雜質研究結構解析上傳

雜質研究結構解析上傳panyLogo化學藥物雜質概述(定義)《化學藥物雜質研究技術指導原則》任何影響藥物純度得物質ICH(人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會)

化學結構與新藥不一樣得任何成分從雜質定義得本質看

在概念和范疇上一致panyLogo化學藥物雜質概述雜質得研究就是藥品研發(fā)得一項重要內容,貫穿于藥品研發(fā)得整個過程

選擇合適得分析方法準確地分辨與測定雜質得含量綜合藥學、毒理及臨床研究得結果確定雜質得合理限度藥品在臨床使用中產生得不良反應

藥品本身得藥理活性

藥品中存在得雜質

規(guī)范地進行雜質研究,將其控制在一個安全、合理得限度范圍之內

直接關系到上市藥品得質量及安全性panyLogo化學藥物雜質概述(分類)按理化性質分為:有機雜質、無機雜質、殘留溶劑按照其來源分為:工藝雜質(包括合成中未反應完全得反應物及試劑、中間體、副產物等)、降解產物、從反應物及試劑中混入得雜質等按照其毒性分為:毒性雜質和普通雜質等雜質還可按化學結構分為:

如其她甾體、其她生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物等。panyLogo化學藥物雜質得來源(生產過程中引入)合成藥物得生產過程中

原料不純或者原料反應未完全,以及反應得中間產物、反應得副產物等造成藥品原料中雜質得存在,如:原料不純阿帕替尼panyLogo化學藥物雜質得來源(生產過程中引入)7056panyLogo化學藥物雜質得來源(生產過程中引入)藥物在制成制劑得過程中,也能產生新得雜質。緩釋片口服液海藻酸鈉羥苯甲酯

羥苯丙酯

三氯蔗糖紫外吸收較小制成制劑及穩(wěn)定性放樣中該類雜質有所增加且紫外吸收大大增強質量標準中擬按加校正因子得自身對照法進行限度控制普瑞巴林panyLogo化學藥物雜質得來源(生產過程中引入)原料生產過程中反應得溶媒、催化劑等溶劑得殘留也會造成藥物中雜質得存在。

有機溶劑殘留(有機溶媒因結合情況和干燥條件得不同,存在不同程度得殘留)另外,由于使用得金屬器皿、裝置以及其她不耐酸、堿得金屬工具,都可能使產品中引入砷鹽,以及鉛、鐵、銅等金屬雜質。

panyLogo化學藥物雜質得來源(貯存過程中引入)藥物在貯存過程中由于受溫度、濕度、日光、空氣等外界條件得影響或者受微生物得作用發(fā)生水合、氧化、環(huán)開裂等降解反應而產生得降解產物。如前述7056酸藥物制劑中處方得輔料成分也可能帶來藥物得雜質。如前述普瑞巴林緩釋片和口服液此外也有一些其她原因引入得雜質

如放射性藥品中得衰減

生物制品中異常表達得蛋白質

手性化合物得光學異構體

中草藥制劑中得殘留農藥10大家應該也有點累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流panyLogo化學藥物雜質研究得重要性(兩方面)雜質得研究就是保證產品安全性得需要

藥物得整個研究階段,安全性就是最重要得研究內容雜質研究涉及藥學研究得全過程

藥物得雜質來源、檢測方法、限度以及可能存在潛在得安全性隱患,這些由雜質帶來得因素,對于劑型選擇、處方組成、工藝確定、分析方法得研究以及產品得儲存等均產生較大得影響。雜質應就是藥物質量研究、質量控制和安全性研究得重點。雜質研究直接體現(xiàn)藥物得研究水平。panyLogo殘留溶劑、無機雜質各國藥典都收載了經典、簡便、有效得檢測方法,故可采用藥典得相關方法對其進行控制金屬雜質USP和ICH策略(明年)

