統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（空腹組餐后組）：厄貝沙坦氫氯噻嗪片在中國(guó)健康人群中生物等效性研究

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃（空腹組/餐后組）

StatisticalAnalysisPlan（SAP）

臨床試驗(yàn)題目/ClinicalTrialStudyTitle:厄貝沙坦氫氯睡嗪片在中國(guó)健康人群中生物

等效性研究

臨床試驗(yàn)方案號(hào)/ClinicalTrialProtocolNumber:ZBD-2016-001-301

臨床試驗(yàn)方案版本號(hào)/ClinicalTrialProtocolVersionNumber:Version3.0（版本日期：

2016年12月14H）

北京邁科斯德項(xiàng)目號(hào)/MicroConstantsChinaStudyNumber:PF16CT-004

申辦者/Sponsor:哈爾濱珍寶制藥有限公司

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)/ClinicalStudySite:中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃修訂日期版本修訂內(nèi)容作者

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃終稿2016年07月22日1.0定稿高洪志

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃修訂12017年08月31日1.1依新方案和CTD法規(guī)更新相關(guān)描張建陽(yáng)

述和表格

統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃修訂2年-月-日

簽字頁(yè)

申辦者代表/OnBehalfofSponsor

（姓名/Name）B期/Date

安全性統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人/SafetyStatistician

（姓名/Name）日期/Date

生物等效性統(tǒng)計(jì)分析負(fù)責(zé)人/Bioequivalence

Statistician

（姓名/Name）日期/Date

目錄

縮寫詞表....................................................................5

1.概述....................................................................7

1.1研究目的...............................................................................7

1.2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)...........................................................................8

1.2.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)........................................................................8

1.2.2樣本量的確定........................................................................8

1.3指導(dǎo)原則...............................................................................8

2.受試者分組..............................................................9

3.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集..........................................................9

3.1安全性數(shù)據(jù)集(SafetySet,SS).....................................................................................................................9

3.2藥代動(dòng)力學(xué)分析集(PKS)...............................................................................................................................9

4.評(píng)價(jià)指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)分析方法..................................................9

4.1安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)..........................................................................9

4.1.1人口學(xué)特征..........................................................................9

4.1.2生命體征............................................................................9

4.1.3體格檢查............................................................................9

4.1.412導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查....................................................................9

4.1.5實(shí)驗(yàn)室檢查.........................................................................10

4.1.6不良事件...........................................................................10

4.1.7合并用藥...........................................................................10

4.2藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)....................................................................10

43一般考慮...............................................................................11

4.4病例特征..............................................................................11

4.4.1入組及完成情況.....................................................................11

4.4.2一般信息與篩選期情況...............................................................11

4.5安全性評(píng)價(jià)............................................................................12

4.5.1生命體征...........................................................................12

4.5.2體格檢查...........................................................................12

4.5.312導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查...................................................................12

4.5.4實(shí)驗(yàn)室檢查.........................................................................12

4.5.5不良事件...........................................................................12

4.5.6合并用藥...........................................................................13

4.6藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)......................................................................13

4.6.1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算...............................................................13

4.6.1樣品采集情況.......................................................................13

4.6.2受試者排除情況.....................................................................13

4.6.3數(shù)據(jù)處理...........................................................................13

4.6.4血藥濃度的描述性分析...............................................................14

4.6.5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算...............................................................14

4.6.6藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析...........................................................14

4.6.7生物等效性分析.....................................................................14

5.質(zhì)量控制...............................................................15

6.參考文獻(xiàn)...............................................................15

7.統(tǒng)計(jì)分析表格...........................................................15

7.1受試者分布及完成情況...................................................................15

7.1.1受試者分布.........................................................................15

7.1.2試驗(yàn)完成情況.......................................................................16

7.1.3未完成試驗(yàn)受試者列表...............................................................16

7.1.4入選標(biāo)準(zhǔn)核查.......................................................................16

7.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)核查.......................................................................16

7.1.6合并用藥者詳細(xì)清單.................................................................16

7.1.7研究人群確定.......................................................................17

7.1.8試驗(yàn)實(shí)施情況.......................................................................17

7.2受試者基本特征.........................................................................17

7.2.1人口統(tǒng)計(jì)學(xué).........................................................................17

7.2.2生命體征...........................................................................18

7.2.3酒精呼氣檢查.......................................................................19

7.2.4體格檢查...........................................................................19

7.2.5影像學(xué)檢查.........................................................................20

7.2.6心電圖檢查.........................................................................21

727病毒學(xué)檢查..........................................................................21

7.2.8血常規(guī)檢查.........................................................................22

7.2.9血生化檢查.........................................................................24

