1項(xiàng)目一-生物藥物制劑基礎(chǔ)知識(shí)教學(xué)課件

藥學(xué)類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材《生物藥物制劑技術(shù)》主編孔慶新、李思陽(yáng)。副主編王敬偉、原嫄、劉洋、劉黎紅。編者（以姓氏筆畫為序）王建祥、王敬偉、孔慶新、東方、劉洋、

劉黎紅、劉秀娟、孫穎、李思陽(yáng)、沈妍彥、

張二飛、原嫄、錢俊、徐漢元。編委項(xiàng)目一生物藥物制劑基礎(chǔ)知識(shí)

教學(xué)目標(biāo)＊理解生物藥物的相關(guān)概念，了解生物藥物的發(fā)展史。＊掌握生物藥物的分類依據(jù)，了解每種分類方法的內(nèi)容。＊掌握生物藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的種類和目的。＊了解制定生物藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則的目的。＊理解指導(dǎo)原則的研究?jī)?nèi)容。＊掌握生物藥物穩(wěn)定性研究條件的內(nèi)容，掌握生物制品的檢驗(yàn)項(xiàng)目。＊了解制定生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的目的，理解研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則。＊了解藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)，理解臨床研究和評(píng)價(jià)。藥物藥物指能影響人體的生理、生化和病理過(guò)程，并起到預(yù)防、診斷、治療疾病的物質(zhì)。藥品用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗、血液制品和診斷藥品等。

一、基本概念藥物與藥品：劑型與制劑：藥物劑型是指為適應(yīng)預(yù)防、治療和診斷的需要，根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的及給藥途徑，將原料藥加工成符合用藥目的的給藥形式，簡(jiǎn)稱劑型。藥物制劑是根據(jù)國(guó)家藥典或藥政管理部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，為適應(yīng)預(yù)防、治療和診斷的需要而制備的不同給藥形式的具體品種，簡(jiǎn)稱制劑。生物技術(shù)又稱生物工程，它是利用生物體（包括微生物、動(dòng)物、植物細(xì)胞等）及其組分的特性與功能，采用先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)手段生產(chǎn)出具有價(jià)值的產(chǎn)物或有益進(jìn)程的綜合性技術(shù)體系。生物技術(shù)與生物藥物：生物藥物是指運(yùn)用微生物學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)等學(xué)科的研究成果，綜合物理學(xué)、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和藥學(xué)等學(xué)科的原理和方法，利用生物體及其組分制造的一類用于預(yù)防、治療和診斷的藥物。生物藥物制劑技術(shù)：生物藥物制劑技術(shù)是綜合生物化學(xué)、免疫學(xué)、工程學(xué)、藥劑學(xué)、藥物制劑學(xué)等科學(xué)的原理和方法將生物體、生物組織、細(xì)胞、體液等經(jīng)過(guò)生物技術(shù)和制劑技術(shù)制成生物藥物，并研究其制劑的處方設(shè)計(jì)、基本理論、制備工藝、質(zhì)量控制及合理應(yīng)用的綜合性和應(yīng)用性科學(xué)

二、生物藥物發(fā)展歷程

傳統(tǒng)生物藥物時(shí)期傳統(tǒng)生物藥物主要由生物體的某些天然活性物質(zhì)加工而成。這一時(shí)期由遠(yuǎn)古持續(xù)到20世紀(jì)中葉葛洪《肘后良方》記載用海藻治療癭病。孫思邈首先使用含有豐富維生素A的羊肝治療夜盲癥等。荷蘭微生物學(xué)家安東·列文虎克1681年使用顯微鏡發(fā)現(xiàn)了微生物，19世紀(jì)末到20世紀(jì)30年代，利用微生物發(fā)酵技術(shù)生產(chǎn)了乳酸、乙醇、丙酮、檸檬酸等藥物。近代生物藥物時(shí)期這一時(shí)期可分為臟器制藥與微生物制藥時(shí)期和生化制藥工業(yè)時(shí)期。1921年，弗雷德里克·班廷與約翰·麥克勞德合作成功得到了動(dòng)物胰島素。1928年，英國(guó)人亞歷山大·弗萊明首次發(fā)現(xiàn)了青霉素。1941年前后英國(guó)牛津大學(xué)病理學(xué)家霍華德·弗洛里與生物化學(xué)家錢恩對(duì)青霉素進(jìn)行了分離與純化。60年代后，生物藥物進(jìn)入生化制藥工業(yè)時(shí)期，生物分離工程技術(shù)與設(shè)備得到廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代生物藥物時(shí)期1953年詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同提出了DNA的雙螺旋空間結(jié)構(gòu)，使生物科學(xué)從細(xì)胞水平跨入分子水平，并誕生了分子生物學(xué)這門新興科學(xué)。利用新型發(fā)酵工程、細(xì)胞工程、酶工程、基因工程、抗體工程技術(shù)，生物藥物步入了飛速發(fā)展的快車道。人體組織來(lái)源來(lái)源于人體組織，如血液制品、人發(fā)、胎盤等優(yōu)點(diǎn)：人體組織來(lái)源的藥物的排斥反應(yīng)小，安全系數(shù)高。而且療效可靠、效價(jià)高、穩(wěn)定性好。缺點(diǎn)：供體來(lái)源有限，維護(hù)成本大，對(duì)采集對(duì)象身體條件要求高等缺點(diǎn)

