抗革蘭氏陽性菌藥物

革蘭氏陽性菌及其

治療(zhìliáo)藥物南京市第一醫(yī)院抗感染專業(yè)學(xué)員(xuéyuán)

劉欣怡

指導(dǎo)老師：朱君榮

2015.11

共七十八頁目錄(mùlù)一、革蘭氏陽性菌的分類、致病性二、具抗革蘭氏陽性菌作用的抗菌藥物三、常見抗革蘭氏陽性菌藥物的選用(xuǎnyòng)四、抗G+菌藥物簡介及對比分析共七十八頁G+球菌(qiújūn)分類種屬分類耐藥性葡萄球菌金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌溶血葡萄球菌腐生葡萄球菌……氨曲南、萘啶酸、多黏菌素B等天然耐藥；耐甲氧西林金葡菌、VRSA、

耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄菌（MRCNS）腸球菌糞腸球菌屎腸球菌鶉雞腸球菌鳥腸球菌……對頭孢菌素、部分喹諾酮、磺胺類、氨基糖甙類(高水平除外)天然耐藥；

萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）鏈球菌β-溶血鏈球菌（A、B、C、G族，A族又稱化膿性鏈球菌）草綠色鏈球菌肺炎鏈球菌……氨曲南、萘啶酸、多粘菌素B等天然耐藥；耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）…慶大霉素MIC>500mg/L鏈霉素MIC>2000mg/L共七十八頁G+桿菌(gǎnjūn)分類分類常見菌種無芽孢桿菌李斯特菌（食物中毒常見）放線菌（慢性化膿性疾?。┌缀戆魻顥U菌

紅斑丹毒絲菌……產(chǎn)芽孢桿菌炭疽芽孢桿菌產(chǎn)氣莢膜梭菌（氣性壞疽）難辨梭狀芽孢桿菌（腸道感染）肉毒梭菌（食物中毒）

破傷風(fēng)桿菌……共七十八頁金葡菌所致(suǒzhì)疾?。?）皮膚軟組織感染主要有癤、癰、毛囊炎、膿痤瘡、甲溝炎、麥粒腫、蜂窩組織炎、傷口化膿等。（2）內(nèi)臟器官感染如肺炎、膿胸(nónɡxiōnɡ)、中耳炎、腦膜炎、心包炎、心內(nèi)膜炎等。（3）全身感染如敗血癥、膿毒血癥等。（4）急性胃腸炎即食物中毒由葡萄球菌腸毒素引起。（5）燙傷樣皮膚綜合征由表皮溶解毒素引起。（6）毒性休克綜合征由TSST1（毒性休克綜合征毒素-1）引起。共七十八頁凝固酶陰性(yīnxìng)葡萄球菌所致疾病凝固酶陰性葡萄球菌是人體皮膚黏膜正常菌群之一，是醫(yī)院內(nèi)感染的主要病原菌。表皮葡萄球菌所致疾病(jíbìng)：人工瓣膜性心內(nèi)膜炎、靜脈導(dǎo)管感染、腹膜透析性腹膜炎、血管相關(guān)感染和人工關(guān)節(jié)感染等。腐生葡萄球菌則是女性尿路感染的重要病原菌。共七十八頁化膿性鏈球菌所致(suǒzhì)疾病臨床上可引起癰、蜂窩織炎、急性咽炎、丹毒、膿皰瘡、猩紅熱、醫(yī)源性傷口感染和產(chǎn)后感染等，也可引起急、慢性(mànxìng)風(fēng)濕熱和急性腎小球腎炎等嚴重變態(tài)反應(yīng)性并發(fā)癥。肺炎鏈球菌所致疾病主要引起人類大葉性肺炎，肺炎后可繼發(fā)胸膜炎、膿胸，也可引起中耳炎、乳突炎、副鼻竇炎、腦膜炎和敗血癥等。共七十八頁腸球菌(qiújūn)所致疾病腸球菌是革蘭陽性菌中僅次于葡萄球菌屬的重要醫(yī)院感染病原菌，其感染最常見的為尿路感染，其次為腹部和盆腔等部位創(chuàng)傷和術(shù)后感染，引起肺炎(fèiyán)、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等疾病。共七十八頁抗G+菌作用(zuòyòng)的抗菌藥物(1)青毒素類：青霉素、氨芐西林、阿莫西林；(2)頭孢菌素：第一、二、四代頭孢菌素；(3)氨基(ānjī)糖苷類：慶大霉素、阿米卡星、奈替米星；(4)大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素，羅紅霉素，克拉霉素；(5)氟喹諾酮：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星，吉米沙星；(6)磺胺類:磺胺噁唑/甲氧芐啶(SMZ/TMP)。(7)利福霉素類：利福平(8)四環(huán)素類：多西環(huán)素、米諾環(huán)素；(9)林可霉素類：林可霉素、克林霉素共七十八頁(10)糖肽類：萬古霉素，替考拉寧，雷莫拉寧，達巴萬星，泰拉萬星；(11)碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南、厄他培南；(12)鏈陽霉素類：奎奴普丁-達福普??；(13)環(huán)脂肽類：達托霉素；(14)噁唑烷酮類：利奈唑胺，依哌唑胺；(15)酮內(nèi)酯類（三代(sāndài)大環(huán)內(nèi)酯）：泰利霉素，賽紅霉素(16)甘氨酰環(huán)素（新四環(huán)素）：替加環(huán)素；(17)其他：夫西地酸共七十八頁常見抗G+菌藥物(yàowù)的選用菌種宜選藥物(yàowù)次選藥物(yàowù)金葡菌屬MSSA苯唑西林，氯唑西林，一、二代頭孢，克林霉素頭孢唑林氟喹諾酮類，±氨基糖苷