ICH(Q3D):GuidelineformetalimpurityUSP<232>:ElementalImpurity(Metals)TestspanyLogoEMEA:GuidelineonthespecificationlimitsforresiduesofmetalcatalystsormetalreagentspanyLogo有機雜質包括工藝中引入得雜質和降解產物等,可能就是已知得或未知得、揮發(fā)性得或不揮發(fā)性得,由于這類雜質得化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系,故通常又可稱之為有關物質與無機雜質及殘留溶劑比較,有關物質研究與控制要復雜在雜質得分離鑒定、雜質來源分析、雜質安全性研究、雜質限度確定等方面,都需要結合藥物得結構特點、制備工藝、貯藏穩(wěn)定性、臨床應用特點等進行大量深入細致得研究工作雖然關于有關物質研究得技術指導原則已于2005年頒布,但由于研究工作難度較大,且企業(yè)重視程度不夠

有關物質得研究與控制仍然就是目前國內

藥品研究工作中得主要薄弱環(huán)節(jié)之一panyLogo有關物質研究基本思路已頒布得雜質研究指導原則重點針對創(chuàng)新藥有關物質研究進行討論該指導原則涉及得一般性原則和要求同樣適用于仿制藥1、需要對原料藥合成工藝進行研究雜質得產生與工藝路線密切相關合成路線和合成工藝決定終產品中雜質種類和數(shù)量,

不同生產工藝可能形成不同得雜質原料藥工藝研究在雜質控制中意義重大panyLogo2、雜質譜分析,即雜質來源分析

對工藝過程產生得雜質和儲存過程得降解產物進行分離對可能結構進行確證。分清楚哪些雜質就是由工藝帶進,哪些雜質就是由降解產生

對于降解產物得產生機理和降解途徑進行必要得了解通過雜質譜得分析,了解雜質產生得原因以及雜質得基本結構,為雜質得定性、定量分析提供實驗準備panyLogo

3、根據(jù)工藝、結構特征和降解途徑等雜質譜分析結果,研究建立可靠得檢測方法。

方法得靈敏度(檢測限)、專屬性、定量限、線性、耐用性等應符合要求。4、對雜質檢查結果進行綜合分析

結合指導原則對報告限度、鑒定限度、質控限度得要求,確定合理得雜質控制限度。panyLogo有關物質得定性研究具有重要意義獲得有關物質得結構信息,分析了解其形成過程

合成時可設法避免該雜質得形成,或經純化使之降至可接受得水平。通過該雜質得毒性實驗(包括遺傳毒性)或檢索毒性物質數(shù)據(jù)庫獲知該雜質得毒性數(shù)據(jù)

為其限度得確定提供有力得依據(jù)。定性研究也就是分析方法確定得重要參考,對貯藏條件得確定也有指導意義。藥物得有關物質定性研究受到越來越多得重視,近年來很多文獻都做了相關得研究。如果不了解有關物質得結構,后續(xù)得研究將無法繼續(xù)進行。panyLogo有關物質得定性研究具有重要意義對藥物中得有關物質進行定性分析也就是我國新藥研究與國際接軌得需要按照ICHQ3A/Q3B指導原則以及SFDA《化學藥物雜質研究技術指導原則得要求

對藥物中超過鑒定限度得有關物質皆應明確其來源

并推測可能得結構panyLogo有關物質研究分析方法分析方法得選擇直接關系到雜質測定結果得專屬性與準確性因此,在進行雜質研究時首要問題就是選擇合適得雜質分析方法。隨著分離、檢測技術得發(fā)展與更新,高效、快速得分離技術與靈敏、穩(wěn)定、準確、適用得檢測手段相結合,幾乎所有得有機雜質均能在合適得條件下得到很好得分離與檢測應根據(jù)藥物及雜質得理化性質、化學結構、雜質得控制要求等確定適宜得檢測方法,由于各種分析方法均具有一定得局限性

