事項名稱：動脈粥樣硬化發(fā)病機制及其診治與干預的基礎研究首

項目名稱：動脈粥樣硬化發(fā)病機制及其診治與干預首席科學家：劉德培中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究起止年限：2011.1至依托部門：本項目實施中取得的基礎性研究成果將在國際刊物上發(fā)表影響因子>5.0有代表性學術論文60篇，其中IF>10的論文15篇，頂級雜志論文2-5代謝紊亂導致AS的分子機制;第四部分闡述含硫氨基酸家族特別是HcyH2S在課題二飲食等內外環(huán)境因素課題三脂質代謝紊亂課題四含硫氨基酸與炎癥免疫課題五血管重塑課題一遺傳學分子基礎第一部分中國人動脈粥樣硬化遺傳分子基礎結合中國人群心肌梗死GWASAS發(fā)生/應用microRNA技術，確定斑塊發(fā)生發(fā)展過程中炎癥反應系統(tǒng)表達譜，研究炎癥在冠狀AS斑塊發(fā)生發(fā)展過程中的作用及機制；并利用動物模型尋找冠狀AS疾病新的遺傳易感基因。中國人群中國人群GWAS歐美人群SNPs、CNVs100002000IMT、PWVAS結合中國人群GWAS研究中200萬個遺傳變異信息以及多個代謝通路基因網(wǎng)SNPsCNVsCARMARS、MDR、貝葉斯網(wǎng)絡、隨機森林等數(shù)學模型，構建遺傳因素及環(huán)境危險SNPs及單體型。已經(jīng)應用Affymetrix500K芯片完成了1500例心梗病例對照的全第二部分內外環(huán)境因素影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機制ASApoE-/-LDLR-/-ApoE-/-鼠雜交，同時給予ASRNA、蛋白表達水平是否存在相關AS診防治的靶點。轉基因/血管功能與AS AS的發(fā)病機制，具有很強的原創(chuàng)性和AS發(fā)病的影響。將外源性環(huán)境因素與其內源ASASTRPV1敲除鼠及能量限制相關Sirtuins基因家族的轉基因動物、組織特異性轉基因動物和基因敲除動物。第三部分脂代謝紊亂導致動脈粥樣硬化發(fā)病的分子機制體外研究：1.ASApoCIIILPLTGSR-A293RNAi表達；SR-AAS對體外實驗確認的氧化應激和炎癥通路矩陣ASApoCIIILPLTGSR-A293RNAi表達；SR-AAS對體外實驗確認的氧化應激和炎癥通路矩陣TGII型糖尿病患HDLTGTGAS的新通路AS靶點ASASA的胞漿域ASHDL1的新功能。結果，包括：1)TG脂蛋白攜帶大量的脂質過氧化產(chǎn)物，并通過氧化AS形成的始動因素；2)通過對巨噬SRA1LDLGRP78H11可以減少巨噬細胞中脂質的沉積。3)GYY4137可顯ApoEAS面積，并改善主動脈舒張功能；對血漿膽固醇HDLTG水平。4)HDL能顯著增加內皮細胞2（COX2）PGI2AS的代償性保護作用。5)HDLATP合酶腺病毒載體，將應用于已知HDLSRB1HDL功能異常的新機制。6）在TGApoCIII轉基因小鼠、第四部分含硫氨基酸家族在動脈粥樣硬化發(fā)生中的炎癥和免疫調節(jié)作用及分子法，以血管細胞和管周脂肪細胞及免疫細胞（T）AS家族（代謝同源分子）HcyH2SAS發(fā)生、發(fā)展中AS實驗動物模型，為工作的順利開展提供了必要條件。第五部分血管重塑與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機制AS模式動物內皮細胞在不同剪切應AS的研究平臺，探索該處復合應力對內皮細胞結構功能的影響，闡明橋近ASAS新的解剖因素提供理論依據(jù)。10多年的使用和不斷完善，具有更好第六部分動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性和早期防治ApoE-/-同時研究調節(jié)血管內皮細胞凋亡的關鍵因子在斑塊不穩(wěn)定性的作用以及信號轉導網(wǎng)絡。