7210尿常規(guī)檢查.........................................................................29

7.2.11女性血妊娠試驗(yàn)結(jié)果................................................................31

7212藥物篩查結(jié)果.......................................................................31

7.3藥代動(dòng)力學(xué)分析用表....................................................................33

表7.3.1受試者單次口服受試制劑后厄貝沙坦的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)...............................33

表7.3.2受試者單次口服參比制劑后厄貝沙坦的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)...............................35

表7.3.3受試者單次口服受試制劑后氫氯曝嗪的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)...............................36

表7.3.4受試者單次口服參比制劑后氫氯睡嗪的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)...............................38

表7.3.5受試者單次口服受試制劑后厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).................................41

表736受試者單次口服參比制劑后厄貝沙坦的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).................................42

表7.3.7受試者單次口服受試制劑后氫氯曝嗪的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).................................43

表7.3.8受試者單次口服參比制劑后氫氟嘎嗪的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù).................................44

表7.3.9受試者單次口服T和R后厄貝沙坦的相對(duì)生物利用度..................................45

表7.3.10受試者單次口服T和R后氫氯唾嗪的相對(duì)生物利用度.................................46

表7.3.11厄貝沙坦AUCO-tn、AUCO-oo,Cmax方差分析.......................................47

表7.3.12厄貝沙坦AUCO-tn、AUCO-oo,Cmax置信區(qū)間.......................................47

表7.3.13氫氯嘎嗪AUCO-tn、AUCO-oo,Cmax方差分析.......................................47

表7.3.14氫氯曝嗪AUCO-tn、AUCO-8、Cmax置信區(qū)間.......................................48

7.4血藥濃度時(shí)間曲線......................................................................48

受試者服用受試制劑和參比制劑后厄貝沙坦平均血藥濃度時(shí)間曲線..............................48

受試者服用受試制劑和參比制劑后氫氯噬嗪平均血藥濃度時(shí)間曲線..............................49

7.5安全性分析............................................................................51

7.5.1體格檢查...........................................................................51

7.5.2血常規(guī)檢查.........................................................................51

7.5.3尿常規(guī)檢查.........................................................................52

7.5.4血生化檢查.........................................................................53

7.5.5心電圖檢查.........................................................................54

7.5.6生命體征...........................................................................55

7.5.7各期檢查與基線比較的交叉表變化結(jié)果.................................................57

7.5.8相關(guān)數(shù)據(jù)清單.......................................................................61

縮寫詞表

AE不良事件DCM數(shù)據(jù)交流?？?/p>

ALB白蛋白D-DimerD-二聚體定量

ALP堿性磷酸酶DM人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征

ALT谷丙轉(zhuǎn)氨酶DMR數(shù)據(jù)管理報(bào)告

ANOVA方差分析DSP舒張壓

APT抗血小板溶栓素EA合格性評(píng)估

APTT活化部分凝血活酶時(shí)間ECG心電圖

AST谷草轉(zhuǎn)氨酶EO#嗜酸性白細(xì)胞

ATC解剖治療分類F女性

AUC（0Q）零到無限大時(shí)間的血藥物濃FIB纖維蛋白原定量

度-時(shí)間曲線下面積

AUC（o-t）從Oh至最后定量時(shí)間點(diǎn)的GCP藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)

血漿藥物濃度時(shí)間曲線下面范

積

AUMC血漿藥物濃度時(shí)間曲線一階

GGTY-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶

距下面積

BASO#嗜堿性白細(xì)胞GLU血糖(尿糖定性)

BH身高GP血小板膜糖蛋白

BL基線h小時(shí)

BLD尿潛血定性Hb血紅蛋白

BLQ低于定量下限HBs-Ag乙型肝炎表面抗原

BMI體重指數(shù)HCT紅細(xì)胞壓積

BMI體重指數(shù)HCV丙型肝炎病毒

BT體溫HCV-Ab丙型肝炎抗體

BUN血清尿素氮HIV人類免疫缺陷病毒

BW體重HIV-Ab抗人類免疫缺陷病毒抗體

Ca鈣HLGT高水平組術(shù)語(yǔ)

CDMS臨床數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)HLT高水平術(shù)語(yǔ)

CFB與基線水平的變化值HR心率

CFDA國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局IB研究者手冊(cè)

Cl氯ICF知情同意書

CL/f表觀機(jī)體總清除率IEC獨(dú)立倫理委員會(huì)

CL/F表觀清除率IMP試驗(yàn)用藥品

Clast末次檢測(cè)到可定量濃度INR國(guó)際正?；戎?/p>

CM伴隨用藥IRB機(jī)構(gòu)審核委員會(huì)