MRSA萬古霉素替加環(huán)素，利奈唑胺，

替考拉寧

克林霉素，奎奴普丁-達福

普汀，達托霉素，SMZ/TMP、磷霉素、利福平、夫西地酸（后四者用于聯(lián)合治療）VRSA利奈唑胺，達托霉素特拉萬星，歐利萬星MecA基因調(diào)控PBP2a的表達共七十八頁菌種宜選藥物(yàowù)次選藥物(yàowù)

凝固酶陰性

葡萄球菌屬MSCNS苯唑西林，氯唑西林一、二代頭孢，

克林霉素，氟喹諾酮類，氨基糖苷類，萬古霉素MRCNS萬古霉素

、替考拉寧達托霉素，±利福平

利福平+氟喹諾酮類

鏈球菌屬

化膿性鏈球菌青霉素一、二代頭孢，紅霉素，（A,B,C,G,F組）阿奇霉素，克拉霉素

常見(chánɡjiàn)抗G+菌藥物的選用共七十八頁常見(chánɡjiàn)抗G+菌藥物的選用菌種宜選藥物次選藥物

肺炎(fèiyán)鏈球菌PSSP青霉素G青霉素類、頭孢菌素、

氟喹諾酮類等多類藥物PISP頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢呋辛、

喹諾酮類抗菌藥物亞胺培南

PRSP頭孢噻肟、頭孢曲松、亞胺培南、

萬古霉素新喹諾酮類藥物耐青霉素、萬古霉素±利福平新喹諾酮類藥物紅霉素、四環(huán)素、氯霉素和SMZ/TMP

與PBPs親和力下降共七十八頁菌種宜選藥物(yàowù)次選藥物(yàowù)常見G+菌藥物(yàowù)的選用糞腸球菌敏感菌青霉素或氨芐西林＋慶大霉素（心內(nèi)膜炎或腦膜炎）萬古霉素、亞胺培南呋喃妥因，磷霉素（泌尿系感染）青霉素G及氨芐西林耐藥（產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶）萬古霉素利奈唑胺萬古霉素、氨基糖苷類耐藥（不產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶）大劑量青霉素G或氨芐西林鈉±舒巴坦(全身感染)，呋喃妥因，磷霉素(僅用于泌尿系感染)利奈唑胺對屎腸球菌耐藥率高共七十八頁常見G+菌藥物(yàowù)的選用菌種宜選藥物(yàowù)次選藥物(yàowù)屎腸球菌敏感菌青霉素G/氨芐西林＋慶大霉素尿路感染（膀胱炎）用呋喃妥因，嚴重感染用利奈唑胺，萬古霉素萬古霉素、氨基糖苷類高度耐藥青霉素G或氨芐西林鈉(全身感染)，呋喃妥因，磷霉素(僅用于泌尿系感染)達托霉素，替加環(huán)素，利奈唑胺萬古霉素及青霉素類及氨基糖苷類高度耐藥利奈唑胺，奎奴普丁/達福普汀達托霉素，部分菌對替考拉寧敏感對糞腸球菌耐藥率高共七十八頁抗G+菌藥物介紹及對比(duìbǐ)分析共七十八頁糖肽類一、結(jié)構(gòu)特征各類糖肽類抗生素的差異在于肽鏈上的取代基的數(shù)量(shùliàng)、類型和取代位置的不同共七十八頁作用(zuòyòng)機制與β-內(nèi)酰胺類抗生素相同，都是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而使細菌細胞發(fā)生溶解。此外還能抑制細菌漿內(nèi)RNA合成，影響細菌細胞膜的通透性。革蘭陽性菌的細胞壁是由一層厚厚的肽聚糖層構(gòu)成，其位于(wèiyú)細胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細胞外膜，其阻止糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。