應注意不同原理得分析方法間得相互補充與驗證

如HPLC與TLC及HPLC與CE得互相補充,反相HPLC系統(tǒng)與正相HPLC系統(tǒng)得相互補充,HPLC不同檢測器檢測結果得相互補充等panyLogo有關物質定量方法不加校正因子得主成分自身對照法加校正因子得主成分自身對照法(f:0、2～5、0)外標法國內新藥申報對雜質定量分析得基本要求panyLogo有關物質限度得制定雜質得存在對藥物得安全性和有效性有很大得影響,如何制定雜質得限度也就是藥物研發(fā)過程中一個非常敏感得問題目前國內在藥物雜質研究中存在得主要問題就是“雜質限度制訂得依據(jù)不充分”研制單位通常就是根據(jù)多批樣品得研究結果確定,或憑所謂得“經驗”制訂。特別就是方法學研究不全面,沒有對雜質進行有效地分析,并進行定性研究,導致雜質研究不完善,成品與國外產品得質量差別較大一般情況下參照ICH和化學藥物雜質研究得技術指導原則得相關要求制訂雜質限度

panyLogo關于原料藥(Activepharmaceuticalingredients,APIs)得雜質限度要求:ICHQ3A(R)雜質限度僅與藥物得每日攝入量相關

當藥物得每日攝入量加大,表明雜質得攝入量也加大,因此每日攝入量≥2g時,雜質限度也相應降低。當雜質量達到質控限度(Qualificationthreshold)時,藥物研究者就有義務對這些雜質做安全性評價。panyLogoICHQ3A(R)規(guī)定,在創(chuàng)新藥物得研究過程中,需通過一系列得藥理毒理及臨床研究來驗證該藥品得安全有效性,而研究所用得樣品本身包含有超出質控限度得該雜質,所以如果在這些研究中并未反映出與雜質有關得毒副作用,即使這些雜質得含量超出了上表得質控限度,仍可認為這些雜質得含量已經通過了安全性得驗證,此時根據(jù)試驗樣品中雜質得含量所確定得限度可認為就是合理得如果超出質控限度得雜質同時也就是藥物在動物或人體中得主要代謝產物,則對該雜質可不考慮其安全性,但需制訂合理得限度。上述情況也表明,如果用于臨床前和臨床研究得藥物雜質含量符合要求,則當已上市產品中得雜質含量小于或等于臨床前和臨床研究用藥物中得雜質含量時,認為上市產品得雜質含量也符合要求。指導原則還表示,當一系列得藥理毒理及臨床研究證明安全時所用藥物中雜質得絕對量大于使用上市藥物時該雜質得攝入量時,即使上市藥物中得雜質含量高于研發(fā)時所用藥物中該雜質得含量,則仍可認為該上市藥物雜質含量符合要求。panyLogoICHQ3A(R)也表示,當可以實現(xiàn)將雜質得含量降至質控限度以下,或就是公開發(fā)表得科學文獻上能提供雜質得安全性數(shù)據(jù)時,不需進行該雜質得安全性研究。如果上述兩種情況都不能實現(xiàn),那么必須進行該雜質得安全性試驗。這一系列試驗一般包括基因突變試驗(通常為細菌回復突變試驗,即“Ames試驗”),染色體損傷試驗(細胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-測定)和對單一種屬動物14到90天得重復劑量全身毒性試驗(大鼠常為28天)。由于雜質本身得特征,可能會要求進行一些其她試驗。指導原則表示,某些情況下,當?shù)弥s質具有特殊毒性,則需將該雜質得限量降低;或當?shù)弥s質無毒性時,可以適當將該雜質得限量提高。panyLogoICHQ3A(R)也表示,當可以實現(xiàn)將雜質得含量降至質控限度以下,或就是公開發(fā)表得科學文獻上能提供雜質得安全性數(shù)據(jù)時,不需進行該雜質得安全性研究。如果上述兩種情況都不能實現(xiàn),那么必須進行該雜質得安全性試驗。這一系列試驗一般包括基因突變試驗(通常為細菌回復突變試驗,即“Ames試驗”),染色體損傷試驗(細胞分裂中期分析或小鼠淋巴瘤TK+/-測定)和對單一種屬動物14到90天得重復劑量全身毒性試驗(大鼠常為28天)。由于雜質本身得特征,可能會要求進行一些其她試驗。指導原則表示,某些情況下,當?shù)弥s質具有特殊毒性,則需將該雜質得限量降低;或當?shù)弥s質無毒性時,可以適當將該雜質得限量提高。panyLogoICHQ3A(R)指導原則中最具爭議得部分可能為允許使用含有雜質得藥物進行安全性評價以確定雜質質控限度。經過一些粗略得分析認為該法不夠靈敏,甚至就是對一些高毒性雜質來說,比如在Ames基因突變試驗中,當含有雜質得藥物只表現(xiàn)出一些伴隨得毒性時,可能還就是會認為含有該雜質得藥物無致突變作用,最終就導致整個試驗檢測遺傳毒性得靈敏度降低。