Cmax峰濃度ITT意向治療

Cre肌酢K鉀

CRF病例報(bào)告表KET尿酮體定性

CRO合同研究組織LDH乳酸脫氫酶

CSR臨床研究報(bào)告LLOQ定量下限

CV（%）變異系數(shù)(％)LOQ定量限

DAP數(shù)據(jù)分析計(jì)劃LYMPH#淋巴細(xì)胞

DBiL直接膽紅素lz終末消除速率常數(shù)

DBp動(dòng)脈舒張壓M男性

MAP平均動(dòng)脈壓QTc心率校正的QT間期

MAX最大值RBC紅細(xì)胞計(jì)數(shù)

Mean算數(shù)平均數(shù)RBC鏡檢紅細(xì)胞

Median中位數(shù)RRRR間期

mg毫克SAE嚴(yán)重不良事件

min分鐘SAP統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃

MIN最小值SBP收縮壓

mL毫升SD標(biāo)準(zhǔn)差

國(guó)家食品公司藥品監(jiān)督管

mm毫米SFDA

理局

MONO#單核細(xì)胞SFU安全性隨訪

MRT平均滯留時(shí)間SG尿比重

N/A不適用SOC系統(tǒng)器官分級(jí)

Na鈉SOP標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

ND未檢測(cè)到ss安全集

NEUT#中性粒細(xì)胞ST-RBC大便紅細(xì)胞數(shù)

OB大便潛血試驗(yàn)ST-WBC大便白細(xì)胞數(shù)

SUSAR可疑非預(yù)期性嚴(yán)重不良反

P-pulse脈搏

應(yīng)

PCT血小板壓積tt檢驗(yàn)

PD藥效學(xué)t'/2終末消除半衰期

PH尿酸堿度TBiL總膽紅素

PI主要研究者TC總膽固醇

PK藥代動(dòng)力學(xué)TG甘油三酯

PKS藥代動(dòng)力學(xué)集tmax達(dá)峰時(shí)間

PLT血小板計(jì)數(shù)TP總蛋白

PRPR間期TT凝血酶時(shí)間

PRO尿蛋白質(zhì)定性Ura尿酸

PT凝血酶原時(shí)間vWF血管性血友病因子

QA質(zhì)量保證Vz/f表觀分布容積

QRSQRS間期WBC白細(xì)胞計(jì)數(shù)

QTQT間期WHO世界衛(wèi)生組織

1.概述

1.1研究目的

主要目的：比較健康受試者在空腹和餐后狀態(tài)下單次口服哈爾濱珍寶制藥有限公司生

產(chǎn)的厄貝沙坦氫氯噬嗪片（受試制劑，150mg/12.5mg/片）和賽諾菲（杭州）制藥有限公司

生產(chǎn)的厄貝沙坦氫氯嚷嗪片（參比制劑，150mg/12.5mg/片）的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，評(píng)價(jià)兩制

劑的生物等效性。

次要目的：評(píng)估受試制劑在健康成年受試者中的安全性。

1.2臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.2.1臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)采用單中心、隨機(jī)、開放、單劑量、單次口服、兩周期、雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)。研

究對(duì)象為健康受試者，試驗(yàn)藥物為厄貝沙坦氫氯噬嗪片，分受試制劑和參比制劑兩組，給

藥劑量為固定劑量150mg/12.5mg（1片）。

正式試驗(yàn)前先開展第一階段8例健康受試者餐后狀態(tài)下的生物等效預(yù)試驗(yàn)，以確認(rèn)中國(guó)

人群中兩個(gè)產(chǎn)品的變異系數(shù)、應(yīng)該采用的病例數(shù)和采血時(shí)間點(diǎn)。同時(shí)，將根據(jù)預(yù)試驗(yàn)的結(jié)

果，討論正式試驗(yàn)的設(shè)計(jì)及執(zhí)行。

正式試驗(yàn)開始后，第二階段首先按照項(xiàng)目啟動(dòng)前準(zhǔn)備的隨機(jī)表，將40例受試者隨機(jī)分

配到（RT和TR）中的某一組，完成空腹?fàn)顟B(tài)下單劑量、單次口服、兩周期、雙交叉的生

物等效性研究試驗(yàn)，臨床階段結(jié)束后，將進(jìn)行樣品分析，計(jì)算空腹?fàn)顟B(tài)下受試制劑和參比

制劑的生物等效性。如果在空腹?fàn)顟B(tài)下不等效，試驗(yàn)將暫停，分析不等效原因，進(jìn)行必要

的試驗(yàn)方案修訂。

如果受試制劑和參比制劑在空腹?fàn)顟B(tài)下等效，預(yù)計(jì)在40例受試者中開展第三階段餐后

狀態(tài)下單劑量、單次口服、兩周期、雙交叉的生物等效性研究。

1.2.2樣本量的確定

依據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算原則，在檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05,檢驗(yàn)效能（1-0）=0.8確定的條件下，根據(jù)