因此，這類抗生素僅對革蘭陽性菌有效。共七十八頁菌種耐藥性萬古霉素替考拉寧歐利萬星達巴萬星特拉萬星金葡菌MSSA1~21~410.06~0.1250.5MRSA1~42~81~20.06~0.250.5~1VISA81~82VRSA>1280.52表葡菌MSSE1~24~820.250.5MRSE2~48~1610.251肺鏈菌PSSP0.50.06~0.10.0080.03~0.060.016PRSP0.25~0.5（MIC50）0.03（MIC50）<0.0020.03腸球菌VanS10.5~0.10.120.5VanA>128~>256>32~>1281~4>1284~8VanB12820.1251幾種(jǐzhǒnɡ)糖肽類抗生素對革蘭陽性菌的體外抗菌活性(MIC90，μg／mL)共七十八頁糖肽類抗生素健康人體(réntǐ)藥動學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)參數(shù)糖肽類抗生素及其劑量萬古霉素(1000mg)替考拉寧(6mg/kg)歐利萬星(1200mg)達巴萬星(1000mg)特拉萬星(10mg/kg)Cmax（mg/L）25~5043138287108±26Vd(mL/kg)200~1250600~1200129157133±24蛋白結(jié)合率（%）10~5090~95859390T1/2（h）4~1170~1002452048.1±1.5AUC24h（mg·h/L）26055011103185780±125共七十八頁萬古霉素是糖肽類抗生素的代表藥物，主要用于治療耐藥G+菌感染。其在體外對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)的殺菌作用明顯慢于β內(nèi)酰胺類，治療MSSA菌血癥和感染性心內(nèi)膜炎方面的療效顯著低于β內(nèi)酰胺類，因此不能將萬古霉素作為金黃色葡萄球菌感染的一線藥物*。臨床上用于對甲氧西林耐藥的葡萄球菌引起的感染，對青霉素過敏及不能使用其他抗生素，或使用后無效的葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌和棒狀桿菌、類白喉桿菌屬等感染，如心內(nèi)膜炎、骨髓炎、敗血癥或軟組織感染。也可用于防治血液透析患者(huànzhě)發(fā)生葡萄球菌屬所致的動、靜脈血分流感染。口服用于偽膜性結(jié)腸炎或葡萄球菌性腸炎。共七十八頁替考拉寧抗菌譜及抗菌活性與萬古霉素相似，體外試驗對金黃色葡萄球菌(qiújūn)和腸球菌(qiújūn)的抗菌活性與萬古霉素相比相當(dāng)或稍優(yōu)，臨床研究顯示其與萬古霉素療效無差異。可肌注給藥?？捎糜谄つw和軟組織感染，泌尿道感染，呼吸道感染，骨和關(guān)節(jié)感染，敗血癥，心內(nèi)膜炎，持續(xù)不臥床腹膜透析相關(guān)性腹膜炎。在骨科手術(shù)具有革蘭陽性菌感染的高危因素時，本藥也可作預(yù)防用。因難通過血腦屏障，此藥不用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染共七十八頁達巴萬星（Dalbavancin）FDA推薦的給藥方案是2劑療法，1周給藥1次。FDA批準適用為治療革蘭氏陽性敏感菌株所致急性細菌性皮膚(pífū)和皮膚(pífū)結(jié)構(gòu)感染(ABSSSI)的成年患者。如金黃色葡萄球菌（包括MSSA、MRSA)，化膿性鏈球菌，無乳鏈球菌和咽峽炎鏈球菌群。靜脈輸注給予達巴萬星，總輸注時間30分鐘以上，以減少輸注-相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險。迅速靜脈輸注可能導(dǎo)致靜脈炎、“紅人綜合癥”（包括上身發(fā)紅，蕁麻疹，瘙癢，和/或皮疹）。停止或減慢輸注可能導(dǎo)致這些反應(yīng)停止。共七十八頁特拉萬星（Telavancin）對MRSA、MRSE等活力均高于萬古霉素和替考拉寧，在第二代糖肽類抗生素中活力中等。用于復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染，醫(yī)院獲得性及呼吸機相關(guān)性肺炎。半衰期比萬古霉素長，臨床上1日1次給藥。

殺菌活力提高是通過干擾脂合成，與其他糖肽類抗菌藥物不同。其腎毒性較萬古霉素更為常見(chánɡjiàn)，需要監(jiān)測肌酐水平，并根據(jù)肌酐清除率來調(diào)整藥物劑量。共七十八頁歐利萬星（Oritavancin）抗菌譜與萬古霉素相似。歐利萬星作用時間很長，臨床上單劑量給藥，1200mg，靜脈注射。體外試驗表明，其對耐糖肽類抗生素的金葡菌(GRSA)、VanB型腸球菌和耐青霉素的肺炎鏈球菌均比達巴萬星、特拉萬星有更好的療效。用于由敏感革蘭氏陽性菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，MRSA）導(dǎo)致的急性(jíxìng)細菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染（ABSSSIs）成人患者的治療。歐利萬星有較長的抗生素后效應(yīng)，能與β內(nèi)酰胺類抗生素或氨基糖苷類抗生素協(xié)同作用，抗菌活力是濃度依賴型、時間依賴型。雷莫拉寧（Ramcplanin）對葡萄球菌的抗菌活力時萬古霉素和替考拉寧的4~8倍。對需氧、厭氧G+菌有強大殺菌作用，對耐萬古霉素的糞腸球菌（VRE）、艱難梭菌也有作用。目前還在臨床試驗期，未批準上市。共七十八頁噁唑烷酮類