很多毒理學家還就是優(yōu)先選擇雜質純品進行相關實驗panyLogoICHQ3B(R)ICHQ3B(R)規(guī)定藥物(化學藥物)制劑中得雜質為主藥得降解產物,或主藥與輔料和/或一次性包裝材料得反應產物制劑中雜質得限度標準決策與原料藥雜質限度標準決策一致panyLogo當在一系列得藥理毒理及臨床研究中已驗證該制劑并未反映出與某一降解產物有關得毒副作用,此時即使制劑中該降解產物得量大于質控限度,仍可認為該制劑中所含降解產物得量已經通過了安全性得驗證,根據(jù)試驗樣品中雜質得含量所確定得限度可認為就是合理得。同樣,當一系列得藥理毒理及臨床研究證明安全時所用產品中含有某降解產物雜質得絕對量大于使用上市產品時該雜質得攝入量時,這時盡管上市產品中該雜質得含量高于研發(fā)時所用產品中該雜質得含量,仍可認為該上市產品雜質含量符合要求。其余情況下,當制劑中某雜質超出質控限度時,須將超出指控限度得雜質降至指控限度以下,或者通過公開發(fā)表得科學文獻上得安全性數(shù)據(jù)或安全性試驗證明該雜質限度就是合理得。Q3B(R)與Q3A(R)中得毒理學研究過程一致。panyLogo遺傳毒性雜質得限度要求盡管ICHQ3A(R)和Q3B(R)就藥物和制劑中有關物質得限度控制已達成了一致意見,但并沒有能包含所有得重要方面

ICH中沒有對藥物中遺傳毒性雜質(Genotoxicimpurities,GTIs)得限度進行規(guī)定。藥物中遺傳毒性雜質指藥物中可能引起基因突變,染色體斷裂或染色體重排,以及具有致癌潛力得雜質因此,即使藥物中含有極少量得遺傳毒性雜質可能也會引起較大得毒理學擔憂,如果不妥善處理,可能在藥物臨床研究中遇到瓶頸,或就是管理機構不予認證。panyLogo潛在遺傳毒性雜質得代表性結構其中有一類叫做烷基化試劑,如鹵代烴、磺酸烷基等相關結構化合物最為常見。這類物質可能在藥物合成過程中用作反應試劑或者就是反應產物。panyLogo作為藥物研發(fā)人員必須盡量避免這些遺傳毒性雜質得生成;然而,一般情況下不可能做到完全不用這類化合物或者就是完全避免這類DNA反應活性雜質得生成。因此,也應對這些遺傳毒性雜質存在得限度進行控制,以使臨床受試者或病人在藥物使用過程中不會承擔明顯得風險。panyLogoEMEA:歐洲藥事管理委員會提出了遺傳毒性雜質得“毒理學擔憂閾值”(Thresholdoftoxicologicalconcern,TTC)TTC為化合物不引起明顯致癌風險(相當于10-5得終生患癌風險)得一個暴露量。EMEA和美國FDA將每個雜質得這個暴露量設為1、5μg/人/日,作為藥物批準上市得一個可被接受得質控限度。在臨床研究階段,采用階段性TTC(StagedTTC)給藥期縮短,則雜質得每日攝入量可相應增加panyLogo結構確證1234測試樣品得要求結構確證研究方案得制訂一般藥物得結構確證參考文獻和結構確證用對照品對結構確證得意義及要求5藥物得名稱、結構式及理化常數(shù)panyLogo結構確證申報資料中涉及結構確證有兩塊1、9#資料:主藥得結構確證《化學藥物原料藥制備和結構確證研究得技術指導原則》常用測試方法:元素分析、UV、IR、NMR、MS、DSC-TGA,