厄貝沙坦氫氯噬嗪片在國(guó)外人群中Cmax的變異度（CV）包括：300/12.5mg劑量為27.3%；

150/12.5mg劑量為20.13%,以及兩組交叉對(duì)照的研究設(shè)計(jì)，根據(jù)等效性雙側(cè)檢驗(yàn)樣本量計(jì)

算公式，計(jì)算得出每個(gè)階段需要35例健康受試者的有效數(shù)據(jù)，本研究第二階段計(jì)劃入組40

例健康受試者。第三階段考慮到進(jìn)食對(duì)試驗(yàn)藥物AUC變異沒有特別的影響，計(jì)劃餐后狀態(tài)

下入選40例健康受試者。

1.3指導(dǎo)原則

試驗(yàn)遵循

CFDA《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》

CFDA《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指

導(dǎo)原則》

中華人民共和國(guó)藥典（2015）,《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原

貝I》

FDA指南“DraftGuidanceonHydrochlorothiazide,Irbesartan^^,2012年3月更新

2.受試者分組

完全隨機(jī)化分組（亦稱簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組）。

篩選合格的受試者根據(jù)預(yù)先制定的隨機(jī)表按1:1比例。在第-1天受試者入住I期臨床試驗(yàn)

室病房時(shí)，受試者會(huì)被隨機(jī)分配到受試制劑或參比制劑組中的某一組。

受試者編號(hào)分配：當(dāng)受試者有資格接受研究用藥物時(shí)，空腹和餐后試驗(yàn)組分別按

FA（Fasting）和FD（Fed）來標(biāo)記。分另U按照FA001/FD001、FA002/FD002、FA003/FD003…依

次分配受試者編號(hào)。

受試者替補(bǔ)編號(hào)：受試者被分配進(jìn)入給藥組前，研究者可根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)展情況選擇備用

受試者代替，來保證每個(gè)試驗(yàn)組有足夠符合PK分析人群的受試者完成試驗(yàn)。在受試者被替

換時(shí)，需分配下一個(gè)可使用的受試者編號(hào)。

3.統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集

3.1安全性數(shù)據(jù)集（SafetySet,SS）

所有入組并至少服用一次研究用藥的病例，構(gòu)成本研究的安全性數(shù)據(jù)集，使用安全性

分析集對(duì)所有安全性變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

3.2藥代動(dòng)力學(xué)分析集（PKS）

所有被納入SS且沒有發(fā)生對(duì)PK終點(diǎn)變量（如AUC、Cmax等）產(chǎn)生影響的方案偏離的

受試者將被納入到藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)分析中。

4.評(píng)價(jià)指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)分析方法

4.1安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

4.1.1人口學(xué)特征

年齡、性別、身高、體重、體重指數(shù)、醫(yī)療史、煙酒嗜好。

4.1.2生命體征

受試者將分別在篩選期、每次給藥的第-1天、第1天（給藥前l(fā)h和給藥后lh）、第2天

（給藥后24h）、第3天（給藥后48h）時(shí)檢查生命體征，包括血壓、體溫、脈搏和呼吸。

4.1.3體格檢查

受試者將分別在篩選期、每次給藥的第-1天及末次用藥后48h時(shí)檢查，包括：一般情況、

中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、頭頸部（包括耳、眼、鼻、口和喉）、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消

化系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)以及皮膚粘膜。

4.1.412導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查

受試者將分別在篩選期、每次給藥的第-1天及末次用藥后48h時(shí)檢查，包括：QT、QTc、

PR、QRS?

4.1.5實(shí)驗(yàn)室檢查

受試者將分別在篩選期、每次給藥的第-1天及末次用藥后48h時(shí)檢查。

（1）血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、紅細(xì)胞壓積、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞

分類（嗜酸性粒細(xì)胞百分比、嗜堿性粒細(xì)胞百分比、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、

單核細(xì)胞百分比）、血小板壓積。

（2）血生化：總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、總蛋

白、白蛋白、血清尿素氮、肌醉、尿酸、鈉、鉀、鈣、氯、血糖、總膽固醇、甘油三酯、

乳酸脫氫酶、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶。

（3）尿常規(guī)：酸堿度、蛋白、尿糖、酮體、比重、紅細(xì)胞、白細(xì)胞

（4）凝血常規(guī)（篩選期不檢查，僅在-1天檢查）：D-二聚體（半定量）、凝血酶時(shí)間、

凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、國(guó)際正常化比值、纖維蛋白原。

4.1.6不良事件

所有記錄在CRF表中的受試者接受試驗(yàn)用藥后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與

治療有因果關(guān)系。

CRF表中的不良事件按ICH國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典（MedDRA）逐條進(jìn)行編碼，并在統(tǒng)計(jì)分析