利奈唑胺結(jié)構(gòu)圖作用機制

與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結(jié)合，阻止形成70S始動復(fù)合物，不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始(qǐshǐ)階段，抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。共七十八頁抗菌譜需氧的和兼性的革蘭陽性致病菌：腸球菌（萬古霉素敏感或耐藥）金黃色葡萄球菌(pútáoqiújūn)（包括甲氧西林耐藥的菌株）無乳鏈球菌肺炎鏈球菌（包括對多藥耐藥的菌株MDRSP）化膿性鏈球菌共七十八頁體外抗菌譜病原菌MIC90（μg/ml）MIC范圍（μg/ml）敏感率（%）金黃色葡萄球菌20.12~4100凝固酶陰性葡萄球菌10.25~2100腸球菌20.5~2100肺炎鏈球菌1≤0.12~2100β-溶血性鏈球菌10.25~2100草綠色鏈球菌1≤0.12~2100共七十八頁適應(yīng)癥耐萬古霉素的屎腸球菌引起的感染，包括伴發(fā)的菌血癥金黃色葡萄球菌（甲氧西林敏感或耐甲氧西林的菌株）或肺炎鏈球菌（包括多藥耐藥的菌株［MDRSP］）引起的HAP、CAP、VAP。復(fù)雜性的皮膚(pífū)和皮膚(pífū)軟組織感染，包括未并發(fā)骨髓炎的糖尿病足部感染。2007年3月16日美國FDA

發(fā)出安全性警告，適應(yīng)癥外用藥可能導(dǎo)致死亡率增加。因此，在美國利奈唑胺沒有被批準用于導(dǎo)管相關(guān)性血流感染、導(dǎo)管接觸部位感染。共七十八頁藥代動力學(xué)特點(tèdiǎn)血漿蛋白結(jié)合率約為31%，且呈非濃度依賴性，口服吸收快速、完全(wánquán)。服藥后約1-2小時達血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%靜滴滴注/口服序貫給藥無需調(diào)整劑量，口服給藥時無須考慮進食時間。給藥后藥物快速分布于灌注良好的組織，組織穿透力強，能穿過血腦屏障，健康成人穩(wěn)態(tài)分布容積為40-50L。共七十八頁監(jiān)護(jiānhù)要點慎用于哺乳期婦女；不推薦經(jīng)驗性用于兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)(xìtǒng)感染；每2周進行全血細胞計數(shù)的檢查，尤其是用藥超過兩周的或以前有過骨髓抑制病史的；貧血、血小板計數(shù)基礎(chǔ)值低（<200×109／L）的患者避免使用；乳酸性酸中毒風(fēng)險患者慎用，如糖尿病酮癥酸中毒、癲癇大發(fā)作、服用誘發(fā)乳酸性酸中毒藥物（雙胍類）等等；出現(xiàn)反復(fù)惡心或嘔吐、有不明原因的酸中毒或低碳酸血癥，需要立即進行臨床檢查?；颊邞?yīng)避免食用酪胺含量高的食物或飲料，如奶酪、風(fēng)干肉類、蠶豆、雞肝、葡萄酒；共七十八頁如患者出現(xiàn)視力損害的癥狀時，如：視敏度改變、色覺改變、視力模糊或視野缺損，應(yīng)及時進行眼科檢查。療程超過28天的患者尤其要注意。不用于未控制的高血壓、嗜鉻細胞瘤、類癌綜合征和未經(jīng)治療的甲狀腺機能亢進的患者；與擬交感神經(jīng)藥物（如偽麻黃堿）、血管加壓藥（如NE）、多巴胺類藥物（如DA）、5-HT攝取抑制劑（如氟西?。┎荒芎嫌?，否則可能會出現(xiàn)惡心、嘔吐、呼吸困難、運動失調(diào)、血壓升高等癥狀；停藥兩周后才可使用麻醉鎮(zhèn)痛藥如哌替啶、芬太尼等，否則可能出現(xiàn)多汗、肌肉僵直、呼吸抑制(yìzhì)、昏迷、高熱、驚厥等癥狀。共七十八頁三種(sānzhǒnɡ)強效抗G+菌抗生素對比比較項目萬古霉素替考拉寧利奈唑胺作用優(yōu)勢適合各種革蘭氏陽性菌感染體外實驗其對金葡菌、鏈球菌效力強于萬古霉素組織穿透性好，肺泡襯液濃度高，對VRE亦有效用藥途徑靜脈滴注，2-4次/日靜脈滴注、肌肉注射，1次/日靜脈/口服兩種劑型可不調(diào)整劑量替換起效時間用藥1h后給藥后48~72h靜脈滴注馬上起效，口服片劑在1~2h達到峰濃度給藥要求給藥濃度≤0.5%，輸注時間60分鐘以上，大劑量延長至1.5h以上，否則會發(fā)生紅人綜合征配制方法要求高；快速靜注3~5mins，靜滴≥30mins可以在30~120分鐘內(nèi)完成靜脈輸注腎功能不全者需監(jiān)測腎功能、血藥濃度，調(diào)整給藥劑量，需監(jiān)測腎功能調(diào)整劑量一般無需調(diào)整劑量妊娠分級C級C級C級共七十八頁比較項目萬古霉素替考拉寧利奈唑胺毒性耳、腎毒性大，不可與氨基糖苷類聯(lián)用與萬古霉素類似耳、腎毒性輕，可與氨基糖苷類聯(lián)用；骨髓抑制TDM峰濃度與療效關(guān)系不大,谷濃度維持在10~20mg/L為宜。重癥感染維持在15~20mg/L。不必監(jiān)測，但嚴重感染者控制在谷濃度>10mg/L療效好無需監(jiān)測不良反應(yīng)紅人綜合征，急性腎功能不全，休克，偽膜性腸炎，肝功能損害，靜脈炎…血小板減少，肝腎功能損害，前庭功能紊亂，變態(tài)反應(yīng)，靜脈炎…腹瀉，頭痛，惡心，高血壓，療程相關(guān)（>28天）的血小板減少（<100×109／L），骨髓抑制血腦屏障當(dāng)腦膜炎癥時可滲入腦脊液并達到有效治療濃度。不能進入，不能用于中樞感染?？赏ㄟ^血腦屏障，但未批準用于腦膜炎治療相互作用與配伍禁忌不可與堿性溶液配伍，與排泄陽離子藥物、神經(jīng)肌肉阻斷劑、華法林存在相互作用與萬古霉素一樣不宜與耳腎毒性藥物聯(lián)用其為單胺氧化酶抑制劑，與5-HT制劑、類腎上腺素能藥物存在相互作用共七十八頁環(huán)脂肽類達托霉素