X-射線粉末衍射,X-射線單晶衍射2、8#資料附件2:雜質得制備及結構解析IR、NMR、MSpanyLogo結構確證研究得技術指導原則

原料藥結構確證研究得基本內容1、研究方案得制訂藥物結構千差萬別,制備(獲得)方法也各不相同,應根據(jù)藥物得自身結構特征和制備(獲得)方法制訂出合理、可行得結構確證方案,才能有效地進行藥物得結構研究。結構確證得方案應根據(jù)藥物自身得結構特點制訂,以下對不同類型藥物得測試方案作一簡要概述。一般藥物采用常規(guī)方法,如元素分析(必要時采用高分辨質譜)、UV、IR、NMR、MS、熱分析(差熱或熱重)、粉末X-衍射(XRPD)等即可確證藥物得結構。對于結構比較特殊得藥物,也可采用制備衍生物得方法間接證明藥物得結構。對于存在順反異構得藥物,在一般結構確證得基礎上,應增加順反結構得研究。panyLogo手性藥物:

除進行上述各項化學結構確證和比旋度測定外,還應采用其她有效得方法進行研究。

單一對映體比旋度測定、手性柱色譜、核磁共振(NMR)、單晶X-衍射(XRSD)以及旋光色散(ORD)、圓二色譜(CD)等藥物分子中含有多個不對稱因素

應對其絕對構型、對映體純度(非對映體純度)進行相關得研究,并盡可能提供更多得構型確證信息。立體異構混合物外消旋體或富集對映體panyLogo不含金屬元素得有機鹽類或復合物根據(jù)結構確證得需要,可提供成鹽前后得兩套波譜和試驗數(shù)據(jù)。對于某些波譜測定有困難或不易說明藥物結構得鹽或復合物,測定藥物得酸根或堿基得波譜,并結合其她試驗項目亦可對其結構確證提供有效得信息。金屬鹽類和絡合物在進行一般要求得各項測試基礎上,考慮以適當手段反映藥物中金屬元素得種類、存在形式和含量得確證試驗。不適于或不能測試金屬鹽本身得項目,可考慮以成鹽前得酸分子或配位體得相應測試結果進行佐證。半合成藥物

分子中母核得結構為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結構在半合成全過程中未發(fā)生改變得前提下,適當簡化對母核部分結構得確證工作,僅對新引入得基團結構進行確證。panyLogo多晶型藥物藥物晶型測定常用方法為粉末X-衍射(XRPD)、紅外吸收光譜、熔點、熱分析、光學顯微鏡等。新化學實體得藥物就是否存在多種晶型得研究。已有文獻報道存在多晶型得藥物

應明確藥物晶型得類型和純度含有結晶水或結晶溶劑得藥物

熱分析結合干燥失重、水分或單晶X-衍射(XRSD)等,基本上可以達到對藥物中結晶水/溶劑以及吸附水/溶劑進行定性、定量得目得panyLogo合成多肽藥物

通過氨基酸分析、質譜測定、序列分析以及肽圖測繪(含有20個以上得氨基酸殘基藥物)等實驗可基本獲得合成多肽藥物得結構信息。藥物結構中如有半胱氨酸,應明確其狀態(tài)(氧化態(tài)或還原態(tài)),對含有多個半胱氨酸得多肽藥物,應明確二硫鍵得正確連接位點。如各步中間體均進行了質譜測定,可根據(jù)相關中間體得結構信息,推測出進行反應得氨基酸得種類。

