導(dǎo)管介入治療后小動脈內(nèi)發(fā)現(xiàn)異物。2009年，RupalI.等人首次向美國食品和藥物管理局(FDA)報告了醫(yī)源性親水性聚合物栓塞（HPE）導(dǎo)致的致命并發(fā)癥，并提出了目前對HPE引起的發(fā)病率和死亡率認(rèn)識不足的現(xiàn)狀。然而在介入涂層使用30多年后，關(guān)于涂層HPE的危害仍未能引起足夠重視。主要原因在于，聚合物涂層栓塞在臨床環(huán)境中難以發(fā)現(xiàn)。在沒有醫(yī)源性涂層并發(fā)癥的臨床認(rèn)知，也沒有靶向組織病理學(xué)分析的情況下，HPE多年來未能在臨床得到充分的關(guān)注[8-10]。二、相關(guān)產(chǎn)品監(jiān)管現(xiàn)狀及面臨挑戰(zhàn)（一）監(jiān)管現(xiàn)狀血管內(nèi)導(dǎo)管/導(dǎo)絲等介入器械在歐盟及中國作為三類醫(yī)療器械管理，在美國作為二類醫(yī)療器械管理。目前，對帶涂層血管內(nèi)器械的上市前評價要求包括評價器械表面涂層潤滑性及穩(wěn)定性。申請人基本按照自行制訂的方法進(jìn)行涂層摩擦力以及穩(wěn)定性的研究，監(jiān)管部門通常會建議與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行模擬使用評價其性能指標(biāo)的實(shí)質(zhì)等同性。然而，針對涂層脫落的直接危害因素——微粒，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行檢測，未定義允許的尺寸閾值，也沒有嚴(yán)格定義在體外測試中產(chǎn)生顆粒的總體允許限制。實(shí)際上，血管內(nèi)器械的微粒一直是監(jiān)管重點(diǎn)。目前對微粒的關(guān)注主要在于控制生產(chǎn)環(huán)境、工藝過程以及產(chǎn)品包裝引起的微粒。現(xiàn)階段關(guān)于產(chǎn)品的微?？刂破毡檠赜昧烁鲊幍渲袑τ谛∫?guī)格注射液的標(biāo)準(zhǔn)，即每個供試品含10μm以上的微粒不得過6000粒，含25μm以上的微粒不得過600粒。但是該微粒的評價方法未考慮脫落微粒的具體類型，并不能單獨(dú)通過該測試結(jié)果反映帶涂層產(chǎn)品臨床應(yīng)用時脫落導(dǎo)致微粒的真實(shí)情況。涂層脫落帶來的聚合物微粒栓塞將這一類問題提升到新的關(guān)注高度。（二）面臨的挑戰(zhàn)介入器械表面潤滑涂層及其性能評估目前尚無國際認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。美國醫(yī)療器械促進(jìn)協(xié)會（AAMI）就顆粒測試作為評估血管內(nèi)設(shè)備涂層完整性的手段制定了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但在標(biāo)準(zhǔn)中指出“目前并沒有提供謹(jǐn)慎的閾值來確定不同顆粒類型、尺寸、數(shù)量和形狀以及各種血管部位和潛在病理的顆粒的安全限值”。同時指出，“由于缺乏全面和明確的臨床數(shù)據(jù)，本標(biāo)準(zhǔn)不推薦顆粒大小范圍和顆粒計數(shù)限制?！彪m然AAMI在該標(biāo)準(zhǔn)中建議制造商應(yīng)從預(yù)測裝置中獲得顆粒物的比較數(shù)據(jù)，但預(yù)測裝置的安全性和有效性未得到證實(shí)。此外，臨床證據(jù)表明，已建立的臨床前模擬使用測試并不能完全預(yù)測現(xiàn)實(shí)環(huán)境中的器械涂層性能[11]。2015年美國食品和藥物管理局發(fā)布了一份題為“血管內(nèi)醫(yī)療器械潤滑涂層分離的安全通信”承認(rèn)了這些擔(dān)憂，提醒血管介入器械表面聚合物潤滑涂層的潛在危害和風(fēng)險。并建議制造商負(fù)責(zé)制定一個適當(dāng)?shù)念w粒物評估程序并提供測試數(shù)據(jù)的解釋[12-13]。三、科學(xué)的評價理念及探索（一）國際進(jìn)展2019年10月10日，F(xiàn)DA發(fā)布《冠狀動脈、外周血管和神經(jīng)血管導(dǎo)絲—性能測試和推薦標(biāo)識指南》，該指南取代了1995年1月發(fā)布的《冠狀動脈和腦血管導(dǎo)絲指南》。建議進(jìn)行涂層完整性及微粒的評價，并對涂層的潤滑功能進(jìn)行評價。包括：涂層完整性測試應(yīng)當(dāng)對器械在有彎曲代表性的模型中模擬使用測試前后所收集數(shù)據(jù)進(jìn)行說明；在進(jìn)行涂層完整性測試的同時測試微粒以評價可能在模擬使用中脫落的微粒的來源、數(shù)量和大小。如果存在涂層缺陷，應(yīng)當(dāng)提供科學(xué)合理的說明這些涂層是否存在安全性風(fēng)險[14]。同一天，F(xiàn)DA發(fā)布了指南《帶有潤滑涂層的血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)——標(biāo)簽標(biāo)識要求》，進(jìn)一步明確親水和/或疏水涂層可能從介入器械表面脫落，并可能對患者造成嚴(yán)重傷害。在說明書及標(biāo)簽中對多種可能降低涂層穩(wěn)定性，導(dǎo)致涂層脫落的操作進(jìn)行警示[15]。