原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫培訓(xùn)課件

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2重點議題國內(nèi)外原料藥和制劑的注冊方式CEP證書申請EDMF/ASMF文件編制DMF文件編寫要求（CTD格式）DMF編寫中的重點議題（分析方法驗證，穩(wěn)定性實驗，標(biāo)準(zhǔn)品）申請文件中的十大缺陷2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫3國內(nèi)外原料藥注冊方式中國藥品生產(chǎn)企業(yè)，獨立申報，獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號；歐洲從屬于制劑申報，EDMF文件和CEP程序，美國從屬于制劑申報，DMF文件4歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制歐盟理事會官方藥品控制實驗室網(wǎng)絡(luò)歐洲理事會EDQM歐洲議會成員國藥管當(dāng)局歐洲藥典歐洲藥品評價署EMEA認(rèn)證與檢查歐洲委員會注冊發(fā)證檢查官方藥品控制實驗室國家藥典?2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫5歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制上市許可申請（MAA）僅對制劑藥,不針對API3個申請程序集中程序互認(rèn)程序和非集中（分散）程序成員國程序2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫6歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制集中程序一份申請遞交EMEA由EC在EMEA評估結(jié)果基礎(chǔ)之上授權(quán)一個MAH，

在所有歐洲國家都有效。1MAH

1MA特定的適用范圍：

強制：AIDS、癌癥、神經(jīng)退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑難病等?？蛇x擇：從未上市的新物質(zhì)等2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫7歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制非集中程序?qū)λ袣W洲國家遞交相同的申請由一個歐洲國家進(jìn)行評估其它國家承認(rèn)評估結(jié)果，1MAH有xMA(證書可能一致)2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫8歐洲藥管結(jié)構(gòu)與藥品注冊體制成員國程序

適用于老的或者區(qū)域性的藥品在目標(biāo)國家各遞交一份申請在每個國家都要評估一次1個上市許可持有人可能有多個證書。1MAH持有xMA(證書可能不同)2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫9FDA對要求的注冊管理NDA:新藥申請INDA:研究用新藥申請ANDA:簡略新藥申請NADA:新動物藥申請2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫10FDA對要求的注冊管理NDA申請:適用:新化合物用作藥用已批準(zhǔn)的藥增加適應(yīng)癥在美國第一次作為藥用改變劑型或給藥途徑.

2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫11FDA對要求的注冊管理NDA申請程序:臨床前研究--INDA申請—臨床研究—NDA申請—批準(zhǔn)或拒絕臨床前研究:實驗室研究和動物研究—確定生物活性和安全性臨床研究:I期:20-80例健康人--安全性和劑量等;II期:100-300例病人—療效和副作用等;III期:1000-3000例病人—療效和副作用確證

2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫12FDA對要求的注冊管理ANDA申請:“仿制”一種非專利藥.

程序:ANDA申請–(等效性研究)–批準(zhǔn)或拒絕

BA/BE:2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫13FDA對要求的注冊管理原料藥信息:NDA/ANDA/INDA/NADA評價的重要部分

2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫14藥品進(jìn)入美國的程序與步驟

A.原料藥美國代理人尋找;

美國代理人對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn);DMF制作與歸檔;

終端用戶的尋找;

終端用戶對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)設(shè)施的確認(rèn);

終端用戶提起ANDA申請;FDA審查DMF;FDA對生產(chǎn)設(shè)施的符合性檢查與483表;

批準(zhǔn)與拒絕.

2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫15藥品進(jìn)入美國的程序與步驟

B.制劑藥

NDA程序:申請人申請/輔助申請

ANDA程序:申請人申請/輔助申請

2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫16藥品進(jìn)入美國的程序與步驟ANDA主要評價：化學(xué)與微生物學(xué)標(biāo)簽生物等效（BE)