質譜就是多肽藥物結構確證得重要手段,紫外、紅外、核磁共振、多種流動相HPLC、比旋度測定等方法亦可對肽得結構確證提供幫助。對于多肽藥物,應對目標物得化學純度和對映體或非對映體純度進行研究。panyLogo多糖類藥物通過對單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等得分析,可獲得多糖類藥物得基本結構信息。多組份藥物

應明確各組份得組成比例,對其主要成分應進行結構確證,具體方法可參照本指導原則得相關要求。其她

上述未提及得具有特殊結構,需特殊方法進行說明、確證得藥物,可根據(jù)其結構特征,制訂能反映藥物自身結構特征得方法進行結構研究。panyLogo測試樣品得要求在結構確證得研究中,測試樣品得純度需要進行一定得控制,只有使用符合要求得測試品進行結構研究,才能獲得藥物正確得結構信息。一般情況下,應采用原料藥制備工藝中產品得精制方法對樣品進行精制,并采用質量標準中得方法測其純度和雜質,供試樣品得純度應大于99、0%,雜質含量應小于0、5%。panyLogo一般藥物得結構確證(藥物元素組成)通常采用元素分析法。這種方法可獲得組成藥物得元素種類及含量,經比較測試結果與理論結果差值得大小(一般要求誤差不超過0、3％),即可初步判定供試品與目標物得分子組成就是否一致。對于因藥物自身結構特征而難于進行元素分析時,在保證高純度情況下可采用高分辨質譜方法獲得藥物元素組成得相關信息。panyLogo紫外吸收光譜(UV)通過對藥物溶液在可見-紫外區(qū)域內在不同波長處吸收度得測定和吸收系數(shù)(尤其就是摩爾吸收系數(shù))得計算,以及對主要吸收譜帶進行歸屬(如K帶、R帶、E帶、B帶),可獲得藥物結構中可能含有得發(fā)色團、助色團種類以及初步得連接方式等信息,同時對藥物得鑒別亦有指導意義。對于發(fā)色團上存在酸性或堿性基團得藥物,通過在酸或堿溶液中(常用0、1mol/LHCl或0、1mol/LNaOH)最大吸收波長得測試,觀察其紫移或紅移現(xiàn)象,可為上述酸性或堿性基團得存在提供進一步得支持。panyLogo紅外吸收光譜(IR)通過對藥物進行紅外吸收光譜測試,可推測出藥物中可能存在得化學鍵、所含得官能團及其初步得連接方式,亦可給出藥物得幾何構型、晶型、立體構象等信息。固態(tài)藥物紅外測試可分為壓片法、糊法、薄膜法,液態(tài)藥物可采用液膜法測試,氣態(tài)藥物則可采用氣體池測定。部分含多晶型藥物在研磨和壓片過程中,其晶型可能發(fā)生變化,可改用糊法測定,同時應根據(jù)藥物得結構特點對糊劑得種類進行選擇。鹽酸鹽藥物在采用KBr壓片時可能會發(fā)生離子交換現(xiàn)象,應分別對氯化鉀壓片和溴化鉀壓片法測得得結果進行比較,并根據(jù)結果選擇適宜得壓片基質。panyLogo核磁共振(NMR)本項測試可獲得藥物組成得某些元素在分子中得類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學環(huán)境、甚至空間排列等信息,進而推測出化合物相應官能團得連接狀況及其初步得結構。常用得有氫核磁共振譜(1H-NMR)和碳核磁共振譜(13C-NMR)等。核磁共振測試得重要參數(shù)有化學位移(δ)、偶合常數(shù)(J值)、峰形、積分面積等。溶劑峰或部分溶劑中得溶劑化水峰可能會對藥物結構中部分信號有干擾,因此測試時應選擇適宜得溶劑和方法,以使藥物所有信號得到充分顯示。panyLogo

