阿爾茨海默病治療藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）

（一）疾病特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀 （二）目的及適用范圍 2 2（一）治療目標(biāo) 3（二）研究人群 3（三）生物標(biāo)志物的作用和類型 6 9 （一）不同治療目標(biāo)藥物的試驗(yàn)設(shè)計 （二）有效性評價指標(biāo) （三）有效性評估的工具 （一）神經(jīng)系統(tǒng)不良事件 （二）精神系統(tǒng)不良事件 （三）心血管系統(tǒng)不良事件 （四）長期安全性 14（一）疾病特點(diǎn)及治療現(xiàn)狀6經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以漸進(jìn)性記憶障礙及認(rèn)7常生活能力下降和行為改變?yōu)樘卣?，是全球需?yīng)對的8共衛(wèi)生領(lǐng)域疾病之一。根據(jù)國際阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的14樣蛋白(β-amyloid,Aβ)級聯(lián)假說、tau蛋白過度磷18經(jīng)炎性斑塊、tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)以20傳統(tǒng)的AD治療藥22新機(jī)制藥物包括侖卡奈單抗和甘露特鈉等，目前仍225本指導(dǎo)原則旨在為AD不同疾病階段的治療藥物臨床試26驗(yàn)提供技術(shù)建議，適用于化學(xué)藥品和治療用生27研發(fā)。AD的精神行為癥狀通常被視為單獨(dú)的適應(yīng)癥，必須28進(jìn)行單獨(dú)的試驗(yàn)，本指導(dǎo)原則不適用該適應(yīng)癥的藥物研發(fā)。29本指導(dǎo)原則主要討論臨床試驗(yàn)設(shè)計的重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容。應(yīng)30用本指導(dǎo)原則時，還請同時參考藥物臨床試33本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識，不34具有強(qiáng)制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的35則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。37AD是一個連續(xù)的疾病譜已成為共識，大致可包括臨床40療藥物臨床試驗(yàn)主要針對已表現(xiàn)出典型癡呆癥狀的階段，目43疾病過程的非常早期進(jìn)行干預(yù)。44基于不同的AD臨床分期、預(yù)期的治療效應(yīng)和產(chǎn)品開發(fā)346應(yīng)結(jié)合藥物的作用機(jī)制特點(diǎn)和臨床定位制定合理的研發(fā)策48此外，臨床研發(fā)策略還需要考慮是否計劃與目前的標(biāo)準(zhǔn)49治療（如膽堿酯酶抑制劑、美金剛等）聯(lián)合使用，是否作為50單藥治療進(jìn)行開發(fā)，或者是否計劃與靶向相似或不同AD病51理生理機(jī)制的新藥聯(lián)合使用等。52（一）治療目標(biāo)53不同作用機(jī)制54試驗(yàn)設(shè)計中可能有不同的目標(biāo)，其中主要的治療目標(biāo)包括：1.癥狀治療：不改變疾病總體病程的治療效應(yīng)，可包括56認(rèn)知和日常功能等維度的治療效應(yīng)。572.延緩疾病進(jìn)展：延緩或阻止癥狀進(jìn)展，并具有延緩神593.疾病預(yù)防：在臨床前階段通過干預(yù)可能的致病機(jī)制來472是一種高度復(fù)雜的多因素疾病，其發(fā)病機(jī)理和病理生74十年開始，但該神經(jīng)病理變化過程與癥狀進(jìn)展79AD癡呆和血管性癡呆經(jīng)常同時存在，患者同時具有神80經(jīng)退行性變化和血管變化，但其他病理也可能促81呆患者的認(rèn)知衰退，例如正常顱壓性腦84通常需要具有高敏感性和特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)來選擇同86中在藥物臨床研發(fā)中廣泛應(yīng)用的主要包括美國國家老齡化87研究所-阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）標(biāo)準(zhǔn)和國際工作組（IWG）標(biāo)準(zhǔn)，兩者均可用于AD藥物臨床589和研究人群富集。NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)最早由美國神經(jīng)病學(xué)、語言90障礙和卒中-阿爾茨海默病與相關(guān)疾病協(xié)會（NINCDS-97通常需根據(jù)試驗(yàn)99分期有相似之處，但也存在一定的差異。103和數(shù)字臨床分期。其中，綜合征分類性認(rèn)108類性認(rèn)知分期和數(shù)字臨床分期，兩種分109床研發(fā)中的不同需求，兩者的階段劃分有一定的重疊交叉。6118IWG標(biāo)準(zhǔn)的臨床癥狀分期與NIA-AA標(biāo)準(zhǔn)2011年版較120此外，采用神經(jīng)心理學(xué)測評可以進(jìn)一步區(qū)121礙患者的疾病嚴(yán)重程度，有126AD臨床試驗(yàn)中的生物標(biāo)志物可根據(jù)其潛在用途進(jìn)行分127類：①診斷：用于明確診斷；②富集：用128后：用于確定病程；④預(yù)測：用于預(yù)129答和安全性評估；⑤藥效學(xué)：用于確定預(yù)131132部分生物標(biāo)志物尚需進(jìn)行驗(yàn)證7136Aβ42可測量淀粉樣蛋白生物學(xué)的139生物標(biāo)志物是高度相關(guān)的，但尚不140檢測類型和閾值。這些檢測不同潛在生物141大程度上能夠作為可相互替換的富集措施149臨床試驗(yàn)人群富集的指標(biāo)之一，但153腦區(qū)域結(jié)構(gòu)和代謝變化的下游局部生物標(biāo)志物（例如，154通過MRI評估的海馬萎縮，通過FDGPET評估的皮質(zhì)8156進(jìn)展可能有一定的價值。158定的生物標(biāo)志物始終優(yōu)于其他可選擇標(biāo)159退過程可能會受到認(rèn)知儲備160練等因素的影響，應(yīng)予以關(guān)注，并提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制。162（一）藥代動力學(xué)165動力學(xué)研究外，群體藥代動力學(xué)166年人為主的人群中的藥物濃度。對于某些作用機(jī)制的假設(shè)，167藥物穿過血腦屏障并在腦中進(jìn)行靶點(diǎn)結(jié)合的信息對于解讀170（二）藥效學(xué)171172理學(xué)機(jī)制很重要。表征藥物的主要藥效動力學(xué)活性（例如，173對于受體/神經(jīng)遞質(zhì)途徑的活性175床研發(fā)計劃。健康受試者中，不良反應(yīng)9178藥代動力學(xué)相互作用研究應(yīng)結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則開展。179對預(yù)期在臨床實(shí)踐中會同時給予的試驗(yàn)藥180呆藥物和其他藥品，除非有明確的基于機(jī)制的證據(jù)表明，預(yù)181期不會發(fā)生相互作用和/或試驗(yàn)藥物的給藥途徑會限制與其182他藥品的相互作用，否則應(yīng)進(jìn)行藥代動力學(xué)相互作用研究。183另外，應(yīng)考慮到184是該人群通?？赡軐εc試驗(yàn)藥物同時給予的某些藥物(包括189新靶點(diǎn)、新機(jī)制創(chuàng)新藥物，但其中某190能沒有為確證性臨床試驗(yàn)提供可靠的“概念驗(yàn)證”信息，導(dǎo)致192前，強(qiáng)烈建議在特征明確的患者人群中進(jìn)195床和實(shí)驗(yàn)室角度評估短期不良反應(yīng)、確定藥代動力學(xué)特征、197有效性的初步評估、概念驗(yàn)證、確定198者亞群以及確證性臨床試驗(yàn)的人群選擇等。199此類試驗(yàn)的持續(xù)時間將取決于預(yù)期可測量的應(yīng)答時間200或待評估的參數(shù)。某些生物標(biāo)志物的研究已取得顯著進(jìn)展，201可考慮作為作用機(jī)制驗(yàn)證研究的主要觀察指標(biāo)。