11.第十一章免疫應(yīng)答(修)

第十一章免疫應(yīng)答ImmuneResponse第二篇免疫學(xué)基礎(chǔ)學(xué)習(xí)目標(biāo)【知識目標(biāo)】1.掌握免疫應(yīng)答、體液免疫、細(xì)胞免疫的概念。2.掌握免疫應(yīng)答的基本過程及抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律。3.掌握免疫應(yīng)答的基本過程。4.了解細(xì)胞免疫、淋巴因子、免疫耐受等概念?！灸芰δ繕?biāo)】

具有對體液免疫及細(xì)胞免疫兩個過程的認(rèn)知能力?！舅刭|(zhì)目標(biāo)】

樹立正確的免疫觀，關(guān)注特異性免疫與人類生活的密切聯(lián)系。

免疫應(yīng)答（immuneresponse）指機(jī)體接受抗原刺激后，免疫細(xì)胞對抗原分子的識別，自身的活化、增殖、分化，產(chǎn)生免疫效應(yīng)的過程。但在某些情況下，免疫應(yīng)答也可對機(jī)體造成損傷，引起超敏反應(yīng)或其他免疫性疾病，此種免疫應(yīng)答為病理性免疫應(yīng)答。固有性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答TIAgAPCTCD4+ThBCD8+TcAbsLKsCTL固有免疫適應(yīng)性免疫adaptiveimmunityCIHI非特異免疫屏障吞噬細(xì)胞體液因素抗原炎癥反應(yīng)第一節(jié)固有性免疫應(yīng)答固有性免疫應(yīng)答，又稱非特異性免疫或天然免疫應(yīng)答，是機(jī)體的第一道免疫防線，也是特異性免疫的基礎(chǔ)。無特異性，作用廣泛先天具備

特征初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，無記憶性可穩(wěn)定遺傳；同一物種的正常個體間差異不大固有免疫系統(tǒng)屏障結(jié)構(gòu)物理：皮膚、粘膜解剖：血-腦、血-胎、血-胸生物/生理：粘膜表面正常菌群及殺菌抑菌物質(zhì)固有免疫細(xì)胞吞噬細(xì)胞（單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，中性粒細(xì)胞）樹突狀細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞B1細(xì)胞及γδT細(xì)胞多種體液成分

補(bǔ)體系統(tǒng)、溶菌酶、干擾素、C反應(yīng)蛋白等一、組織屏障（一）皮膚和黏膜系統(tǒng)：皮膚粘膜是機(jī)體第一道防線，1.機(jī)械阻擋作用和附屬物的清除作用；2.皮膚粘膜分泌物的殺菌作用；3.正常微生物叢對入侵微生物的拮抗作用等。（二）血腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和膠質(zhì)膜所組成，能阻擋病原生物等由血循環(huán)進(jìn)入腦組織和腦室。嬰幼兒因血腦屏障發(fā)育不完善，易發(fā)生腦脊髓膜炎和腦炎。（三）血胎屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞組成。防止母體內(nèi)的病原微生物入侵胎兒，在妊娠頭3個月內(nèi)，該屏障尚未發(fā)育完善，若母體患風(fēng)疹等病毒，可垂直傳播。二、固有免疫細(xì)胞（一）吞噬細(xì)胞

1．吞噬細(xì)胞種類及分布單核吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞

2．吞噬的過程接觸：吞噬細(xì)胞和病菌接觸、吞噬：吞入病菌，形成吞噬體，細(xì)胞內(nèi)溶酶體與吞噬體融合成吞噬溶酶體；殺菌：溶酶體殺死病菌，蛋白酶等降解菌體，排出殘?jiān)?/p>

3．吞噬后的結(jié)果（1）完全吞噬：病原菌被殺滅和消化（2）不完全吞噬：病原菌，只被吞噬而不被殺滅，可導(dǎo)致吞噬細(xì)胞的死亡或隨游走的吞噬細(xì)胞而擴(kuò)散到其它部位。固有免疫細(xì)胞ICC