結(jié)構(gòu)圖共七十八頁作用機制與G+菌細胞不可逆結(jié)合，使細胞膜快速去極化，導(dǎo)致(dǎozhì)細菌非溶解性死亡。由于細菌膜結(jié)構(gòu)的不同，對革蘭陰性菌無作用?？咕V及特點

達托霉素對MSSA，MRSA，萬古霉素中度敏感金葡菌(VISA)、MRCNS以及VRE均有殺菌作用。相比其他抗菌藥物，達托霉素對于靜止期細菌的殺菌率有顯著性升高。對附著于醫(yī)療裝置表面及生物被膜的細菌有顯著有效性。療效與AUC/MIC有關(guān)。共七十八頁適應(yīng)癥2003年獲FDA批準(pīzhǔn)用于皮膚軟組織感染；2007年批準用于金黃色葡萄球菌引起的血流感染以及伴發(fā)的右側(cè)感染性心內(nèi)膜炎。在人工瓣膜心內(nèi)膜炎或腦膜炎患者中，尚未對達托霉素進行評價。在患有由金黃色葡萄球菌引起的左側(cè)感染性心內(nèi)膜炎的患者中，其療效不佳。不能用于肺炎的治療共七十八頁快速(kuàisù)殺菌作用對于金葡菌，2-4倍MIC的達托霉素達到殺菌作用（降低(jiàngdī)3log)只需要1小時左右；對于VRE，則需要2-5小時左右共七十八頁對于形成生物被膜的

導(dǎo)管(dǎoguǎn)葡萄球菌感染具有很強的的穿透力共七十八頁2011年美國IDSAMRSA感染治療(zhìliáo)指南達托霉素作為MRSA血流感染和自身瓣膜感染性心內(nèi)膜炎的治療方案,證據(jù)等級及推薦度(AI)高于萬古霉素(AII)達托霉素在成人復(fù)雜性SSTI治療推薦中與萬古霉素、利奈唑胺等藥物為同等級(AI)骨髓炎和化膿性關(guān)節(jié)炎治療中與萬古霉素、利奈唑胺等藥物同等級(BII)臨床研究發(fā)現(xiàn)其在中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)(xiāngguān)血流感染（CR-BSI），腫瘤，粒細胞缺乏合并革蘭陽性球菌重癥感染的治療中有優(yōu)勢。共七十八頁藥代動力學(xué)達托霉素的t1/2較長(約8h)，因此可每日給藥1次。80％從腎小球濾出，66％以藥物原形排泄，其余從糞便排出。腎功能受損時，可延長至30h以上，此時需調(diào)整(tiáozhěng)給藥劑量。達托霉素與血清蛋白結(jié)合率達92％，因此藥物主要分布在血漿中。共七十八頁抗菌效力(xiàolì)達托霉素對2003年收集(shōují)于美國醫(yī)院的2759株細菌的抗菌活性共七十八頁用法(yònɡfǎ)用量6mg/kg本藥溶解在0.9%氯化鈉注射液中，以30分鐘的時程滴注，每24小時1次，至少2-6周。由于達托霉素主要通過腎臟消除，建議對肌酐清除率<30mL/min的患者，包括接受血液透析或連續(xù)不臥床腹膜透析（CAPD）的患者進行劑量調(diào)整如下。推薦的劑量方案為CLCR≥30mL/min的患者每24小時給予6mg/kg；對CLCR<30mL/min的患者，包括接受血液透析或CAPD的患者，每48小時給予6mg/kg。對腎功能不全的患者，應(yīng)增加對腎功能和CPK進行監(jiān)測的頻率(pínlǜ)。如有可能，在血液透析日完成血液透析后，再給予本藥共七十八頁不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)包括便秘，注射點的局部反應(yīng)、惡心、頭痛、腹瀉與嘔吐。胃腸道的反應(yīng)是由于藥物對腸道菌群的影響。另外，健康志愿者接受(jiēshòu)該藥多劑量靜脈給藥后出現(xiàn)一過性肌無力、肌痛及CPK升高，不良反應(yīng)在中止用藥后自行消失或部分逆轉(zhuǎn)。

