醫(yī)學(xué)教材 半乳糖血癥 最終版

NanjingUniversity糖代謝病小組成員：劉光杰劉璐璐林莉凌清劉國豪劉開超厲怡梁喬NanjingUniversity糖原代謝病糖尿病半乳糖血癥黏多糖積累癥NanjingUniversity簡介半乳糖血癥(galactosemia）是半乳糖代謝中酶的功能缺陷所引起的一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病發(fā)病率為1/60000~1/40000多在4~10天內(nèi)出現(xiàn)癥狀,若得不到及時正確的搶救,將導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥或死亡NanjingUniversity半乳糖代謝途徑NanjingUniversity半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶(GALT)缺乏–半乳糖血癥I型導(dǎo)致半乳糖-1-磷酸在腦、肝、腎等處積累，出現(xiàn)損傷而致病。半乳糖-1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶基因定位于9p13，具有多態(tài)性。屬常染色體隱性遺傳。NanjingUniversity癥狀1.喂乳后幾天出現(xiàn)嘔吐、拒食、腹瀉、失重。2.一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水。3.幾個月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障。NanjingUniversityNanjingUniversity半乳糖激酶遺傳性缺乏

–半乳糖血癥II型導(dǎo)致半乳糖在體內(nèi)積累，導(dǎo)致?lián)p傷而致病。半乳糖激酶基因定位于17p21-22，也屬常染色體隱性遺傳。NanjingUniversity半乳糖代謝途徑NanjingUniversity癥狀除半乳糖尿和白內(nèi)障與I型相同外，還有腦假瘤無氨基酸尿和蛋白尿黃疸、肝腫大、智力發(fā)育障礙不常有NanjingUniversity尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶遺傳性缺乏–半乳糖血癥III型尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構(gòu)酶基因定位于1p36-p35臨床表現(xiàn)多變，可無臨床癥狀或類似經(jīng)典半乳糖血癥NanjingUniversity半乳糖代謝途徑NanjingUniversity診斷方法酶學(xué)檢測血和尿中半乳糖及其代謝產(chǎn)物的檢測基因診斷NanjingUniversity防治方法預(yù)防避免近親結(jié)婚用DNA分析或檢測羊水方法對其胎兒進(jìn)行產(chǎn)前診斷高危孕婦在妊娠期間限制牛奶和奶制品的攝入開展新生兒篩查NanjingUniversity治療飲食治療:飲食中摒除半乳糖藥物治療:靜脈輸給葡萄糖、新鮮血漿,注意補充電解質(zhì)缺乏特異性的藥物,最主要和最有效的方法是食療NanjingUniversity黏多糖積累癥什么是黏多糖？ 黏多糖是由蛋白質(zhì)和氨基多糖構(gòu)成的糖蛋白。 氨基多糖屬直鏈雜多糖，多數(shù)是由糖醛酸和氨基己糖組成的二糖單位，再重復(fù)連接長鏈，因含有較多的糖醛酸和硫酸基團，所以黏多糖呈酸性。NanjingUniversity黏多糖累積癥（MPS） 是由于糖苷酶或硫酸酯酶遺傳性缺乏，造成酸性黏多糖部分分解產(chǎn)物在各種組織中積累而致病。 患者面容粗獷，骨骼畸形，有點可有智力障礙和肝、脾、心等多種器官損害。 根據(jù)缺乏酶的種類不同，黏多糖累積癥可分為七型。NanjingUniversityNanjingUniversityMPSⅠ-H（Hurler綜合征）MPSⅠ-S（Scheie綜合征）MPSⅠ-H/Ⅰ-S（Hurler/Scheie復(fù)合綜合征）MPSⅡ-A型（Hunter綜合征重型）MPSⅡ-B型（Hunter綜合征輕型）MPSⅢ，Ⅳ，Ⅵ，Ⅶ型均為常染色體隱性遺傳，是一對等位基因所致X連鎖隱性遺傳黏多糖積累癥的分類NanjingUniversityMPSⅠ-H（Hurler綜合征）粘多糖病I-H型(MPS-IH型)，又稱Hurler綜合，Hurler基因位于4p16。在粘多糖中硫酸皮膚素和硫酸肝素，其降解需要α-L-iduronidase。由于此酶缺乏，其前體物的降解受阻而在體內(nèi)堆積。硫酸皮膚素和硫酸肝素為角膜、軟骨、骨骼、皮膚、筋膜、心瓣膜和血管結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)成分，多為細(xì)胞膜外層的結(jié)構(gòu)成分，細(xì)胞死亡后可釋放出堆積的粘多糖。早年角膜渾濁，面容粗獷，智力遲鈍。皮膚有象牙白色的結(jié)節(jié)，1～10mm大小，有融合趨勢，好發(fā)于肩背部，也可累及上肢、胸部以及股外側(cè)。指、趾皮膚可以增厚，類似肢端硬皮病。此外，尚有廣泛的多毛，四肢毛多而粗，10歲前死亡。黏多糖積累癥的臨床表現(xiàn)NanjingUniversityMPSⅠ-S（Scheie綜合征）

