SOP-13-007-00 上市后安全性研究操作規(guī)程

*******醫(yī)藥科技有限公司操作規(guī)程標(biāo)題：上市后安全性研究操作規(guī)程起草日期編碼SOP-13-007-00審核日期起草部門警戒中心批準(zhǔn)日期生效日期新建立版本00分發(fā)部門：警戒中心、質(zhì)量部1.目的：建立上市后安全性研究操作規(guī)程，規(guī)范公司藥品上市后安全性研究的管理工作。2.范圍：使用與公司持有產(chǎn)品的上市后安全性研究。3.責(zé)任人：藥物警戒負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人。4.內(nèi)容：定義：藥品上市后安全性研究:藥品上市后開展的以識(shí)別、定性或定量描述藥品安全風(fēng)險(xiǎn)，研究藥品安全性特征，以及評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施實(shí)施效果為目的的研究。4.1藥品上市后安全性研究的目的4.1.1量化并分析潛在的或已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)及其影響因素（例如描述發(fā)生率、嚴(yán)重程度、風(fēng)險(xiǎn)因素等）；4.1.2評(píng)估藥品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕婦、特定年齡段、腎功能不全、肝功能不全等人群）；4.1.3評(píng)估長(zhǎng)期用藥的安全性；4.1.4評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制措施的有效性；4.1.5提供藥品不存在某風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)；4.1.6評(píng)估藥物使用模式（例如超適應(yīng)癥使用、超劑量使用、合并用藥或用藥錯(cuò)誤）；4.1.7評(píng)估可能與藥品使用有關(guān)的其他安全性問題。4.2研究責(zé)任：公司應(yīng)當(dāng)與研究人員和研究機(jī)構(gòu)等所有參加安全性研究的相關(guān)單位簽訂研究合同，明確各方職責(zé)。4.3受試者保護(hù)：公司遵守倫理和受試者保護(hù)的相關(guān)法律法規(guī)和要求，確保受試者的權(quán)益。4.4研究設(shè)計(jì)4.4.1研究類型：藥品上市后安全性研究一般是非干預(yù)性研究，也可以是干預(yù)性研究，一般不涉及非臨床研究。干預(yù)性研究應(yīng)當(dāng)參照《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求開展。4.4.2研究設(shè)置：開展研究的地點(diǎn)、機(jī)構(gòu)及數(shù)量、研究的時(shí)長(zhǎng)、研究實(shí)施階段各時(shí)間節(jié)點(diǎn)，包括跟蹤和數(shù)據(jù)收集的日期。4.4.3研究對(duì)象：根據(jù)研究主題、目的、目標(biāo)、選擇標(biāo)準(zhǔn)選擇研究人群，包括任何納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的理由，應(yīng)提供研究人群的說明和抽樣方法的細(xì)節(jié)。4.4.4研究規(guī)模：任何預(yù)計(jì)的研究規(guī)模，研究估計(jì)所需的精度以及可以最小程度地以預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)精度檢測(cè)預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)的樣本數(shù)量的任何計(jì)算。4.4.5變量：結(jié)果，暴露和其他變量，包括測(cè)得的風(fēng)險(xiǎn)因素，應(yīng)分開處理，包括操作定義，應(yīng)指定潛在的混淆變量和效果修飾符。4.4.6研究方法：警戒中心及相關(guān)部門根據(jù)研究目的、藥品風(fēng)險(xiǎn)特征、臨床使用情況等選擇適宜的藥品上市后安全性研究方法。上市后安全性研究可基于原始數(shù)據(jù)開展，也可基于二手?jǐn)?shù)據(jù)開展。4.4.6.1基于原始數(shù)據(jù)的研究方法：基于原始數(shù)據(jù)的研究是研究所關(guān)注的事件相關(guān)信息專門針對(duì)本次研究、從醫(yī)務(wù)人員或患者處直接收集。●觀察性研究：傳統(tǒng)的流行病學(xué)方法是評(píng)估不良事件的關(guān)鍵組成部分，有許多觀察性研究設(shè)計(jì)在驗(yàn)證自發(fā)信號(hào)方面是有用的報(bào)告、主動(dòng)監(jiān)測(cè)方案或病例系列。這些設(shè)計(jì)的主要類型是橫斷面研究、病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，基于原始數(shù)據(jù)收集或使用現(xiàn)有數(shù)據(jù)?！駲M斷面研究：研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中暴露于藥品后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)/特點(diǎn)，以便獲得藥品與不良事件的關(guān)系。