2010年FDA警告達托霉素或致嗜酸粒細胞肺炎。共七十八頁監(jiān)護(jiānhù)要點所有接受達托霉素治療的患者需每周監(jiān)測肌痛或乏力，尤其是四肢遠端的(duāndì)。對CPK升高的患者需要更頻繁的監(jiān)測，出現(xiàn)無法解釋的肌病癥狀和體征伴CPK>1000U/L，終止治療，若CPK升高≥2000U/L，無論是否有癥狀都停止治療?；加谐掷m(xù)性或復(fù)發(fā)性金黃色葡萄球菌感染、或臨床療效欠佳的患者，應(yīng)該進行重復(fù)血培養(yǎng)。如果血培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌陽性，則應(yīng)按照標準操作規(guī)程進行該菌株的MIC藥敏試驗，并且應(yīng)進行診斷評價以排除罕見病灶存在?？赡苄枰m當(dāng)?shù)耐饪聘深A(yù)（例如清創(chuàng)術(shù)、去除假體裝置、瓣膜置換術(shù)）和/或考慮改變抗生素治療方案。在未確認或強烈懷疑為細菌感染的情況下，使用本藥不能為患者帶來益處，反而會增加耐藥菌發(fā)展的危險。妊娠B級，僅在利大于弊時使用。共七十八頁相互作用當(dāng)某些重組促凝血酶原激酶藥物用于該試驗時，達托霉素的臨床相關(guān)血漿水平可引起明顯的濃度依賴性的假的凝血酶原時間（PT）延長及國際標準化比率（INR）升高。由于達托霉素與重組促凝血酶原激酶藥物間的相互作用，可能會導(dǎo)致一種錯誤的PT/INR升高的結(jié)果。建議(jiànyì)在達托霉素谷濃度時采血樣測定凝血酶原時間。與HMG-CoA抑制劑合用可產(chǎn)生肌病。共七十八頁鏈陽霉素類奎努普丁/達福普汀結(jié)構(gòu)圖奎努普丁

達福普汀共七十八頁作用機制本劑含有從鏈霉菌提取的普那霉素(Pristinamycin)的兩個半合成(héchéng)衍生物——達福普汀與奎努普丁，可與細菌70s核糖體的50s亞基不可逆地結(jié)合，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。達福普汀與細菌核糖體結(jié)合后引起核糖體構(gòu)象改變，使奎努普丁與細菌核糖體的親和力提高。與達福普汀和奎努普丁單獨作用時具有的抑菌作用相比，本劑的殺菌性更能體現(xiàn)出藥物的協(xié)同作用。共七十八頁抗菌譜：金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、表皮葡萄球菌、棒狀桿菌、屎腸球菌等多重耐藥菌均有效。適應(yīng)癥：FDA批準的適應(yīng)證為MSSA和化膿鏈球菌引起的復(fù)雜皮膚和皮膚組織感染等。用法用量：7.5mg/kgq12h，溶媒為5%葡萄糖溶液，滴注時間長于60mins，療程至少7天。

（IDSA推薦(tuījiàn)：成人持續(xù)性MRSA菌血癥及萬古霉素治療失敗的患者，推薦使用奎奴普丁/達福普汀7.5mg/kg

IV，q8h）共七十八頁藥代動力學(xué)健康成年男性，靜脈(jìngmài)給藥7.5mg/kg，q8h，9~10次主要由膽汁通過糞排泄，少量自尿排泄參數(shù)CmaxAUCt1/2奎奴普丁及其代謝物3.20±0.677.20±1.243.07±0.51達福普汀及其代謝物7.96±1.3010.57±2.241.04±0.20共七十八頁常見(chánɡjiàn)的不良反應(yīng)有注射部位不適，煩燥，頭痛，惡心，嘔吐，腹瀉，皮疹，瘙癢，關(guān)節(jié)疼痛，肌痛，肌無力。相互作用：抑制細胞色素P4503A4酶對環(huán)孢素A、咪達唑侖、特非那定和硝苯地平的代謝。注意事項：患者可能會出現(xiàn)抗生素相關(guān)腹瀉；妊娠分級B級藥物；為避免靜脈炎、重度關(guān)節(jié)痛和肌痛以及與細胞色素P450系統(tǒng)的相互作用，本品需采用中心靜脈導(dǎo)管給藥。不得與其他藥物混合輸注。共七十八頁夫西地酸結(jié)構(gòu)圖作用機制

通過干擾G因子參加(cānjiā)蛋白質(zhì)合成的移位，抑制細菌的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生殺菌作用。夫西地酸屬抑菌劑，但在高濃度時具殺菌作用。共七十八頁抗菌譜：對革蘭陽性菌葡萄球菌作用強，如對金葡菌、表葡菌有高度抗菌活性，對甲氧西林耐藥菌株亦具良好抗菌作用；腐生葡萄球菌及其他革蘭陽性菌如鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、腸球菌屬作用較弱；在厭氧菌中，除梭菌屬外多較敏感，革蘭陽性桿菌如破傷風(fēng)桿菌。適應(yīng)證:其組織滲透能力極好，體內(nèi)分布廣泛，在膿液、痰液、骨關(guān)節(jié)、腦膿腫和眼內(nèi)等血管分布較少的組織中也具有高濃度。