（二）自然殺傷細(xì)胞(naturalkiller,NK)NK細(xì)胞是不表達(dá)特異性抗原識別受體，不同于T、B淋巴細(xì)胞的一類淋巴樣細(xì)胞。其不須抗原預(yù)先致敏，就能直接殺傷某些腫瘤細(xì)胞和病毒感染的靶細(xì)胞。因此在機(jī)體抗腫瘤和早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌的免疫過程中起重要作用。第一節(jié)固有性免疫應(yīng)答NK細(xì)胞（Naturalkillercells）形態(tài)：胞漿內(nèi)含大量嗜天青顆粒標(biāo)志：CD3-CD16+CD56+殺傷特點(diǎn)：無需抗原致敏，直接殺傷靶細(xì)胞，非特異性，非MHC限制性三、固有免疫分子1．補(bǔ)體系統(tǒng)：溶菌、溶解病毒等一系列生物學(xué)活性。2．溶菌酶（lysozyme）又稱胞壁質(zhì)酶（muramidase）：分解G+菌細(xì)胞壁中的肽聚糖，導(dǎo)致細(xì)胞崩解。在特異性抗體和補(bǔ)體存在下，也可使G—菌裂解死亡。3．干擾素（interferon,IFN）：由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。具有抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能等作用。4．防御素（defensins）：由中性粒細(xì)胞和小腸細(xì)胞產(chǎn)生，對細(xì)菌、真菌和某些有包膜病毒具有直接殺傷作用5．乙型溶素：破壞G+菌細(xì)胞膜，對G—菌無效。第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答一、特異性免疫應(yīng)答概述（一）概念指體內(nèi)抗原特異性T/B淋巴細(xì)胞受到抗原刺激后，自身活化、增殖并分化為效應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)的過程，又稱獲得性免疫應(yīng)答或適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

（二） 免疫應(yīng)答類型第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答

（三）基本過程

1.識別活化階段：是指抗原提呈細(xì)胞加工處理、提呈抗原和抗原特異性T/B細(xì)胞識別抗原后，在細(xì)胞間粘附分子協(xié)同作用下，啟動活化的階段，又稱抗原識別階段。

2.增殖分化階段：是指抗原特異性T/B淋巴細(xì)胞接受相應(yīng)抗原刺激后，在細(xì)胞間共刺激分子和細(xì)胞因子協(xié)同作用下，活化、增殖，分化為免疫效應(yīng)細(xì)胞的階段。

3.效應(yīng)階段：是漿細(xì)胞分泌抗體和效應(yīng)T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子和細(xì)胞毒性介質(zhì)，并在固有免疫細(xì)胞和分子參與下產(chǎn)生免疫效應(yīng)的階段。第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答的基本過程（四）免疫應(yīng)答特點(diǎn)1.排異性：抗原特異性T/B淋巴細(xì)胞通常對自身正常組織細(xì)胞產(chǎn)生天然免疫耐受，對非己抗原產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。

2.特異性：接受某種抗原刺激后，只產(chǎn)生對該種抗原特異性的免疫應(yīng)答，相應(yīng)的免疫應(yīng)答產(chǎn)物（抗體和效應(yīng)T細(xì)胞)只對該種抗原和表達(dá)此種抗原的靶細(xì)胞產(chǎn)生作用。

3.記憶性：在增殖分化階段，部分T、B淋巴細(xì)胞停止分化為靜息狀態(tài)的免疫記憶細(xì)胞。機(jī)體再次接觸相同抗原時，免疫記憶細(xì)胞迅速增殖分化為免疫效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生相應(yīng)體液和/或細(xì)胞免疫效應(yīng)。

4.MHC限制性：T細(xì)胞抗原受體（TCR）在識別APC或靶細(xì)胞上抗原肽的同時，需識別與抗原肽形成復(fù)合物的MHC分子。

5.自限性：免疫應(yīng)答隨著時間延長逐漸減弱至消失。二、B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

指在抗原刺激下，B細(xì)胞活化、增殖、分化為漿細(xì)胞，并合成分泌抗體，發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)的過程。由于抗體主要存在于體液中，故將抗體參與的免疫稱為體液免疫(humoralimmunity)。