橫斷面研究的一個(gè)缺點(diǎn)是無法直接解決暴露與預(yù)后之間的時(shí)間關(guān)系，除非暴露隨時(shí)間變化，否則就限制了其在病因?qū)W研究中的應(yīng)用。這些研究最好用于檢查某一時(shí)間點(diǎn)的疾病流行率，或檢查隨時(shí)間變化的趨勢(shì)，以便可以獲取連續(xù)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)。這些研究還可以用于檢查生態(tài)分析中暴露與結(jié)果之間的粗略關(guān)聯(lián)。●病例對(duì)照研究：是驗(yàn)證假設(shè)的一種研究方法，可將研究對(duì)象按不良事件的有無分成病例和對(duì)照兩組，再調(diào)查既往可疑藥物服用情況，從統(tǒng)計(jì)結(jié)果判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小。●隊(duì)列研究：是指選定用藥和不用藥的兩組人群，隨訪觀察一定的時(shí)間，比較兩組人群某種結(jié)局事件的發(fā)生情況，從統(tǒng)計(jì)結(jié)果而判斷該藥品與結(jié)局事件有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)大小的一種分析性研究方法。在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，隨著時(shí)間的流逝，關(guān)注事件的高危人群。在整個(gè)隨訪期內(nèi)，每個(gè)研究參與者的接觸狀況信息都是已知的。在隨訪期間，研究參與者可能會(huì)一次暴露于藥物，而在另一個(gè)時(shí)間點(diǎn)未暴露于藥物。由于了解了隨訪期間的人群暴露情況，因此可以計(jì)算出發(fā)生率。在許多涉及接觸藥物的隊(duì)列研究中，根據(jù)藥物使用情況選擇特別關(guān)注的對(duì)照隊(duì)列，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。當(dāng)除了需要了解不良事件的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)外，還需要了解不良事件的發(fā)生率時(shí)，隊(duì)列研究非常有用。它們也可用于評(píng)估同一項(xiàng)研究中的多種不良事件。但是，招募到足夠數(shù)量暴露于所要研究藥物（例如孤兒藥物）的患者或研究非常罕見的結(jié)局會(huì)有一定難度。隊(duì)列研究患者的識(shí)別可能來自大型自動(dòng)化數(shù)據(jù)庫或?yàn)樵撗芯繉ｉT收集的數(shù)據(jù)。此外，如果存在足夠數(shù)量的患者，隊(duì)列研究可通過大量取樣或?qū)㈥?duì)列分層來檢測(cè)特殊人群（老年人、兒童、有伴發(fā)疾病的患者、妊娠婦女）中的安全性問題?！駥?shí)驗(yàn)性研究：通過對(duì)某些影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的無關(guān)因素加以控制，有系統(tǒng)地操縱某些實(shí)驗(yàn)條件，然后觀測(cè)與實(shí)驗(yàn)用藥相伴隨現(xiàn)象的變化，從而確定藥品與事件間因果關(guān)系的一種研究方法，其基本類型為臨床試驗(yàn)。4.4.6.2基于二手?jǐn)?shù)據(jù)的研究方法：是系統(tǒng)查閱一段時(shí)期內(nèi)某一專題的相關(guān)的文獻(xiàn)資料，經(jīng)過全面分析、評(píng)價(jià)，提煉有關(guān)的數(shù)據(jù)和主要觀點(diǎn)等信息，進(jìn)行歸納、整理形成綜合性的報(bào)告。4.4.7數(shù)據(jù)管理：研究中使用的數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)程序，包括數(shù)據(jù)收集，檢索和準(zhǔn)備程序。4.4.8數(shù)據(jù)分析：從原始數(shù)據(jù)到最終結(jié)果的主要步驟，包括用于糾正不一致或錯(cuò)誤，估算值，修改原始數(shù)據(jù)，分類，分析和呈現(xiàn)結(jié)果的方法，以及控制偏差來源及其對(duì)結(jié)果影響的程序。應(yīng)用于數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)程序，以獲取點(diǎn)估計(jì)值，發(fā)生或關(guān)聯(lián)的度量的置信區(qū)間以及敏感性分析。應(yīng)從子組分析和次要分析中清楚地識(shí)別出主要分析。4.4.9質(zhì)量控制：說明確保數(shù)據(jù)質(zhì)量和完整性的任何機(jī)制和程序，包括收集的數(shù)據(jù)和原始文件的準(zhǔn)確性和可讀性，源數(shù)據(jù)驗(yàn)證和端點(diǎn)驗(yàn)證的范圍，記錄的存儲(chǔ)和統(tǒng)計(jì)方案的存檔。應(yīng)該包括酌情認(rèn)證任何輔助實(shí)驗(yàn)室或研究機(jī)構(gòu)的資格。4.4.10研究方法的局限性：研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)來源和分析方法的任何潛在局限性，包括與混淆、偏差、普遍性和隨機(jī)誤差有關(guān)的問題。