生物藥物分類（一）按照藥物來(lái)源分類動(dòng)物組織來(lái)源動(dòng)物組織來(lái)源，可以是動(dòng)物的全體﹑器官或組織優(yōu)點(diǎn)：動(dòng)物數(shù)量豐富、種類多樣、價(jià)格低廉缺點(diǎn)：一定的局限性，特別是組織相容性問(wèn)題，如動(dòng)物來(lái)源的蛋白質(zhì)注射劑可能會(huì)產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。植物組織來(lái)源中藥材和天然藥物的主要來(lái)源特點(diǎn)：種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣，既有小分子成分，也有大分子物質(zhì)缺點(diǎn)：供體來(lái)源有限，維護(hù)成本大，對(duì)采集對(duì)象身體條件要求高等缺點(diǎn)微生物來(lái)源主要來(lái)自微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）發(fā)酵產(chǎn)生的具有藥理活性的物質(zhì)特點(diǎn)：種類繁多、結(jié)構(gòu)多樣，既有小分子成分，也有大分子物質(zhì)缺點(diǎn)：供體來(lái)源有限，維護(hù)成本大，對(duì)采集對(duì)象身體條件要求高等缺點(diǎn)海洋生物來(lái)源主要來(lái)自微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌等）發(fā)酵產(chǎn)生的具有藥理活性的物質(zhì)特點(diǎn)：隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的進(jìn)步，海洋生物藥物進(jìn)入了迅猛發(fā)展時(shí)期，已有超過(guò)五千種新的海洋藥物被發(fā)現(xiàn)缺點(diǎn)：海洋生物藥物面臨著生物資源減少、活性成分含量低、生產(chǎn)成本高等問(wèn)題化學(xué)合成及半合成來(lái)源用化學(xué)合成及半合成的方法可以生產(chǎn)氨基酸、多肽、核酸降解物及其衍生物等小分子生物藥物，并通過(guò)結(jié)構(gòu)改造和修飾提高藥物療效，增加藥物穩(wěn)定性，降低毒性。氨基酸及其衍生物類人體必須的營(yíng)養(yǎng)成分，與生理功能有著緊密聯(lián)系治療多種疾病多肽和蛋白質(zhì)類酶與輔酶類核酸及其降解物和衍生物類糖類、脂類（二）按照藥物的化學(xué)本質(zhì)分類預(yù)防藥物治療藥物診斷藥物其他用途（三）按照生理功能與用途分類1.按照藥品物理形態(tài)分類固體劑型：固體劑型類制劑約占所有制劑的70%半固體劑型：以皮膚和粘膜為給藥途徑，發(fā)揮局部治療作用液體劑型：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的藥劑氣體制劑

（四）按照藥物的劑型分類2.按照給藥途徑分類胃腸道給藥途徑非胃腸道給藥途徑注射途徑劑型粘膜途徑劑型皮膚途徑劑型呼吸道途徑劑型3.按照分散系統(tǒng)分類溶液型、膠體溶液型、乳劑型、氣體分散型、微粒分散型、固體分散型4.按照作用時(shí)間分類速釋型、普通型、緩控釋型制劑（五）生物藥物制劑技術(shù)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范1.生物藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典部頒和局頒標(biāo)準(zhǔn)臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)2.生物藥物質(zhì)量管理規(guī)范藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范（GLP）藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范（GSP）其他有關(guān)生物藥物質(zhì)量的管理規(guī)范一、樣品研究樣品原液、成品及產(chǎn)品自帶的稀釋液或重懸液，對(duì)因不能連續(xù)操作而需保存一定時(shí)間的中間產(chǎn)物也應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性研究的樣品批次數(shù)量應(yīng)至少為三批，具有代表性，批量應(yīng)至少滿足穩(wěn)定性研究的需要