癥狀與Hunler綜合征類似，骨骼異常較輕，身材不矮小，智力一般正常。還可有多毛、口大。通常肝大，無脾大?？苫畹匠赡?。MPSⅠ-H/Ⅰ-S（Hurler/Scheie復(fù)合綜合征）

由于Ⅰ-H型、Ⅰ-S型致病的隱性基因等位性質(zhì)，故Ⅰ-H/Ⅰ-S型復(fù)合雜合子導(dǎo)致復(fù)合綜合征，其癥狀介于Ⅰ-H型、Ⅰ-S型癥狀之間。MPSⅡ型（Hunter綜合征）

Ⅱ型與Ⅰ-H型有相似之處，但無角膜混濁或較輕微，可借此與Ⅰ-H型鑒別。

NanjingUniversity黏多糖累積癥的診斷方法1、生化診斷 質(zhì)譜技術(shù)（massspectrometry,MS）糖氨多糖（GAG）在各種組織中沉積，并通過尿液排出。分析患者尿液或細(xì)胞中寡糖的種類和數(shù)量可檢測疾病。

2、酶學(xué)診斷 酶的活性、酶蛋白濃度的檢測，區(qū)分出患者。NanjingUniversity3、基因診斷 包括直接診斷和間接診斷。Lualdi等通過逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)檢測MPSII患者的基因突變，發(fā)現(xiàn)了由于基因倒置和基因轉(zhuǎn)座導(dǎo)致的艾杜糖-2-硫酸酯酶基因與假基因重排，這種突變用傳統(tǒng)的PCR無法檢測。4、產(chǎn)前檢測 所有的黏多糖累積癥都可通過對羊水細(xì)胞培養(yǎng)后做酶的活性測定。 胚胎遺傳學(xué)檢查（PGD），在胚胎著床之前即對其遺傳物質(zhì)進(jìn)行監(jiān)測分析，檢測材料可來源于卵裂球或極體。

NanjingUniversity黏多糖累積癥的治療1、酶替代療法（ERT） 對MPSI、II、VI有效，人工注入重組酶進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。2、造血干細(xì)胞移植（SCT） 主要用于MPSI重癥患者。分為骨髓移植、外周血移植、臍帶血移植。3、基因治療 將可編碼正常酶蛋白的基因轉(zhuǎn)到至腺病毒、反轉(zhuǎn)錄病毒或質(zhì)粒等載體中，將載體自靜脈注射入體內(nèi)，并在肝臟中定向表達(dá)，產(chǎn)生正常的酶并分泌至血液。NanjingUniversity4、底物清除療法 可通過染黃體酮（4，5，7-三羥基異黃酮）抑制GAG的合成。GAG合成過程中，表皮生長因子與其跨膜受體結(jié)合，形成有活性的蛋白激酶，并激發(fā)一系列級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而影響到與GAG合成有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