外源性TD抗原體液免疫應(yīng)答

B細(xì)胞

TI抗原（一）外源性TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答

1.外源性TD抗原的處理與呈遞（1）外源性抗原經(jīng)吞噬或吞飲作用，被APC攝入胞內(nèi)形成吞噬體；（2）吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體，又稱內(nèi)體；（3）抗原在吞噬溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境中被蛋白水解酶降解為小分子多肽，其中具有免疫原性的稱為抗原肽；（4）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成的MHC-Ⅱ類分子進(jìn)入高爾基體，由分泌小泡攜帶與吞噬溶酶體融合，使抗原肽與小泡內(nèi)MHC-Ⅱ類分子結(jié)合形成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物；

(5)該復(fù)合物表達(dá)于APC表面，可被相應(yīng)CD4+T細(xì)胞識別結(jié)合。1.外源性TD-Ag的識別與呈遞

機(jī)體外源性TD-AgAPC攝取降解為Ag肽APC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成MHCⅡ類分子CD4+T細(xì)胞Ag肽---MHCⅡ類分子復(fù)合物外源性抗原的加工及提取過程2.TH細(xì)胞活化——雙信號：（1）抗原信號；APC上Ag肽-MHCⅡ類分子與TH細(xì)胞上TCR-CD4分子結(jié)合。其中TCR特異性識別抗原肽，CD4分子與MHCⅡ類分子免疫球蛋白樣區(qū)結(jié)合。（2）協(xié)同刺激信號：APC與TH細(xì)胞上相應(yīng)的粘附分子結(jié)合。CD4+T細(xì)胞表面的粘附分子如CD28、淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原2（LFA-2）、LFA-1等，分別與抗原呈遞細(xì)胞表面的相應(yīng)粘附分子B7（CD80）、LFA-3（CD58）、細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）等結(jié)合，其中最重要的一對是APC上CD80(B7分子)與TH表面的CD28分子結(jié)合。在雙信號的刺激下，TH細(xì)胞活化在細(xì)胞因子的作用下，繼續(xù)分化成TH1和TH2細(xì)胞。其中TH1細(xì)胞是細(xì)胞免疫的效應(yīng)細(xì)胞，TH2輔助B細(xì)胞活化第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答TH細(xì)胞的活化(雙信號)(1)抗原信號：APC上Ag肽-MHCⅡ類分子與IL-4TH細(xì)胞上TCR--CD4分子結(jié)合(2)協(xié)同刺激信號：APC上B7(CD80)分子與TH細(xì)胞表面的CD28分子結(jié)合TH細(xì)胞活化IL-4IL-12TH2(HI)TH1(CI)細(xì)胞外抗原經(jīng)APC攝取，在細(xì)胞內(nèi)加工、處理為小分子抗原肽，與APC自身的MHC-II類分子結(jié)合，形成外源性抗原肽-MHC-II類分子復(fù)合物，供CD4+T細(xì)胞識別。第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答3.B細(xì)胞活化（雙信號）

（1）抗原信號

BCR識別外源性TD抗原

（2）協(xié)同刺激信號B細(xì)胞活化

B細(xì)胞上CD40與活化的

TH2上CD40L結(jié)合(重要）第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞與Th細(xì)胞相互作用4.抗體的產(chǎn)生

活化的B細(xì)胞漿細(xì)胞抗體記憶性B細(xì)胞參與再次免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞應(yīng)答活化過程TI抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答1、TI-1Ag激活BC：細(xì)菌脂多糖和多聚鞭毛蛋白等均為TI-1Ag.TI-1AgTI-1Ag具有特異性抗原表位和BC絲裂原兩種不同的抗原結(jié)構(gòu)BC表面的BCR識別結(jié)合TI-1Ag特異性抗原表位，產(chǎn)生第一活化信號BC表面的絲裂原受體（M受體）結(jié)合TI-1Ag相應(yīng)的絲裂原，產(chǎn)生第二活化信號激活B細(xì)胞。第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答TI-1抗原誘導(dǎo)B細(xì)胞的活化YYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgMYYYYYMatureB-1B-1cellsaredirectlystimulatedbyantigenscontainingmultivalentepitopesproduceIgMwithoutTcellhelpTI-2AntigenTI-2抗原細(xì)菌細(xì)胞壁成分、莢膜多糖、多聚鞭毛蛋白具有重復(fù)性抗原決定簇通過其重復(fù)性抗原決定簇使B細(xì)胞交聯(lián)而激活第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答TI抗原誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答TI-Ag剌激機(jī)體產(chǎn)生的體液免疫應(yīng)答具有二個特點(diǎn)