之前對(duì)其進(jìn)行審核。

4.1.7合并用藥

受試者接受試驗(yàn)藥物后因患病或不良事件需要使用其它藥物時(shí)，應(yīng)記錄使用藥物的類

別、使用時(shí)間、使用頻率和適應(yīng)癥。使用其它藥物與試驗(yàn)中的不良事件可能無關(guān)。

合并用藥按世界衛(wèi)生組織藥物詞典（WHODDE）逐條進(jìn)行編碼，并在統(tǒng)計(jì)分析之前

對(duì)其進(jìn)行審核。

4.2藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)

于服藥前（-40分鐘內(nèi)）和服藥后25min、50min、75min、lOOmin、2h、2.5h^3h、

3.5h>4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h、48h采集血液樣品。

使用靜脈留置針采血時(shí)，每次采血前棄血1mL,每次采血后用適量肝素封留置針管。

服藥后0.25小時(shí)（15分鐘）到2小時(shí)的采血點(diǎn)需要在預(yù)定時(shí)間±3分鐘之內(nèi)采集；服

藥后2.5小時(shí)到24小時(shí)的采血點(diǎn)需要在預(yù)定時(shí)間±5分鐘之內(nèi)采集；服藥后48小時(shí)

的采血點(diǎn)需要在預(yù)定時(shí)間±30分鐘之內(nèi)采集。

如果PK和實(shí)驗(yàn)室檢查的血樣采集時(shí)間重疊，應(yīng)先進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室的血樣采集，之后再立即

進(jìn)行PK的血樣采集。

評(píng)價(jià)指標(biāo):厄貝沙坦和氫氯尼嗪的Cmax、Tmax、AUC（O-t）、AUC（0-oo）.入z、tl/2、MRT、

CL、Vdo

完成第二階段或第三階段試驗(yàn)，沒有重大方案偏移，且獲得足夠血漿藥物濃度數(shù)據(jù)的

受試者將包括在藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)，各受試者血藥濃度數(shù)據(jù)及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC（OY）、

AUC（O-oo）.Cmax、Tmax、入z、tl/2、CL,Vd、F以列表的方式進(jìn)行概述。提供受試制劑與參

比制劑平均藥時(shí)曲線，并提供受試者個(gè)體藥時(shí)曲線。

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC（o-t）、AUC（Oe）和Cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差（ANOVA）分析，

并進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)以判斷生物等效性。不同序列，不同制劑和分期按固定效應(yīng)模型分析，

同一序列受試者內(nèi)部交叉按隨機(jī)效應(yīng)分析。

生物等效性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：當(dāng)受試制劑與參比制劑AUCot）和AUC（o-8）的幾何均值比的90%

置信區(qū)間均在80.00%~125.00%等效區(qū)間內(nèi)，Cmax的幾何均值比的90%置信區(qū)間在

80.00%~125.00%等效區(qū)間內(nèi)，則認(rèn)為兩制劑生物等效。

4.3一般考慮

基線值指第一次給藥前的最后一個(gè)非缺失值，對(duì)于缺失值將不進(jìn)行推算。

對(duì)于連續(xù)變量（數(shù)值變量），描述性統(tǒng)計(jì)計(jì)算變量的觀察個(gè)數(shù)（N）、算術(shù)均值、幾

何均值、標(biāo)準(zhǔn)差（SD）、中位值、最小值和最大值。對(duì)于非連續(xù)變量（分類變量），描述

性統(tǒng)計(jì)計(jì)算每種類別的發(fā)生例數(shù)、頻率和構(gòu)成百分比。

中止試驗(yàn)的受試者，如果中止試驗(yàn)時(shí)有相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)值，則根據(jù)中止試驗(yàn)日期距基

線的天數(shù)，將中止試驗(yàn)時(shí)的數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)至對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)。

4.4病例特征

4.4.1入組及完成情況

總結(jié)入組及完成病例數(shù)。

4.4.2一般信息與篩選期情況

對(duì)受試者的人口學(xué)特征、生命體征、體格檢查、12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

根據(jù)變量的數(shù)字特征做統(tǒng)計(jì)，對(duì)于數(shù)值變量，如受試者的年齡、身高、體重、體重指數(shù)、

生命體征（包括收縮壓、舒張壓、脈搏、呼吸、體溫）、12導(dǎo)聯(lián)心電圖（HR、PR、QRS、

QT、QTc）等定量數(shù)據(jù)，計(jì)算例數(shù)、缺失值、算術(shù)均值、幾何均值、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最