建202性臨床試驗(yàn)中同時收集多方面的臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)，203為后續(xù)開展確證性臨床試驗(yàn)提供更多參考。205（一）不同治療目標(biāo)藥物的試驗(yàn)設(shè)計207對于癥狀治療藥物，應(yīng)通過隨機(jī)、雙盲、平行對照試驗(yàn)209治療效應(yīng)通常需基于較基線的變化來證明，也可通過210臨床意義獲益的患者比例（應(yīng)答率）來證明。如擬211率方面的治療效應(yīng)，應(yīng)預(yù)先明確定義“應(yīng)答”，例如212為認(rèn)知指標(biāo)改善至預(yù)先指定的程度，同時在其他兩個領(lǐng)域213（日常功能和總體評估）至少沒有惡化。考慮到試驗(yàn)過程中214疾病的自然進(jìn)程，需要謹(jǐn)慎制定應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)。215輕度至重度216供選擇，故推薦采用陽性對照、優(yōu)效性設(shè)計的雙臂試驗(yàn)。如217果不定位于優(yōu)于陽性對照藥，為了研究的敏218新藥在癥狀治療藥物中的定位，推薦的試驗(yàn)設(shè)計是試驗(yàn)藥、220安慰劑的倫理問題，可以接受不均衡221試驗(yàn)敏感性存在擔(dān)憂等因素，一般不能接受223如果新藥計劃在標(biāo)準(zhǔn)對癥治療（例如膽堿酯酶抑制229研究持續(xù)時間通常應(yīng)足以評估藥物的治療效應(yīng)。AD癥230狀治療藥物的研究持續(xù)時間依賴于研究人群的臨床分期。輕231度至中度AD患者的對照臨床試驗(yàn)通常需持續(xù)至少6個月。232建議在雙盲期后進(jìn)行至少6個月的長期安全性隨訪，可233考慮采用開放標(biāo)簽設(shè)計。應(yīng)根據(jù)藥品的預(yù)期起效速度234持續(xù)時間，定期進(jìn)行階段性的有效性235結(jié)束后，應(yīng)在適當(dāng)時限內(nèi)對患者進(jìn)行2372.延緩疾病進(jìn)展治療238當(dāng)藥物治療延緩了疾病的病理學(xué)或病理生理學(xué)進(jìn)展時，240需證明受試者臨床體征和癥狀衰退速度的延緩，且這241與經(jīng)過充分驗(yàn)證的生物標(biāo)志物的顯著變化是相關(guān)的242物標(biāo)志物應(yīng)基于合理的疾病模型，反映出潛在疾病243鍵病理生理學(xué)特征。244首選隨機(jī)、雙盲、對照、優(yōu)效性試驗(yàn)確定有效性，在保245障受試者安全的前提下，對照藥可以選擇安246進(jìn)展治療一線藥物。膽堿酯酶抑制劑或美金剛247的對癥治療藥物，特別是對于輕度至中度AD，應(yīng)在隨機(jī)化249研究持續(xù)時間與研究人群和預(yù)期的治療效應(yīng)等相關(guān)，最250短持續(xù)時間取決于預(yù)期的疾病進(jìn)展速度和藥物作用活性強(qiáng)254長時間的研究。根據(jù)產(chǎn)品的作用機(jī)制，治療256段患者中證實(shí)了藥物的延緩疾病進(jìn)展治療作用，其258對于延緩疾病進(jìn)展治療藥物，通過對各治療組之間臨床261似線性模型，但尚不清楚該線性特點(diǎn)在具有干預(yù)治療效應(yīng)262（潛在的延緩疾病進(jìn)展作用）的臨床試驗(yàn)中是否成263治療效應(yīng)在治療過程中是否保持不變。此外265測量各平行組的治療效應(yīng)。通常期望在基于模型的266入多個時間點(diǎn)數(shù)據(jù)，以更好表征預(yù)設(shè)指標(biāo)的下降速率268可通過延遲開始治療的設(shè)計來加強(qiáng)，目的是證實(shí)延269療患者與更早期開始治療患者之間在臨床指標(biāo)上的差異在270整個研究期間可維持。使用延遲開始治療的271長度和分析參數(shù)非常重要，如果隨訪時間過273也可通過時間-事件統(tǒng)計分析方法來評估可能的延緩疾274病進(jìn)展效應(yīng)。在疾病較早階段，癥狀輕微，療效隨275化可能難以評估，此時推薦的指標(biāo)是衰退至一個預(yù)276床意義終點(diǎn)的時間。預(yù)設(shè)事件必須具有明確的臨床重要性278估工具，而不是簡單的根據(jù)某個維度量表評282且可能進(jìn)一步受到以下因素的干擾：安慰劑285應(yīng)在研究方案中論證主要分析選擇、統(tǒng)計模型、基287減緩或延遲臨床衰退的證據(jù)，應(yīng)與生物標(biāo)志物顯示的延288緩大腦神經(jīng)退行性變進(jìn)展的證據(jù)一同提供。