（二）科學(xué)評價探索如何科學(xué)指導(dǎo)血管介入產(chǎn)品潤滑涂層的評價和風(fēng)險控制，基本環(huán)節(jié)在于通過建立分類評價的思路，制定業(yè)內(nèi)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)方法、設(shè)定可接受的微粒評價指標(biāo)，在不影響涂層潤滑性能的基礎(chǔ)上構(gòu)建閉環(huán)的評價證據(jù)鏈。1、分類評價的意義涂層的穩(wěn)定性及潤滑性評價都涉及測試周期（或稱為測試次數(shù)），也就是評估產(chǎn)品在經(jīng)歷幾個測試周期/次數(shù)后仍然能保持涂層的完整性及潤滑性。離開模擬測試周期/次數(shù)去看這些指標(biāo)是沒有實(shí)際意義的，而測試周期/次數(shù)的設(shè)定尚無標(biāo)準(zhǔn)，分類評價即對于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層穩(wěn)定性評估時，建議結(jié)合臨床實(shí)際制定不同的模擬測試周期/測試次數(shù)。例如血管內(nèi)導(dǎo)絲在血管中操作時間、操作次數(shù)會遠(yuǎn)多于經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣修復(fù)(TAVR)裝置；用于迂曲冠狀動脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過迂曲狹窄時造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險相對較高。因此宜根據(jù)臨床使用部位解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對產(chǎn)品潤滑涂層的脫落風(fēng)險進(jìn)行分類考慮。2、涂層厚度的考量目前各種涂層評價均未考量一個重要的因素——涂層厚度，涂層厚度不是越厚越好，相反，在滿足潤滑條件下較薄的涂層能降低涂層在血管內(nèi)脫落的風(fēng)險。通過確定可能的最大循環(huán)計數(shù)來測試涂層的耐久性。比較循環(huán)計數(shù)與預(yù)定的耐久性標(biāo)準(zhǔn)，以評估器械上的涂層用量。明顯高于器械耐久性標(biāo)準(zhǔn)的循環(huán)計數(shù)可能是過量涂層的指示。3、微粒評價由于液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在模擬使用后評估涂層的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性能的驗(yàn)證可與微粒評價進(jìn)行聯(lián)合評估，對于驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)基于預(yù)期用途討論涂層脫落以及產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。模擬使用應(yīng)能代表臨床最嚴(yán)苛的使用環(huán)境，并按照說明書要求進(jìn)行預(yù)處理，在模擬使用后收集微粒并進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量、微粒各區(qū)間的分布特征，量化的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。應(yīng)考慮到不同部位微粒栓塞的耐受程度不同，建議根據(jù)產(chǎn)品擬適用部位制定適宜的接受標(biāo)準(zhǔn)。4、特殊關(guān)注由于獨(dú)特的解剖學(xué)因素和臨床狀態(tài)，與涂層脫落現(xiàn)象相關(guān)的醫(yī)源性親水性聚合物栓塞（HPE）風(fēng)險在不同的患者中可能有不同的臨床表現(xiàn)和結(jié)局。由于介入器械和血管之間的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，血管直徑和器械尺寸不匹配可能在嬰兒、兒童、青少年人群中帶來更大風(fēng)險。嬰兒和兒童器官更容易出現(xiàn)多灶性異物沉積、炎癥以及發(fā)育后遺癥。因此在用于兒科的血管介入器械應(yīng)該有更嚴(yán)格的限制和明確的警戒。此外，對于血管儲備功能降低或昏迷的患者中更有可能出現(xiàn)栓塞癥狀，也應(yīng)引起格外的關(guān)注。四、結(jié)語

毋庸置疑，潤滑涂層的引入使得血管介入器械應(yīng)用有了長足的進(jìn)展，極大地提高了血管介入手術(shù)的范圍及可操作性。然而涂層又是一把雙刃劍，如何在充分利用其潤滑優(yōu)勢的同時最大限度減少脫落，這個問題應(yīng)該引起生產(chǎn)者、監(jiān)管者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用者的共同關(guān)注，而尋找HPE醫(yī)源性并發(fā)癥的解決方案也需要生產(chǎn)者、監(jiān)管者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用者的共同努力。

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