局部(júbù)用藥用于治療MRSA引起的皮膚軟組織感染，

靜脈輸注用于骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織、敗血癥、心

內(nèi)膜炎、肺炎。共七十八頁特點不易透過血腦屏障；通過肝臟代謝，膽汁排泄，膽汁濃度(nóngdù)高，尿濃度(nóngdù)低。與其他抗菌藥物無交叉耐藥性，可用于治療對其它抗菌藥物禁忌的患者。腎功能不全及血液透析病人無需調(diào)整劑量。長期使用易產(chǎn)生耐藥，一般需與其他抗葡萄球菌藥物聯(lián)用。共七十八頁用法用量靜脈滴注，每日3次，每次500mg，兒童，每日3次，20mg/kg/天。每次滴注時間應(yīng)為2～4h。不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)為局部疼痛、血栓性靜脈炎、靜脈痙攣，肝功能異常、膽紅素升高等。偶見皮疹、白細胞減少(jiǎnshǎo)、血小板減少(jiǎnshǎo)。眼科局部用藥，偶有輕至中度刺激癥狀。共七十八頁監(jiān)護(jiānhù)要點當(dāng)長期大劑量用藥或夫西地酸鈉聯(lián)合其它排出途徑相似的藥物(如林可霉素或利福平)時，對肝功能不全和膽道異常的病人應(yīng)2周檢查一次檢查肝功能。停藥后肝功能可恢復(fù)。不能與卡那霉素、慶大霉素、萬古霉素、頭孢噻定或羥芐青霉素混合注射，亦不可與全血、氨基酸溶液或含鈣溶液混合，當(dāng)溶液PH低于7.4時會沉淀。妊娠后三個月避免(bìmiǎn)使用本品。哺乳期婦女可使用。其與他汀類藥物、香豆素類抗凝血藥、HIV蛋白酶抑制劑、環(huán)孢素聯(lián)用可使后者血藥濃度升高，產(chǎn)生毒副作用。早產(chǎn)兒和伴有黃疸的新生兒中需警惕出現(xiàn)核黃疸的可能共七十八頁喹諾酮類喹諾酮類分類(fēnlèi)分類第一代第二代第三代第四代代表藥物萘啶酸吡咯酸吡哌酸、新惡酸、甲氧惡喹酸諾氟沙星、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、司帕沙星莫西沙星、加替沙星、吉米沙星抗菌譜革蘭氏陰性菌（假單胞菌除外）革蘭氏陰性菌（包括假單胞菌、沙雷桿菌）為主G-作用↑G+葡萄球菌，非典型病原體G-，G+↑，厭氧菌，非典型病原體應(yīng)用范圍淘汰尿路、胃腸感染泌尿系統(tǒng)、皮膚軟組織、胃腸感染、肺炎、前列腺炎各系統(tǒng)感染共七十八頁基本(jīběn)結(jié)構(gòu)作用機制對大多數(shù)革蘭陰性細菌，DNA回旋酶是喹諾酮類藥物的主要靶酶，而對于大多數(shù)革蘭陽性細菌，喹諾酮類藥物主要抑制細菌的拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，拓撲異構(gòu)酶Ⅳ為解鏈酶，可在DNA復(fù)制(fùzhì)時將纏繞的子代染色體釋放。共七十八頁藥代動力學(xué)藥品名稱口服血藥濃度達峰時間（h）t1/2(h)口服生物利用度（%）表觀分布容積（L）清除部位諾氟沙星1~23.530~40>10050%腎30%膽汁、糞便環(huán)丙沙星1~25~649~7030750~70%腎14%糞便左氧氟沙星0.8~2.44~710011980%腎莫西沙星1~311~15901.7~2.7（L/kg）75%腎25%糞便加替沙星1~27~14961.5~2.0（L/kg）70%腎5%糞便吉米沙星0.5~24~12711.66~12.12（L/kg）36%腎61%糞便共七十八頁美國感染病學(xué)會(IDSA)與美國胸科學(xué)會(ATS)于2007年共同發(fā)布的社區(qū)獲得性肺炎(CAP)指南,將呼吸喹諾酮界定為400mg/d莫西沙星、320mg/d吉米沙星及750mg/d劑量的左氧氟沙星。對多數(shù)呼吸道病原有很好的殺菌活性,且藥物代謝動力學(xué)特點顯示容易進入肺臟組織和支氣管分泌物。優(yōu)點:①抗菌譜廣,同時覆蓋呼吸道感染常見細菌及非典型致病原（肺炎支原體、肺炎衣原體）,對耐藥肺炎鏈球菌活性優(yōu)秀;②具有良好的藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)特性,呼吸道感染靶位的藥物濃度超過血藥濃度數(shù)倍;③耐藥突變預(yù)防(yùfáng)濃度(MPC)值低,耐藥突變選擇窗(MSW)窄,可有效預(yù)防耐藥;④有較長的半衰期,可每日1次給藥,更方便序貫療法。共七十八頁適應(yīng)癥泌尿系統(tǒng)感染（不包括淋病奈瑟菌引起的感染）