在缺乏289證的生物標(biāo)志物作為結(jié)局指標(biāo)的情況下，難以證明290在神經(jīng)病理學(xué)過程相關(guān)的延緩疾病進(jìn)展效應(yīng)，故通過291新試驗(yàn)設(shè)計和相應(yīng)的合理分析支持的病程變化證據(jù)可能是293延緩疾病進(jìn)295作用機(jī)制的延緩疾病進(jìn)展治療藥物可能具有重要的治療作296用。如果擬聯(lián)合使用兩種延緩疾病進(jìn)展治療藥物進(jìn)行研究，297通常需要顯示每種藥物對目標(biāo)作用機(jī)制和臨床有效性的貢298獻(xiàn)，例如開展一項將聯(lián)合治療與兩個單藥治療299試驗(yàn)，并在必要時與安慰劑也進(jìn)行比較。但是，300研究期間每組所需的樣本量大，因此延緩疾病進(jìn)展治療可能301難以實(shí)現(xiàn)完全的析因設(shè)計。不納入單藥治療組需要有302據(jù)。此類情形應(yīng)具體問題具體分析，建議與監(jiān)管305癡呆一級預(yù)防的總體目標(biāo)是降低目標(biāo)人群中的發(fā)病率，306二級預(yù)防的目標(biāo)是防止處于臨床前狀態(tài)的階段進(jìn)展到后期312AD是一種多因素疾病，但尚未確定每種風(fēng)險因素對疾314針對癥狀前階段AD潛在病理生理機(jī)制的藥物干預(yù)可能315是預(yù)防策略的合理方法。應(yīng)在富集人群中進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、316安慰劑對照試驗(yàn)。但是，如此早期階段的疾病模型317證，同時需考慮個體間變異性和其他風(fēng)險因素對疾病318度的影響。AD病理累積和臨床癥狀發(fā)生的時間進(jìn)程尚未確319定，大腦對結(jié)構(gòu)變化的反映和適應(yīng)能力在個體間存在很大差），321于上述原因，高風(fēng)險人群的主要干預(yù)目標(biāo)仍然是預(yù)防認(rèn)323預(yù)防試驗(yàn)患者在基線時沒有可評估的臨床損害，且患者324癥狀的出現(xiàn)時間具有不同的潛伏期，因此在典型持續(xù)時間327仍然缺少相關(guān)的科學(xué)信息來為預(yù)防試驗(yàn)設(shè)計提供可靠的支328撐，如申請人擬開展預(yù)防試驗(yàn)，建議與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通。330有效性指標(biāo)的選擇需關(guān)注患者（或看護(hù)者）功能狀態(tài)和333創(chuàng)新藥物臨床研發(fā)時通常需考慮藥物的作用機(jī)制和治334療目標(biāo)，設(shè)計相應(yīng)的適宜療效指標(biāo)去證實(shí)是否能夠達(dá)到預(yù)期336床特征和治療學(xué)需求存在較大差異，因此，在考慮藥337機(jī)制和治療目標(biāo)的基礎(chǔ)上，應(yīng)基于研究人群的不同臨床分期340AD癡呆階段患者的主要臨床表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙伴日341常生活能力下降等，對于此階段患者，可基于以下346上述三個維度中的每個維度應(yīng)設(shè)置合理的有效性變量。347考慮到不同癡呆程度的AD患者臨床特征和治療學(xué)需求348存在一定差異，故相應(yīng)的有效性評價指標(biāo)的側(cè)重點(diǎn)可能有所350臨床意義，同時應(yīng)將日常功能指標(biāo)或臨床總體評價指351共同主要終點(diǎn)來確認(rèn)療效的臨床意義。在重度AD癡呆患者355AD癡呆階段關(guān)注的次要療效終點(diǎn)可包括健康相關(guān)生命356質(zhì)量量表以及行為和精神病學(xué)癥狀量表等。在癡呆晚期，行357為問題對患者和照護(hù)者有較大影響。），361局限性，使用兩個共同主要終點(diǎn)進(jìn)行認(rèn)知和日常功362總體評價可能是困難的，但仍有必要證明試驗(yàn)結(jié)果的臨床意363義。