法律沖突2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫17藥品進(jìn)入美國的程序與步驟對GENERIC的要求—與被仿制藥“一樣”：活性成分劑型給藥途徑含量規(guī)格使用方法與條件標(biāo)簽2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫18藥品進(jìn)入美國的程序與步驟ANDA一般程序形式審查－－法律沖突審查－－受理－－化學(xué)與微生物學(xué)審查－－標(biāo)簽審查－－等效研究審查－－工廠GMP檢查－－批準(zhǔn)2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫192024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫20原料藥注冊程序歐洲EDMF/ASMF歐洲藥物檔案，一個制劑一個申請分為公開部分，保密部分按照CTD文件的格式進(jìn)行編寫2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫21原料藥注冊程序歐洲CEP證書程序歐洲藥典適用性證書與EDMF相比，大大減少了管理負(fù)擔(dān)：只需集中申報、審閱一份文件；變動更加容易：只需向一家管理機(jī)構(gòu)申報；便于對文件進(jìn)行微小變動：每5年更新一次；減少了客戶的書面工作，省略了DMF缺陷信。2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫22美國DMF文件DMF（drugmasterfile）是由個人（DMF持有人）提交的FDA的資料，允許持有人能夠在申請INDA、NDA、ANDA等時可以引用DMF的內(nèi)容，或允許持有人授權(quán)給其它人作為FDA申請的支持文件而不必公開其內(nèi)容。原料藥注冊程序2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫23原料藥注冊程序DMF是提交給FDA的、提供有關(guān)一種或多種人用藥的生產(chǎn)、處理、包裝和儲存過程中所使用的設(shè)施設(shè)備、工藝方法和物料用品的詳細(xì)機(jī)密資料的技術(shù)文件。法律或FDA規(guī)則并不強制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行決定。DMF中的資料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口藥申請或?qū)ι鲜鑫募男抻喓脱a充。DMF也可以不公開地結(jié)合進(jìn)新藥申請或補充中。2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫24原料藥注冊程序DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口藥申請。FDA不對其做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。只有在進(jìn)行IND、NDA、ANDA或出口藥申請審查時，F(xiàn)DA才對DMF的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行審查。19/09/202425CEP證書申請

申請種類

化學(xué)物質(zhì)TSE草藥/草藥制品

化學(xué)+TSE

(如:凝膠,動物酯衍生物,抑肽酶..)原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202426CEP證書申請

法規(guī)要求歐洲理事會公共衛(wèi)生委員會采納的決議AP-CSP(07)1描述程序的流程具體內(nèi)容詳見EDQM網(wǎng)站(www.edqm.eu)指南注釋(ICH+CPMP/CVMP)對原料藥要求的總論

(CPMP)雜質(zhì)檢測(ICHQ3A)溶劑(ICHQ3C)=PhEurgeneraltext5.4穩(wěn)定性試驗(ICHQ1+CPMPforexistingsubst.)GMP(ICHQ7A)TSE(CPMP/CVMP)=PhEurgeneraltext5.2.8原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202427

CEP證書申請

注重保密性

CEP申請文件直接由生產(chǎn)商提供,無公開部分(≠EDMF)獨立于任何上市申請

保存于特定的嚴(yán)格控制的區(qū)域

(EDQM)在EDQM批準(zhǔn)的前提下由兩個評審員進(jìn)行評估原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202428

CEP證書申請

如何申請?

完整文檔:CTD格式

申請表(聲明)費用:3000Eurosperdossier樣品原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202429

文件要求CTD格式--2003/01/31實施ICHCTD格式(5modules)--適用于U.S.A.,EU,Japan原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202430CEP申請文件涉及到的內(nèi)容Module1行政信息Module2CTD總結(jié)

2.1CTD內(nèi)容目錄

2.2簡介2.3質(zhì)量全面總結(jié)

2.3.S原料藥Module3質(zhì)量

3.1內(nèi)容目錄

3.2數(shù)據(jù)主體

3.2.S原料藥原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/2024313.2.S.1一般信息3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.3.2雜質(zhì)3.2.S.4原料藥質(zhì)量控制3.2.S.5對照品3.2.S.6包裝和密閉系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性試驗原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202432CEP申請文件的提交

1份英文（首選）/法文電子版專家報告（M2）費用樣品原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202433CEP申請受理確認(rèn)和文件審評證書秘書處,8天內(nèi)發(fā)出受理通知函。5個月審評得出結(jié)論1個月實施結(jié)論原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202434審評結(jié)論四種結(jié)論—1Ph.Eur.方法可以完全控制質(zhì)量頒發(fā)CEP證書原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202435

審評結(jié)論四種結(jié)論--2Ph.Eur.方法不能完全控制質(zhì)量，另外提供的信息（新的，經(jīng)過驗證的分析方法和/或附加試驗）可以保證完全控制質(zhì)量。頒發(fā)CEP證書原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202436審評結(jié)論四種結(jié)論--3不充分補充材料:6個月.3個月

…授予證書原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202437審評結(jié)論四種結(jié)論--4Ph.Eur.方法不適合控制該物質(zhì)的質(zhì)量或就雜質(zhì)的檢測方法或TSE評估未達(dá)成一致。拒絕>申訴原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202438更新

1.每5年的例行更新:>6個月2.變更通知:14天小變更:AR5天,30天批準(zhǔn)/發(fā)補30天,30天….大變更:AR5天,90天批準(zhǔn)/發(fā)補30天,30/90天…隨歐洲藥典的更新:3個月,120天批準(zhǔn)/發(fā)補30,30天...原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202439費用Newapplications

Fee(€)