DNA甲基的“雙高”ApoE-/-PC-PLCITGB4抑制劑尋找血管內皮細胞LPSTLR4/PI3K/Akt信號通路累了豐富的經(jīng)驗，為本課題建立“雙高”ApoE-/-小鼠模型奠定了良好的基礎；10多種小分子化合物對血管內皮細胞凋亡有重要調節(jié)作用，尤其發(fā)現(xiàn)PC-PLCD609AS3BDOPGHS-2Y385F，PGHS-1Neo，PGHS-1>PGHS-2PGHS-2NeoLPSLPS刺激血小ASAS建立動脈粥樣硬化的動物模型和探討含硫氨基酸家族主要代謝產(chǎn)物及相應的代謝酶產(chǎn)生和降解等家族主要代謝產(chǎn)物對血管和免疫細胞致炎和抗炎功能的影響和可細胞膜感受復合體的影響以及有ApoE-/-小鼠（組織因子TF或纖溶酶原抑制物PAI-1基因過表達（造成血栓形穩(wěn)定和不穩(wěn)定斑塊的自發(fā)破裂率ApoE-/-小鼠模型。篩查出潛在的與AS相關的遺綜合分析遺傳變異與急性冠脈綜素和高脂處理對于血管細胞功能選高脂處理處理細胞引起的氧化的觀念和手段尋找在高同型半胱氨酸加速動脈硬化發(fā)生和發(fā)展的慢性炎癥過程中調控的關鍵炎性測心肌橋物理仿真模型對于內皮分子等的變化情況以及基因表達LPS誘導血小板活化的關鍵靶分5-10AS發(fā)病危險具3-5個關鍵因子。運用此模型，探索該處復合應力對內皮細胞結構功能的影響。POX活性對斑塊氧化應應用分子細胞生物學技術研究重篩選與能量限制和辣椒素等相關飲食相關的分子構建重要分子的Hcy控和翻譯后修飾機制,探討其受含硫氨基酸家族調控的可能機理以闡明心肌橋對不同節(jié)段內皮細胞內皮細胞和平滑肌細胞在重塑中分析POXAS易損斑塊的影疫調控分子在斑塊不穩(wěn)定性中的板中特異的磷酸化蛋白和磷酸化全基因組表觀遺傳譜式和分析差確定重要多態(tài)在AS斑塊進展3-5個與能量限制與特殊明確不同細胞中，Hcy闡明橋近段冠脈易發(fā)AS不穩(wěn)定性的關系及其機制，發(fā)現(xiàn)控制血管內皮細胞自噬的新因子，揭示炎癥因子引起血小板活化的信號轉導通路，明確干預血小板活化的關鍵靶點，尋求有效預防血栓形成的策略，揭示炎癥引起血小板活化的信號轉導機制。型半胱氨酸研究中找到的關鍵分采用新型的影像學檢測手段跟蹤藥物支架植入后血管重構的影像AS重要相關基因變異的3.POX分析花生四烯酸代謝對易損斑塊的影響；利用察免疫抗體誘導或基因敲除阻斷LPS誘導血小板活化的關鍵選表觀遺傳差異調控斑塊破裂相3.AS高危人群的前瞻性研究，評價遺傳變異及其聯(lián)合作用與AS評AS早明確該分子是否可作為AS的生物標記物和診防治的靶點。研究血管外膜對血管收縮/中的反應及其基因蛋白表達變化AS建立具有國際先進水平的斑塊穩(wěn)定性的基礎研究和防治體系，塊中主要細胞成分組蛋白修飾狀AS是多基因，多因素，多階段，長時程的疾病。AS的發(fā)病受遺傳因素和內ASAS1）中國人動脈粥樣硬化遺傳分子基礎；2）內外環(huán)境因素影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機制；3）脂代謝紊亂導致動脈粥樣硬化發(fā)病的分子機制；4血管重塑與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機制；6）動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性和早期防治。 AS發(fā)生的早期預警提供依據(jù)。AS采用分子影像學和冠脈造影等技術手段檢測正常人和高危人群的血脂水ASASAS第二部分內外環(huán)境因素影響動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機制在前期研究基礎上，深入探討能量限制和特殊飲食等內外環(huán)境因素對AS主AS第三部分脂代謝紊亂導致動脈粥樣硬化發(fā)病的分子機制COX2II型AS病變中泡沫細胞形成的新機制，制備干擾清道夫受體胞漿GRP78AS易感小鼠體內是否能夠H11ASAS提供新的措施。第四部分含硫氨基酸家族在動脈粥樣硬化發(fā)生中的免疫和炎癥調節(jié)作用及分子特別以Hcy與H2S為核心造成的致炎與抗炎作用之間調控機制為主軸,研究它們與重要蛋白質的相互作用機理及重要靶蛋白修飾的特點和規(guī)律,闡明它們在AS發(fā)生和發(fā)展不同階段中的作用及機制。含硫氨基酸家族主要代謝產(chǎn)物（HcyH2S）及其主要代謝酶(通過改變其第五部分血管重塑與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的分子機制AS第六部分動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性和早期防治促使AS研究PGHS同工酶、