應(yīng)該討論為減少錯(cuò)誤所做的努力可能取得的成功。4.5開展上市后安全性研究的流程4.5.1提出申請(qǐng)：警戒中心收到省級(jí)以上藥品監(jiān)督管理部門或藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)的書面通知或根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)情況主動(dòng)向藥品監(jiān)督管理部門提出申請(qǐng)。藥品上市后安全性研究及其活動(dòng)不得以產(chǎn)品推廣為目的。4.5.2制定合理的研究方案：具有學(xué)科背景和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的人員制定合理的研究方案，并經(jīng)過藥物警戒負(fù)責(zé)人審核或批準(zhǔn)。研究方案包括研究主題、研究方案版本、日期、上市許可持有人的名稱、地址等基礎(chǔ)信息、所有責(zé)任人信息、信息摘要表、修改和更新、重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)、研究背景、研究目標(biāo)、研究方法、不良事件/不良反應(yīng)的管理和報(bào)告、參考資料等。4.5.3研究實(shí)施：上市后安全性研究申請(qǐng)、研究方案經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門通過后開展研究工作，及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告研究實(shí)施進(jìn)展的情況。當(dāng)研究方案需修改時(shí)需征求藥品監(jiān)督管理部門的意見或建議，并及時(shí)提交修改的研究方案。4.5.4收集研究產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)，及時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告藥物警戒數(shù)據(jù)。4.5.4.1與產(chǎn)品獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡相關(guān)的數(shù)據(jù)：警戒中心應(yīng)監(jiān)測(cè)在進(jìn)行研究時(shí)產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，并考慮藥品風(fēng)險(xiǎn)效益平衡的影響。任何可能影響藥品風(fēng)險(xiǎn)效益平衡的新信息都應(yīng)及時(shí)開展評(píng)估，及時(shí)以書面形式作為一個(gè)新出現(xiàn)的安全問題傳達(dá)給藥品監(jiān)督管理部門。4.5.4.2不良反應(yīng)/不良事件的報(bào)告：在進(jìn)行研究時(shí)，收集和管理可疑不良反應(yīng)和其他醫(yī)學(xué)影響的個(gè)例不良反應(yīng)、可能影響產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)效益平衡評(píng)估的重要事件，對(duì)收集的不良事件/不良反應(yīng)術(shù)語都應(yīng)參考MedDRA，通過藥品上市許可持有人直接報(bào)告系統(tǒng)上報(bào)確認(rèn)的不良反應(yīng)，并向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。研究中收集的不良事件/不良反應(yīng)，主要數(shù)據(jù)收集應(yīng)在臨時(shí)安全分析和最終研究報(bào)告中記錄和總結(jié)。4.5.5研究報(bào)告4.5.5.1研究進(jìn)度報(bào)告和臨時(shí)報(bào)告：進(jìn)度報(bào)告旨在包括相關(guān)信息，以記錄研究的進(jìn)展。例如，進(jìn)入研究的患者人數(shù)、暴露的患者人數(shù)或提出結(jié)果、遇到的問題和偏離預(yù)期計(jì)劃的患者人數(shù)。進(jìn)度報(bào)告可包括研究結(jié)果臨時(shí)報(bào)告，旨在包括在數(shù)據(jù)收集結(jié)束之前或之后對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行任何計(jì)劃的臨時(shí)分析的結(jié)果，向藥品監(jiān)督管理部門提交進(jìn)度報(bào)告，可在研究開始前或研究進(jìn)行期間的任何時(shí)間提出進(jìn)度報(bào)告要求。4.5.5.2最后研究報(bào)告：研究完成后，提交最后研究報(bào)告。如果一項(xiàng)研究停止了，那一項(xiàng)也應(yīng)提交報(bào)告，并應(yīng)提供終止研究的理由。最后的研究報(bào)告應(yīng)包括研究主題、摘要表、上市許可持有人的姓名和地址等、研究者姓名和職稱等信息、相關(guān)責(zé)任信息、研究時(shí)間節(jié)點(diǎn)、理由和背景、研究問題和目標(biāo)、研究方案修正和更新信息、研究方法、研究結(jié)果、受試者信息、討論、其他信息、結(jié)論、參考資料等。4.5.6研究結(jié)果處置：研究中發(fā)現(xiàn)可能嚴(yán)重危害患者的生命安全或公眾健康的藥品