宜選：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星呼吸系統(tǒng)感染宜選：呼吸喹諾酮、環(huán)丙沙星（有綠膿桿菌感染者宜選環(huán)丙沙星或左氧氟沙星）皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染復(fù)雜性的宜選環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星（懷疑MRSA感染者不宜選氟喹諾酮類）

非復(fù)雜性的宜選左氧氟沙星、莫西沙星骨關(guān)節(jié)感染宜選：環(huán)丙沙星等，根據(jù)藥敏結(jié)果(jiēguǒ)選擇腹腔感染

宜選：環(huán)丙沙星、莫西沙星共七十八頁不良反應(yīng)1、胃腸道癥狀（2%~20%）表現(xiàn)：腹部不適或疼痛、惡心、嘔吐、腹瀉處理：避免空腹服用2、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（<0.5%）表現(xiàn)：頭痛、頭暈、焦慮、煩躁、失眠、嗜睡，誘發(fā)驚厥、癲癇(diānxián)、精神異常危險因素：老年人、腎功能不全、既往有癲癇史，與茶堿、NSAIDs聯(lián)用。處理：出現(xiàn)抽搐立即停藥，給予人工輔助呼吸、吸氧，靜脈給予地西泮、甘露醇對癥處理。共七十八頁不良反應(yīng)3、光敏反應(yīng)表現(xiàn)：暴露在光照下的皮膚區(qū)出現(xiàn)紅斑、丘疹、脫屑和小水

皰，可發(fā)展至非照射部位。處理：避光、停藥。4.腎損害表現(xiàn)：血肌肝輕度升高，嚴重的可引起結(jié)晶尿。

預(yù)防(yùfáng)：最好保持每日尿量1500mL以上。（50歲以上，尤其65歲以上的患者）。5、肝損害表現(xiàn)：ALT、AST、ALP升高預(yù)防：監(jiān)測肝功能共七十八頁6、心臟毒性表現(xiàn)：可見QT間期延長、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）危險因素：嚴重心血管疾病患者、老年患者、腎功能不全患者、電解質(zhì)紊亂、與延長Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用。處理：停藥，監(jiān)測心電圖，靜脈注射10％硫酸鎂1～2g，5～10min內(nèi)注射完，必要時15min后重復(fù)(chóngfù)1～2次；如TdP停止發(fā)作，可持續(xù)靜脈滴注硫酸鎂3～20mg/min，直至QT間期縮短至500ms左右。也可用異丙腎上腺素1～4ug/min，持續(xù)靜脈滴注，維持心率在每分鐘100次左右。上述治療無效，可采用人工臨時心臟起搏器。共七十八頁7、骨骼肌肉表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎，軟骨組織損害，單側(cè)或雙側(cè)跟腱疼痛、充血

、炎性水腫。危險因素：長期聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、腎功能不全、高齡、使用利尿劑、接受心肺腎移植者、或過度運動的患者。預(yù)防處理：18歲以下人群禁用。若發(fā)生不良反應(yīng)，立即停用喹諾酮類藥物，絕對臥床休息，避免患側(cè)肢體活動。必要時給予抗感染治療，可減輕因跟腱炎性滲出而引起的腫脹(zhǒngzhàng)和疼痛及防止繼發(fā)感染；局部熱敷促進炎癥吸收等8、血糖紊亂表現(xiàn)：血糖雙相改變：高血糖、低血糖、糖耐量異常、高血糖昏迷、低血糖昏迷。處理：停藥，對癥給予葡萄糖或胰島素共七十八頁藥物(yàowù)相互作用1）與氨基糖苷類藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。2）與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用時，易于發(fā)揮殺菌作用。3）喹諾酮藥物與氯霉素、紅霉素同用可導(dǎo)致效用降低。4）含鎂、鋁等離子的抗酸藥可影響該藥的吸收，避免同時服用，要在口服本類藥4小時前或2小時后。5）丙磺舒能減少腎小管的分泌，使喹諾酮類藥物血藥濃度升高。6）與茶堿、NSAIDs聯(lián)用CNS不良反應(yīng)增加。7）與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用肌腱炎發(fā)生率增加。8）與延長Q-T間期的藥物（如：Ⅰa、Ⅲ類抗心律失常藥、西沙比利、紅霉素）合用，可能發(fā)生(fāshēng)心律紊亂。共七十八頁9）聯(lián)用可使咖啡因消除減少，半衰期延長，神經(jīng)毒性增加10）長期與PPI制劑聯(lián)用可增加急性腎功能衰竭、低鎂血癥、骨折(gǔzhé)的風(fēng)險。11）與抗糖尿病藥物聯(lián)用可能會出現(xiàn)血糖紊亂如高血糖或低血糖。12）與環(huán)孢素聯(lián)用需監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度。13）可能會增強華法林的抗凝作用，需監(jiān)測INR值共七十八頁甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素1、結(jié)構(gòu)圖（米諾環(huán)素

衍生物）2、作用機制

通過(tōngguò)與細菌核糖體30s亞單位結(jié)合、阻止氨?；痶RNA進入核糖體，從而抑制細菌蛋白質(zhì)合成，最終起到殺滅或抑制細菌蛋白質(zhì)合成，最終起