1.TI-Ag能直接激活BC，無需APC和TH細(xì)胞的參加；

2.無需預(yù)先激活TH細(xì)胞，故在感染初期即可產(chǎn)生特異性抗體3.TI-Ag誘導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答不能形成記憶細(xì)胞，無再次免疫應(yīng)答的發(fā)生第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答TD-Ag和TI-Ag引起免疫應(yīng)答的特點(diǎn)

特點(diǎn)TD-AgTI-AgTH2細(xì)胞+-

體液免疫++

細(xì)胞免疫+-

回憶應(yīng)答+-

產(chǎn)生抗體類型IgG為主IgM

舉例細(xì)菌病毒等脂多糖,莢蛋白質(zhì)抗原膜多糖等第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答（三）抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律1.初次免疫應(yīng)答特定抗原首次刺激機(jī)體,須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體,且產(chǎn)量低,維持時間短,很快下降，產(chǎn)生抗體以IgM類為主，親和力低，特異性低。2.再次免疫應(yīng)答(回憶應(yīng)答)初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激,則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短,抗體產(chǎn)量高,維持時間長，產(chǎn)生抗體以IgG類為主，親和力高，特異性高。初次應(yīng)答再次應(yīng)答抗原TD或TI抗原

TD抗原潛伏期長短對數(shù)期

升高較慢升高較快平臺期時間短，低維持時間長，高下降期較短較長抗體類型

IgM為主

IgG為主抗體親和力低高再次應(yīng)答意義：免疫應(yīng)答的記憶性強(qiáng)而迅速的應(yīng)答，抗感染免疫中發(fā)揮重要作用第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答第二節(jié)特異性免疫應(yīng)答（四）體液免疫的生物學(xué)作用1．中和作用：抗病毒的中和抗體與相應(yīng)病毒結(jié)合，阻止病毒吸附易感細(xì)胞；中和外毒素的毒性作用；SIgA在粘膜局部阻止細(xì)菌、病毒的侵入。2．調(diào)理作用：吞噬細(xì)胞的吞噬作用（IgGFc調(diào)理，補(bǔ)體調(diào)理）。3．ADCC效應(yīng)：抗體可促進(jìn)NK細(xì)胞等殺傷腫瘤細(xì)胞及被病毒感染的靶細(xì)胞。4．活化補(bǔ)體：抗原抗體復(fù)合物形成，通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體，溶菌、溶細(xì)胞5．免疫損傷：IgE類抗體可介導(dǎo)Ⅰ型超敏反應(yīng)；IgM與IgG與Ⅱ、Ⅲ型超敏反應(yīng)有關(guān)?？贵w的調(diào)理作用ADCC作用三、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答

又稱細(xì)胞免疫(cellularimmuneresponse)，是指在抗原刺激下，T細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為效應(yīng)T細(xì)胞（致敏TH1細(xì)胞和致敏Tc細(xì)胞）發(fā)揮特異性免疫效應(yīng)的過程。該免疫應(yīng)答由TD抗原誘發(fā)。

CD4+TH細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫

CD8+Tc細(xì)胞介導(dǎo)（一）TH1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答TH1細(xì)胞主要針對外源性TD抗原發(fā)生細(xì)胞免疫，其過程有三個階段1.抗原的識別與呈遞、2.TH細(xì)胞的活化增殖與分化及3.TH1細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)前兩階段與外源性TD抗原誘導(dǎo)體液免疫相同，第三階段是活化的TH細(xì)胞分化為TH1細(xì)胞，釋放IL-2，TNF及IFN等細(xì)胞因子，發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)。第一階段：外源性TD-Ag的識別與呈遞