穩(wěn)定性研究影響因素二、條件1、溫度長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的溫度條件應(yīng)與實(shí)際保存條件相一致；強(qiáng)制條件試驗(yàn)中的溫度應(yīng)達(dá)到可以觀察到樣品發(fā)生降解并超出質(zhì)量，加速穩(wěn)定性研究的溫度條件一般介于長(zhǎng)期與強(qiáng)制條件試驗(yàn)之間，通?？梢苑从钞a(chǎn)品可能短期偏離于實(shí)際保存條件的情況。2、濕度如能證明包裝容器與密封系統(tǒng)具有良好的密封性能，則不同濕度條件下的穩(wěn)定性研究可以省略，否則需要開展相關(guān)研究3、反復(fù)凍融對(duì)于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。4、其他光照、振動(dòng)和氧化等條件的研究應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品或樣品的貯存條件和研究目的進(jìn)行設(shè)計(jì)液體制劑在穩(wěn)定性研究考慮產(chǎn)品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。三、項(xiàng)目1、生物學(xué)活性生物學(xué)活性用效價(jià)來(lái)表示，是通過(guò)與參考品的比較而獲得的活性單位研究中使用的參考品應(yīng)該是經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的物質(zhì)2、純度采用多種原理的純度檢測(cè)方法進(jìn)行綜合的評(píng)估。降解產(chǎn)物的限度根據(jù)臨床前研究和臨床研究所用各批樣品分析結(jié)果的總體情況來(lái)制定3、其他含量、外觀(顏色和澄清度，注射用無(wú)菌粉末的顏色、質(zhì)地和復(fù)溶時(shí)間)、可見異物、不溶性微粒、pH值、注射用無(wú)菌粉末的水分含量、無(wú)菌檢查等四、時(shí)間長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究應(yīng)盡可能做到產(chǎn)品不合格為止。產(chǎn)品有效期的制定應(yīng)根據(jù)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究結(jié)果設(shè)定。強(qiáng)制和加速穩(wěn)定性研究應(yīng)觀察到產(chǎn)品不合格。申報(bào)臨床試驗(yàn)階段的穩(wěn)定性研究，應(yīng)可以說(shuō)明產(chǎn)品的初步穩(wěn)定性情況。申報(bào)生產(chǎn)上市時(shí)，穩(wěn)定性研究應(yīng)為貯存條件和有效期（保存期）的制定提供有效依據(jù)。五、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究生物制品通常要求冷鏈保存和運(yùn)輸，對(duì)產(chǎn)品（包括原液和成品）的運(yùn)輸過(guò)程應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性模擬驗(yàn)證研究六、結(jié)果的分析通過(guò)穩(wěn)定性研究結(jié)果的分析和綜合評(píng)估，明確產(chǎn)品的敏感條件、降解途徑、降解速率等信息，制定產(chǎn)品的保存條件和有效期（保存期）生物類似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則

一、簡(jiǎn)介

為規(guī)范生物類似藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)，推動(dòng)生物醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展，制定本指導(dǎo)原則。生物類似藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)遵循本指導(dǎo)原則，并應(yīng)符合國(guó)家藥品管理相關(guān)規(guī)定的要求1、本指導(dǎo)原則所述生物類似藥是指：在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品。2、指導(dǎo)原則適用于結(jié)構(gòu)和功能明確的治療用重組蛋白質(zhì)制品。對(duì)聚乙二醇等修飾的產(chǎn)品及抗體偶聯(lián)藥物類產(chǎn)品等，按生物類似藥研發(fā)時(shí)應(yīng)慎重考慮。二、定義及適用范圍三、參照藥義：已獲批準(zhǔn)注冊(cè)的，在生物類似藥研發(fā)過(guò)程中與之進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究用的產(chǎn)品，包括生產(chǎn)用的或由成品中提取的活性成分，通常為原研產(chǎn)品。選擇:盡可能使用相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品。對(duì)不能在國(guó)內(nèi)獲得的，可以考慮其他合適的途徑。臨床比對(duì)試驗(yàn)研究用的參照藥，應(yīng)在我國(guó)批準(zhǔn)注冊(cè)。