小值、最大值，并采用配對(duì)t檢驗(yàn)方法比較兩序列之間的差異；對(duì)于分類變量，如受試者的

性別、種族、體格檢查（一般情況、中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)、頭頸部（包括耳、眼、鼻、口

和喉）、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)以及皮膚粘膜）、

12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查（正常、異?；蛭床椋┑龋?jì)算例數(shù)和百分比。

4.5安全性評(píng)價(jià)

4.5.1生命體征

將對(duì)第-1天、第1天（給藥前和給藥后lh）、第2天（給藥后24h）、第3天（給藥后48h）

時(shí)測(cè)定的血壓（收縮壓和舒張壓）、體溫、脈搏和呼吸情況及其相對(duì)服藥前的變化進(jìn)行統(tǒng)

計(jì)描述，計(jì)算總例數(shù)、缺失數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、最大值、中位數(shù)。

4.5.2體格檢查

對(duì)第-1天、第7天和第10天時(shí)觀察頭頸部、胸腹部、脊柱四肢、神經(jīng)、皮膚粘膜等系統(tǒng)。

檢查情況（正常、異?；蛭床椋┻M(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，以交叉表的形式列出各時(shí)間點(diǎn)檢查指標(biāo)的

變化，以總結(jié)自基線至基線后最大異常的改變。還會(huì)列出受試者服藥前（包括第-1天）后

體格檢查結(jié)果異常清單。

4.5.312導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查

對(duì)第-1天、第7天、第10天（末次給藥后48h）測(cè)定的QT、QTc、RR、PR、QRS等情況

及其相對(duì)服藥前的變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算兩序列例數(shù)、缺失數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、

最大值、中位數(shù)，并采用t檢驗(yàn)方法比較兩序列之間的差異。

以交叉表的形式列出服藥前后心電圖檢查臨床意義的變化。還會(huì)列出受試者服藥前

（包括篩選期）后心電圖檢查結(jié)果異常清單。

4.5.4實(shí)驗(yàn)室檢查

對(duì)第-1天、第7天、第10天（末次給藥后48h）的血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢

查指標(biāo)及其相對(duì)基線的變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。

定量分析：計(jì)算兩序列總例數(shù)、缺失數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)、最小值、最大值、中位數(shù)，采

用t檢驗(yàn)比較兩序列之間的差異。

定性分析：以交叉表的形式列出上述各時(shí)間點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化，并列出受試者

服藥前后（包括篩選期）實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常清單。

4.5.5不良事件

計(jì)算各組不良事件及不良反應(yīng)發(fā)生率。不良事件的種類、嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率及與研

究藥物的關(guān)系將列表描述。對(duì)因不良事件而中止研究以及出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件的病例會(huì)加以

特別的注明。

4.5.6合并用藥

列出合并用藥的頻數(shù)表和受試者清單。

4.6藥代動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)

4.6.1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算

4.6.1樣品采集情況

對(duì)試驗(yàn)中采樣時(shí)間出現(xiàn)偏差的樣品進(jìn)行描述，實(shí)際采樣時(shí)間在計(jì)劃采樣時(shí)間最大偏離

范圍內(nèi)時(shí)，以理論采樣時(shí)間計(jì)算，超出計(jì)劃采樣時(shí)間最大偏離范圍時(shí)，以實(shí)際時(shí)間計(jì)算。

4.6.2受試者排除情況

在臨床試驗(yàn)中，沒有發(fā)生對(duì)PK終點(diǎn)變量（AUC、Cmax等）產(chǎn)生影響的受試者將被納入

到藥代動(dòng)力學(xué)分析中，對(duì)于中途停止試驗(yàn)或違背試驗(yàn)方案及其它有問題的數(shù)據(jù)，征求醫(yī)學(xué)

專家后由申辦者決定受試者及其數(shù)據(jù)的處理方式。

發(fā)生如下情況時(shí)，受試者的數(shù)據(jù)不應(yīng)納入等效性分析：

?首個(gè)樣品為Cmax,且未采集早期（服藥后5-15分鐘）樣品的受試者

?在同組受試者Tmax中位值兩倍時(shí)間之內(nèi)發(fā)生嘔吐的受試者

?服藥前血樣濃度大于相應(yīng)服藥后Cmax的5%的受試者

?濃度極低的受試者（相關(guān)個(gè)體的AUCet）低于同組受試者AUC<0心幾何均數(shù)的5%）

?交叉試驗(yàn)中，不能對(duì)受試制劑或參比制劑都提供可評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的受試者