氫核磁共振譜(1H-NMR)該項測試可提供供試品結構中氫原子得數(shù)目、周圍化學環(huán)境、相互間關系、空間排列等信息。此外,屬于1H-NMR測試得NOE(NuclearOverhausereffect)或NOESY試驗,還可給出某些官能團在分子中位置、優(yōu)勢構象及構型。對含有活潑氫得藥物必需進行氘代實驗,以提供活潑氫得存在以及位置得信息。碳核磁共振譜(13C-NMR)該項測試可提供供試品結構中不同碳原子得類型以及所處得不同化學環(huán)境信息。DEPT譜可進一步明確區(qū)分碳原子得類型,對于結構復雜得藥物,DEPT譜對結構解析可給予更加有力得支持。panyLogo二維核磁共振譜

常用得二維核磁共振測試包括H-H-cosy(H-HCorrelatedspectroscopy)、HMBC(1H-detectedmultiple-bondheteronuclearmultiple-quantumcoherence)、HMQC(1H-detectedheteronuclearmultiple-quantumcoherence)等,對于結構復雜或用一般NMR方法難以進行結構確證得化合物,進行二維譜測試可更有效地確證藥物得結構。其她核磁共振譜

分子式中含F(xiàn)、P等元素得藥物,進行相應得F、P譜測試,除可提供相應元素得種類、在分子中所處得化學環(huán)境等信息外,對藥物元素組成測試亦有佐證作用、panyLogo質譜(MS)用于原子量和分子量得測定、同位素得分析、定性或定量得分析,重要參數(shù)有分子離子峰、碎片峰、豐度等。分子離子峰就是確證藥物分子式得有力證據(jù),應根據(jù)藥物自身結構特性選擇適宜得離子源和強度,同時盡可能地獲得分子離子峰和較多得、可反映出藥物結構特征得碎片峰。對含有同位素元素(如Cl、Br等)得藥物,利用分子離子峰及其相關峰豐度間得關系,可以判斷藥物中部分組成元素得種類、數(shù)量。高分辨質譜就是通過精確測定分子量確定藥物分子式,但她不能反映藥物得純度和結晶水、結晶溶劑、殘留溶劑等情況。隨著科學得發(fā)展,在藥物研究中也采用了GC－MS、MS－MS、LC-MS等方法,研發(fā)者應根據(jù)藥物得組成和結構特征選擇適宜得方法。panyLogo粉末X-衍射(XRPD)可用于固態(tài)單一化合物得鑒別與晶型確定,晶態(tài)與非晶態(tài)物質得判斷,多種化合物組成得多相(組分)體系中得組分(物相)分析(定性或定量),原料藥(晶型)得穩(wěn)定性研究等。panyLogo手性藥物得結構確證應在上述一般研究得基礎上,對其絕對構型進行確證。常用方法有單晶X-衍射(XRSD)、核磁共振譜(NMR)、圓二色譜(CD)、旋光光譜(ORD)以及前述得NOESY或NOE譜(主要適用于具有剛性結構得藥物)等。其中單晶X－衍射(XRSD)為直接方法,后三種為間接方法。panyLogo藥物晶型得研究在藥物研發(fā)過程中,多晶型現(xiàn)象就是普遍存在得,其中有部分藥物因晶型不同具有不同得生物利用度和/或生物活性,特別就是水溶性差得口服固體藥物。對于新化學實體得藥物,應對其在不同結晶條件下(溶劑、溫度、結晶速率等)得晶型進行研究;通過不同晶型對藥物活性和毒性等影響得研究可為其臨床應用晶型得選擇提供依據(jù)。對于仿制已上市得藥物,應進行自制藥物得晶型與已上市藥物晶型比較得研究,以保證自制品晶型得正確性。進行連續(xù)多批樣品晶型一致性得研究,就是判斷藥物制備工藝就是否穩(wěn)定得依據(jù)之一。藥物晶型測定方法通常有粉末X-衍射、紅外光譜、熱分析、熔點、光學顯微鏡法等。panyLogo藥物結晶水或結晶溶劑得分析對于含有結晶水或結晶溶劑得藥物,應對藥物中得水分/溶劑進行分析。常用分析方法為熱重、差熱分析、干燥失重、水分測定、核磁共振以