機(jī)體外源性TD-AgAPC攝取降解為Ag肽APC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成MHCⅡ類分子CD4+T細(xì)胞Ag肽---MHCⅡ類分子復(fù)合物第二階段：TH細(xì)胞的活化(雙信號)(1)抗原信號：APC上Ag肽-MHCⅡ類分子與IL-4TH細(xì)胞上TCR--CD4分子結(jié)合(2)協(xié)同刺激信號：APC上B7(CD80)分子與TH細(xì)胞表面的CD28分子結(jié)合TH細(xì)胞活化IL-4IL-12TH2(HI)TH1(CI)第三階段：TH1細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)1.TH1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用（1）激活巨噬細(xì)胞

；（2）誘生并募集巨噬細(xì)胞

2.TH1細(xì)胞對淋巴細(xì)胞的作用TH1細(xì)胞產(chǎn)生IL-2等細(xì)胞因子,可促進(jìn)TH1細(xì)胞,CTL等增殖,放大免疫效應(yīng)。3.Th1細(xì)胞對中性粒細(xì)胞的作用TH1產(chǎn)生TNF-α和淋巴毒素，可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其殺傷病原體。效應(yīng)：活化并吸引巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞向炎癥部位聚集。免疫功能正常清除抗原性異物（細(xì)胞免疫效應(yīng)）反應(yīng)過于強(qiáng)烈造成組織損傷，（Ⅳ型超敏反應(yīng)）（三）CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答CD8+T細(xì)胞（CTL）主要針對內(nèi)源性TD抗原，如病毒感染的細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞。其過程包括內(nèi)源性抗原的處理與呈遞，CTL的活化及效應(yīng)三個階段。1.內(nèi)源性TD-Ag的識別與呈遞

內(nèi)源性TD-Ag在靶細(xì)胞內(nèi)降解為Ag肽靶細(xì)胞內(nèi)合成MHCⅠ類分子CD8+T細(xì)胞(TC/CTL)Ag肽-MHCⅠ類分子與泛素結(jié)合，在其引導(dǎo)下Ag+TAP—異二聚體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)變，孔道開放a鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成+鈣連蛋白，保護(hù)a鏈復(fù)合物與分泌囊泡形式通過高爾基體糖基化入入胞質(zhì)，胞吐至表面TAP:抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白內(nèi)源性抗原的加工及提取過程

由病毒感染細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞（靶細(xì)胞）合成的病毒抗原或腫瘤抗原為內(nèi)源性抗原，經(jīng)蛋白酶降解為小分子抗原肽，與自身的MHC-I類分子結(jié)合，形成內(nèi)源性抗原肽-MHC-I類分子復(fù)合物，供CD8+T細(xì)胞識別。內(nèi)源性抗原的提呈2.CTL細(xì)胞的活化(1)抗原信號：靶細(xì)胞上Ag肽-MHCI

類分子與CTL細(xì)胞上

TCR—CD8分子結(jié)合

(2)協(xié)同刺激信號：靶細(xì)胞上B7(CD80)

分子與CTL細(xì)胞表面的CD28分子結(jié)合CTL活化

(1)穿孔素細(xì)胞膜穿孔水及鈣離子滲入細(xì)胞滲透性腫脹死亡（2）顆粒酶細(xì)胞凋亡（3）Fas抗原與FasL結(jié)合

細(xì)胞凋亡

（4）NTFCTL分泌NTF

細(xì)胞凋亡

3.特異性殺傷靶細(xì)胞（三）細(xì)胞免疫的生物學(xué)效應(yīng)

1．抗感染作用針對胞內(nèi)寄生菌、病毒、真菌及某些寄生蟲感染。在未經(jīng)特異性免疫的機(jī)體內(nèi)，對胞內(nèi)寄生菌多形成不完全吞噬，經(jīng)免疫后若單獨(dú)依靠體液免疫難以排除胞內(nèi)菌，主要通過細(xì)胞免疫發(fā)揮作用。2．抗腫瘤作用CTL細(xì)胞可直接殺傷帶有相應(yīng)抗原的腫瘤細(xì)胞，該過程受MHC-Ⅰ類分子的限制；細(xì)胞免疫過程中產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子(