這也適用于在一項研究中同時研究癡呆前早期階段AD366足以檢測認(rèn)知的微小變化，而復(fù)雜的神經(jīng)心理組合測試367也難以在大型臨床試驗(yàn)中實(shí)施。此外，接近癡呆階368在日常功能方面存在微小但已經(jīng)可以觀察到的損害369患者能夠補(bǔ)償其認(rèn)知損害和調(diào)整其日?；顒拥某潭雀鞑幌?75對于癡呆前的早376日常功能兩個維度的復(fù)合測量指標(biāo)作為主要療效指標(biāo)是可377接受的。該復(fù)合測量指標(biāo)應(yīng)能夠充分且有意義379作為次要療效指標(biāo)。此外，可考慮將工具性活動能力、380功能和健康相關(guān)生命質(zhì)量指標(biāo)等也作為次要療效指標(biāo)，384在一級預(yù)防和二級預(yù)防試驗(yàn)中使用的認(rèn)知終點(diǎn)包括癡呆的385診斷（基于閾值評分）、認(rèn)知功能顯著衰退、基于390被確定為治療效應(yīng)的可靠替代指標(biāo)之前，通常應(yīng)對患者進(jìn)行392某些藥物可能定位于疾病治療，但目前尚無評估臨床前395試評估中可檢測到輕微認(rèn)知損害且沒有功能損害的證據(jù)，可396能需要很長的時間來確定在這些患者中有臨床意義的治療397效果，可行性方面存在較大挑戰(zhàn)。對于在敏感的神398試評估中檢測到的微小變化，其臨床意義的解釋可400響，非常顯著的認(rèn)知變化可能可代表具有明顯臨床意義的變401化。在多個單獨(dú)的神經(jīng)心理測試中展示出具有獲益療效的一402致趨勢可增強(qiáng)研究結(jié)果的說服力?；谏鲜稣J(rèn)識，通403的神經(jīng)心理測試評估對認(rèn)知具有明顯臨床意義的療效，同時404這種認(rèn)知維度的療效可以得到AD特征性病理生理顯著變化405的支持，其總體臨床獲益可能是可接受的。此類情形建議與410能等，特別是在疾病早期階段?？煽紤]利用現(xiàn)有的文獻(xiàn)和數(shù)411據(jù)資源，開展適當(dāng)?shù)幕颊唧w驗(yàn)數(shù)據(jù)研究，結(jié)合研究目413開發(fā)和驗(yàn)證事宜的有效性評估工具。415效性的關(guān)鍵領(lǐng)域，其他還包括與健康有關(guān)的生活質(zhì)量評估工418具體參見“生物標(biāo)志物的作用和類型”章節(jié)。419由于目前沒有理想的單獨(dú)量表工具可全面評估藥物的420治療效應(yīng)，申請人可能需要使用多種量表工具來評估AD治421療藥物的有效性。雖然已經(jīng)出現(xiàn)了許多評價認(rèn)知和日常功能422變化的評價工具，但目前仍沒有可滿足上述不同臨床分期階423段所有要求的標(biāo)準(zhǔn)評價工具，因此，對評估工具的選擇仍保424持開放態(tài)度，但需提供合理的依據(jù)。425在使用評估工具時，建議由對治療分配設(shè)盲的評估者執(zhí)426行。如果存在可使研究者知曉盲底的特殊情況（如嚴(yán)重不良428者最好不在其他方面參與臨床試驗(yàn)的實(shí)施。應(yīng)提前對評估者429進(jìn)行培訓(xùn)，從而最大程度的減少評估變異性，以及最430提高評估者之間的可靠性。理想情況下，不同維度的評估者431培訓(xùn)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，以減少評估變異性。433者中通常需要調(diào)整評估工具，以便對日常功能和總體領(lǐng)域進(jìn)434行全面評估，且應(yīng)更加側(cè)重于日常功能。435可以通過選擇或刪除現(xiàn)有量表中的單個條目，或使用單436個子測試的特定加權(quán)，或同時進(jìn)行這兩種操作，開發(fā)更敏感438常功能兩個維度的綜合評估量表，應(yīng)量化單個條目和維度。439應(yīng)用此類方法開發(fā)新評估工具時，需考慮臨床治療目標(biāo)并通440過擬定的工具充分體現(xiàn)這些目標(biāo)。無論采用哪種方法，新開441發(fā)的評估工具必須證明能夠測量臨床獲益。442日常生活活動能力的條目（例如處理財務(wù)、遵守約定、444而基本的自理能力或工具性活動（例如購物、洗衣服446某些組成部分，特別是認(rèn)知評估量表，對檢測AD較早階段4502.有效性評估工具示例451已有許多不同維度的有效性評價工具在既往臨床試驗(yàn)456泛