四、研發(fā)和評(píng)價(jià)的基本原則對(duì)比原則逐步遞進(jìn)原則一致性原則相似性評(píng)價(jià)原則五、藥學(xué)研究和評(píng)價(jià)一般考慮工藝研究分析方法特性分析質(zhì)量指標(biāo)穩(wěn)定性研究藥學(xué)研究相似性的評(píng)價(jià)、其他研究特性分析1、理化特性采用適宜的分析方法確定一級(jí)結(jié)構(gòu)和高級(jí)結(jié)構(gòu)（二級(jí)/三級(jí)/四級(jí)）以及其他理化特性2、分析方法對(duì)具有多重生物活性的，其關(guān)鍵活性應(yīng)當(dāng)分別進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究，并設(shè)定相似性的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)相似性的評(píng)判，應(yīng)根據(jù)各種活性與臨床效果相關(guān)的程度確定評(píng)判相似性的權(quán)重。3、純度和雜質(zhì)對(duì)純度的測(cè)定，應(yīng)從產(chǎn)品的疏水性、電荷和分子大小變異體及包括糖基化在內(nèi)的各類翻譯后修飾等方面，對(duì)雜質(zhì)的比對(duì)試驗(yàn)研究，應(yīng)從工藝的差異、宿主細(xì)胞的不同等方面，考慮適宜的方法進(jìn)行。4、免疫學(xué)特性對(duì)具有免疫學(xué)特性的產(chǎn)品的比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)盡可能采用與參照藥相似原理的技術(shù)和方法。其他研究1、宿主細(xì)胞2、制劑處方3、規(guī)格4、內(nèi)包裝材料六、非臨床研究和評(píng)價(jià)一般考慮藥效動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)免疫原性重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)其他毒性試驗(yàn)非臨床研究相似性的評(píng)價(jià)七、臨床研究和評(píng)價(jià)1、一般考慮臨床比對(duì)試驗(yàn)研究通常從藥代和/或藥效比對(duì)試驗(yàn)研究開始，根據(jù)相似性評(píng)價(jià)的需要考慮后續(xù)安全有效性比對(duì)試驗(yàn)研究臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)使用相同產(chǎn)地來(lái)源的產(chǎn)品對(duì)前期比對(duì)試驗(yàn)研究顯示存在不確定性的，則應(yīng)當(dāng)開展進(jìn)一步臨床安全有效性比對(duì)試驗(yàn)研究。2、臨床藥理學(xué)對(duì)藥代和藥效特征差異的比對(duì)試驗(yàn)研究，應(yīng)選擇最敏感的人群、參數(shù)、劑量、給藥途徑、檢測(cè)方法進(jìn)行設(shè)計(jì)，并對(duì)所需樣本量進(jìn)行論證應(yīng)預(yù)先設(shè)定相似性評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，并論證其合理性（1）藥代動(dòng)力學(xué)對(duì)于半衰期短和免疫原性低的產(chǎn)品，采用交叉設(shè)計(jì)以減少個(gè)體間的變異性；對(duì)于較長(zhǎng)半衰期或可能形成抗藥抗體的蛋白類產(chǎn)品，采用平行組設(shè)計(jì)，并考慮組間的均衡。單次給藥的藥代比對(duì)試驗(yàn)研究無(wú)法評(píng)判相似性，或藥代呈劑量或時(shí)間依賴性，并可導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)濃度顯著高于根據(jù)單次給藥數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的濃度的，進(jìn)行額外的多次給藥藥代比對(duì)試驗(yàn)研究（2）藥效動(dòng)力學(xué)藥效比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)選擇最易于檢測(cè)出差異的敏感人群和量效曲線中最陡峭部分的劑量進(jìn)行，通常可在PK/PD研究中考察對(duì)藥效指標(biāo)，應(yīng)盡可能選擇有明確的量效關(guān)系，且與藥物作用機(jī)制和臨床終點(diǎn)相關(guān)的指標(biāo)，并能敏感地檢測(cè)出候選藥和參照藥之間具有臨床意義的差異（3）藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)PK/PD比對(duì)試驗(yàn)研究結(jié)果用于臨床相似性評(píng)判的，所選擇的藥代參數(shù)和藥效指標(biāo)應(yīng)與臨床相關(guān)，應(yīng)至少有一種藥效指標(biāo)可以用作臨床療效的評(píng)判，且對(duì)劑量/暴露量與該藥效指標(biāo)的關(guān)系已有充分了解3、有效性遵循隨機(jī)、雙盲的原則進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。樣本量應(yīng)能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。劑量可選擇參照藥劑量范圍內(nèi)的一個(gè)劑量進(jìn)行臨床有效性比對(duì)試驗(yàn)研究通常采用等效性設(shè)計(jì)，應(yīng)慎重選擇非劣效性設(shè)計(jì)，并設(shè)定合理的界值。4、安全性安全性比對(duì)試驗(yàn)研究應(yīng)在藥代、藥效和/或有效性比對(duì)試驗(yàn)研究中進(jìn)行，必要時(shí)應(yīng)對(duì)特定的風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)針對(duì)性的安全性進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)研究。5、免疫原性根據(jù)非臨床免