?試驗(yàn)過程中使用其他藥物，且被判斷對(duì)試驗(yàn)用藥物的藥物濃度有影響的受試者

4.6.3數(shù)據(jù)處理

（1）一般原則

?在Tmax之后，在連續(xù)兩個(gè)BQL之后如果出現(xiàn)可測(cè)濃度，在排除測(cè)定原因以后，應(yīng)將

其替換為BQL

?在計(jì)算濃度的描述性統(tǒng)計(jì)量時(shí)，低于定量下限的數(shù)據(jù)Tmax之前按0計(jì)算，Tmax之后均

不帶入計(jì)算，作為缺失值處理

?如果AUC的外推面積大于AUC（og的20%,即AUCet）/AUC（o-oo）<0.80,那么該

AUC（oe）則將不被采納，且不帶入任何關(guān)于AUC（OM的統(tǒng)計(jì)分析中

?濃度極低的受試者數(shù)據(jù)（相關(guān)個(gè)體的AUC,0.低于同組受試者AUC,（）七幾何均數(shù)的

5%）

（2）計(jì)算入z及t%的數(shù)據(jù)點(diǎn)選擇：

?利用梯形法則計(jì)算AUC

?RPhoenix?(PharsightCorporation,美國(guó))自動(dòng)范圍選擇功能優(yōu)化最佳時(shí)間點(diǎn)數(shù)量，

用于計(jì)算入Z

?用于估計(jì)入Z的時(shí)間范圍最好長(zhǎng)于求得的終末半衰期t%(=ln2/kz);

?上計(jì)算中將包括對(duì)數(shù)線性清除期內(nèi)至少三個(gè)高于LLOQ的樣本，并且藥-時(shí)曲線回歸

的R2KJ.75,才進(jìn)行七、%的計(jì)算。

4.6.4血藥濃度的描述性分析

列出每一個(gè)受試者每一個(gè)時(shí)點(diǎn)的厄貝沙坦和氫氯噬嗪的血藥濃度原始值，并按研究周

期和藥物分組。進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括樣本量、算術(shù)均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、

中位數(shù)、最大值、變異系數(shù)和幾何均數(shù)。

4.6.5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算

使用Phoenix?(PharsightCorporation,美國(guó))，利用非房室模型計(jì)算估算藥代動(dòng)力學(xué)參

數(shù)，估算參數(shù)包括Cmax、Tmax、AUC(O-t)、AUC(0-OO)>3、tl/2、MRT、CL、VZo

4.6.6藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析

列出每一個(gè)受試者厄貝沙坦和氫氯曝嗪的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并按研究周期和藥物分組

進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)包括樣本量、算術(shù)均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、中位數(shù)、最大

值、變異系數(shù)和幾何均數(shù)。

同時(shí)會(huì)給出各受試者的藥時(shí)曲線和各藥物的平均藥時(shí)曲線。

4.6.7生物等效性分析

對(duì)厄貝沙坦和氫氯唾嗪的主要藥代參數(shù)(Cmax、AUCo-t、AUCo-x)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多

因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙單側(cè)t檢驗(yàn)和計(jì)算90%可信區(qū)間的統(tǒng)

計(jì)分析方法來評(píng)價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。方差檢驗(yàn)是顯著性檢驗(yàn)，設(shè)定的無效假設(shè)

是兩藥無差異，檢驗(yàn)方式為是與否，在P<0.05時(shí)認(rèn)為兩者差異有統(tǒng)計(jì)意義，但不一定不等

效；P>0.05時(shí)認(rèn)為兩藥差異無統(tǒng)計(jì)意義，但P〉0.05并不能認(rèn)為兩者相等或相近。采用多

因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以判斷藥物制劑間、個(gè)體間和周期間的差異。

雙向單側(cè)t檢驗(yàn)及(l-2a)%置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗(yàn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。雙向單側(cè)t檢

驗(yàn)是等效性檢驗(yàn)，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥不等效，受試制劑在參比藥一定范圍之外，在

P<0.05時(shí)說明受試制劑沒有超過規(guī)定的參比藥的高限和低限，拒絕無效假設(shè)，可認(rèn)為兩藥

等效。(l-2a)%置信區(qū)間是雙單側(cè)t檢驗(yàn)另一種表達(dá)方式。其基本原理是在高、低2個(gè)方向

對(duì)受試制劑的參數(shù)均值與高低界值之間的差異分別作單側(cè)t檢驗(yàn)，若受試制劑均數(shù)在高方

向沒有大于等于參比制劑均數(shù)的125%(P<0.05),且在低方向也沒有小于等于參比制劑均

數(shù)的80%(P<0.05),即在兩個(gè)方向的單側(cè)t檢驗(yàn)，都能以95%的置信度確認(rèn)沒有超出規(guī)定

范圍，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。

將受試制劑與參比制劑中厄貝沙坦和氫氯嘎嗪的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、AUCo-t、AUCO-X

經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析及在a=0.05水平上進(jìn)行雙單側(cè)t檢驗(yàn)。

受試制劑和參比制劑中厄貝沙坦和氫氯嚷嗪的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC(Olast)、AUC(0.8)和

Cmax幾何均值比90%置信區(qū)間(CI)在80.00%~125.00%范圍內(nèi),認(rèn)為受試制劑與參比制劑具

有生物等效性。

5.質(zhì)量控制

統(tǒng)計(jì)分析和藥代分析工作應(yīng)在統(tǒng)計(jì)專家和藥代動(dòng)力學(xué)專家的指導(dǎo)下進(jìn)行，并由相關(guān)質(zhì)

量控制人員進(jìn)行檢查。

6.參考文獻(xiàn)

試驗(yàn)方案《厄貝沙坦氫氯噬嗪片在中國(guó)健康人群中生物等效性研究》(方案編號(hào)：

ZBD-2016-001-301,3.0版)，2016年12月14日

CFDA《藥物臨床試驗(yàn)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)指導(dǎo)原則》

CFDA《藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析的計(jì)劃和報(bào)告指導(dǎo)原則》

CFDA《以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)

原則》,2016年3月18日

FDA指南“DraftGuidanceonHydrochlorothiazide,Irbesartan,),2012年3月更新

中華人民共和國(guó)藥典(2015),《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則》

7.統(tǒng)計(jì)分析表格

注：本部分的統(tǒng)計(jì)分析表格同時(shí)適用空腹組和餐后組。

7.1受試者分布及完成情況

7.1.1受試者分布

第一周期

第二周期序列1受試者數(shù)序列2受試者數(shù)

(N=)(N=)

7.1.2試驗(yàn)完成情況

表7.121試驗(yàn)完成情況匯總

第一周期第二周期

入組脫落退出入組脫落退出

序列1(TR組)

序列2(RT組)

合計(jì)

7.1.3未完成試驗(yàn)受試者列表

表7.131未完成試驗(yàn)受試者列表

受試者周期組別入組時(shí)間隨藉間未完成原因

編號(hào)撤回知情同意失訪不良事件其他

7.1.4入選標(biāo)準(zhǔn)核查

表7.141違背入選標(biāo)準(zhǔn)受試者列表

入選標(biāo)準(zhǔn)條目受試者編號(hào)分組情況描述

7.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)核查

表7.151違背排除標(biāo)準(zhǔn)受試者列表

排除標(biāo)準(zhǔn)條目受試者編號(hào)情況描述

7.1.6合并用藥者詳細(xì)清單

表7.161試驗(yàn)期間合并用藥受試者列表

周期組別爵藥物名稱算1患'使用原因開始日期結(jié)束日期繼蠹用

7.1.7研究人群確定

表7.171各分析人群受試者數(shù)

全分析人群安全性分析人群藥代動(dòng)力學(xué)分析人群

第一周期第二周期第一周期第二周期第一周期第二周期

序列1（TR組）

序列2（RT組）

合計(jì)

7.1.8試驗(yàn)實(shí)施情況

表7.1.8.1試驗(yàn)實(shí)施情況清單

受試者簽署知情饞法口即口切試驗(yàn)結(jié)是否發(fā)生是否存在是否

編號(hào)同意日期師選日期用3日期束日期不良事件合并用藥完成

7.2受試者基本特征

7.2.1人口統(tǒng)計(jì)學(xué)

表721.1受試者基本情況描述性分析

指標(biāo)序列1序列2合計(jì)統(tǒng)計(jì)量P值

N(Missing)

Mean±SD

Min,Max

年齡

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

Mean±SD

Min,Max

身高

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

體重

MeaniSD

指標(biāo)序列1序列2合計(jì)統(tǒng)計(jì)量P值

Min,Max

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

MeaniSD

Min,Max

BMI

Median

Q1,Q3

GMEAN

男

性別

女

表2.1.2受試者既往病史

指標(biāo)序列1序列2合計(jì)統(tǒng)計(jì)量P值

既往史4

不吸煙

吸煙史已戒煙

目前吸煙

不飲酒

飲酒史偶爾

飲酒

7.2.2生命體征

表722.1生命體征描述性統(tǒng)計(jì)分析

指標(biāo)序列1序列2合計(jì)統(tǒng)計(jì)量P值

N(Missing)

MeaniSD

Min,Max

收縮壓

Median

Q1,Q3

GMEAN

N(Missing)

Meani