Simplecertificate(chemical+TSE+herbalproduct)3000Certificateforchemicalpurityandsterility6000Doublecertificate(chemical+TSE)6000Doublecertificate(chemical+TSE)coveringalsosterility9000Revisionsofcertificates

Fee(€)

Simplenotification

500

Multiplenotifications(max3*)

1000

Simpleminorrevision

1000

Multipleminorrevisions(max3*)orMultipleminorrevisions+notifications(max3*)

1500

Simplemajorrevision

1500

Majorrevision(max1*)andMultipleminorrevisions/notifications(max2*)

1500

Consolidatedrevisions(morethan3*)ofmajor,minorornotification

2500

Quinquennialrenewal1500Evaluationofsterilitydata3000Technicaladvice

Fee(€)

Requestfortechnicaladvice

1000

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫工作流程：19/09/202440申請CEP批準(zhǔn)通過進(jìn)行更新：-任何變更(通知,

次要/重要)-5年之后(重新修訂)

要求增加信息評估(2個評估者)

+必要時采用問卷調(diào)查要求進(jìn)行檢查對專論進(jìn)行修訂拒絕可能舉行聽證會通知認(rèn)證機(jī)構(gòu)收到時確認(rèn)轉(zhuǎn)交歐洲藥典專家組原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫整個過程需要多長時間?19/09/202441EDQM將在收到申請檔案后的5個月內(nèi)向申請者通知評估結(jié)果如果需要附加信息,申請者應(yīng)在6個月內(nèi)進(jìn)行回復(fù)回復(fù)將在4個月內(nèi)進(jìn)行評估采用嚴(yán)格的程序-附加信息的要求只提一次原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫適用性證書，化學(xué)品：19/09/202442證明給定物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效控制–在必要時包含增補內(nèi)容(在CEP中申明)

該證書不能替代分析證書

該證書不是GMP證書原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫適用性證書，TSE：19/09/202443證明該物質(zhì)在降低TSE風(fēng)險方面符合EMEANfG要求

它不能證明物質(zhì)的質(zhì)量可以得到歐洲藥典專論的有效控制它不是一種分析證書

它不是GMP證書原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫所有CEP都詳細(xì)說明19/09/202444獨有參考編號

(例如R0-CEP2009-001-Rev01)標(biāo)題：物質(zhì)的準(zhǔn)確定義+等級，如果必要

（例如粉末狀,滅菌的,…）持有者+生產(chǎn)地有關(guān)專論起效日期行編號和附加詳情（如果適當(dāng)）原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫如果必要，還應(yīng)包括19/09/202445其它雜質(zhì)/溶劑/催化劑包括限度及方法復(fù)驗周期包括儲存條件+容器專論中可以忽略的檢測是否使用動物源性材料原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫如果是TSE證書，則還應(yīng)包括19/09/202446動物的原產(chǎn)地國家動物以及使用組織的性質(zhì)采用的生產(chǎn)流程

(如果相關(guān)，比如明膠)原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202447CEP與EDMF/ASMF

相同點1．支持性材料，制劑藥上市申請（MAA）；

2．證明原料藥質(zhì)量；

3．持有人可以是生產(chǎn)商,貿(mào)易商或代理商

4.符合原料藥GMPICHQ7

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202448CEP與EDMF/ASMF不同點1.CEP只能用于Ph.Eur.收載的原料藥

EDMF可以用于所有原料藥2.CEPEDQM證書，信息網(wǎng)上可查詢

EDMFEMEA/成員國藥管當(dāng)局

登記號3.CEP獨立申請,集中評估

EDMF依附于制劑申請4.CEP一個文件EDMF兩個部分（application’spart/restrictedpart)5.CEPEDQM執(zhí)行現(xiàn)場檢查

EDMF制劑商對GMP符合性負(fù)責(zé)，自檢/第三方審計原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202449不同申請程序的選擇原則

Ph.Eur.收載的物質(zhì),如:

API或藥用輔料,由發(fā)酵生產(chǎn)的非直接基因產(chǎn)品,有TSE風(fēng)險的產(chǎn)品,草藥及草藥制品.CEP(首選)EDMF

Ph.Eur.沒有收載的原料藥EDMF

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202450DMF文件編寫要求（CTD格式）CTD的背景介紹CTD的組成與區(qū)域特點原料藥相關(guān)部分的詳細(xì)介紹原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202451CTD的背景介紹什么是CTD?CommonTechnicalDocumentfortheRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(CTD)人用藥品注冊通用技術(shù)文件；目的：美國，日本，歐盟就藥品注冊的格式達(dá)成統(tǒng)一意見；范圍：人用新藥，包括新的生物技術(shù)產(chǎn)品，獸用藥也接受這個格式；原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202452CTD的范圍新化學(xué)物質(zhì)新生物制品新用途新劑型新用藥途徑非專利藥非處方藥EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括*血液制品例外原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202453CTD的排版要求CTD中信息的表述要明確、清楚，申請人不應(yīng)修改CTD的整體結(jié)構(gòu)，以利于審查內(nèi)容和快速查找。紙張大小：歐洲和日本，A4;美國letter紙（8.5×11``）文檔和表格應(yīng)留出余地，以方便在紙張上打印。左手邊空白部分應(yīng)保證裝訂不受影響。字體：文檔和表格的字符大小應(yīng)足以清楚閱讀，建議描述性文檔采用TimeNewRoman,12的字符?？s寫詞應(yīng)在每模塊中第一次使用時進(jìn)行定義。每頁必須有編號頁碼。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202454總目錄1.1M1目錄或總目錄,包括M12.1CTD總目錄(Mod2,3,4,5)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.7Module23.1M3目錄4.1M4目錄5.1M5目錄原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202455編號系統(tǒng)1.0 區(qū)域管理信息1.1 M1目錄或總目錄,包括M12.1 CTD目錄(Mod2,3,4,5)2.2 引言2.3 質(zhì)量概述2.4 非臨床研究回顧2.5 臨床研究回顧2.7 臨床研究總結(jié)2.6 非臨床研究的文字及表格總結(jié)Module1Module3Module4Module52.12.22.32.42.52.62.71.0質(zhì)量非臨床研究報告臨床研究報告Module2原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202456申請文件的構(gòu)成模塊1：行政信息和法規(guī)信息本模塊包括那些對于各地區(qū)或國家特殊的文件要求，例如申請表，聲明信，總的要求等，其內(nèi)容和格式可以由各個地區(qū)和法規(guī)當(dāng)局的相關(guān)注冊機(jī)構(gòu)自行指定。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202457美國DMF文件M1要求對于美國DMF文件，模塊1的要求應(yīng)包括（1）COVERLETTER(首頁）（2）STATEMENTOFCOMMITMENT(聲明信）（3）AdministrativePage（行政信息）（4）USAgentAppointmentLetter（美國代理人的指定）（5）LetterofAuthorization（授權(quán)信）（6）HolderNameTransferLetter（證書持有人轉(zhuǎn)移）（7）NewHolderAcceptanceLetter（新持有人的接受函）（8）REQUESTTO(WITHDRAW,CLOSE)aDMF（DMF的取消與關(guān)閉）（9）Patentstatement（專利聲明）原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202458歐洲CEP申請的M1要求歐洲CEP證書申請：（1）申請表（2）letterofAuthorisation（授權(quán)信）（3）declarationincaseswherethemanufacturerisnottheintendedholderofaCertificateofSuitability（證書持有人與生產(chǎn)商不同的聲明信）（4）letterofdeclarationofwillingnesstobeinspected（愿意接受檢查的聲明）（5）declarationontheuseofsubstancesofanimal/humanorigin（TSE風(fēng)險的聲明）（6）letterofcommitmenttoprovidesamplesuponrequestbytheEDQM（愿意提供樣品的聲明）原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202459模塊2部分模塊2CTD文件綜述本模塊是對藥物質(zhì)量，非臨床和臨床實驗方面內(nèi)容的高度總結(jié)概括，也稱專家報告，必須由合格的和有經(jīng)驗的人員編寫該部分文件。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202460編號系統(tǒng):M2原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202461編號系統(tǒng):M2（續(xù)）原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202462模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.1基本信息2.3.S.1.1藥品名稱原料藥的中英文通用名、化學(xué)名2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)原料藥的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量2.3.S.1.3理化性質(zhì)原料藥的主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀(如外觀，顏色，物理狀態(tài))；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202463模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商的名稱（一定要寫全稱）、地址以及生產(chǎn)場所的地址。2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：明確寫明，并參見申報資料3.2.S.2.2（第？頁）（2）工藝描述：按反應(yīng)路線簡述各步反應(yīng)的反應(yīng)類型（氧化、還原、取代、縮合、烴化、?；龋?，各步反應(yīng)的原料、試劑、溶劑和產(chǎn)物的名稱，終產(chǎn)物的精制方法和粒度控制等；特殊的反應(yīng)條件（如高溫、高壓、深冷等）應(yīng)說明。詳細(xì)內(nèi)容參見申報資料3.2.S.2.2（3）返工；（4）生產(chǎn)收率和產(chǎn)品批量原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202464模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.3物料控制生產(chǎn)用物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等）的質(zhì)量控制信息（包括來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等）一般以列表的形式原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202465模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.4或3.2.S.2.6（第？頁）中間體的質(zhì)量控制參見申報資料3.2.S.2.4（第？頁）原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202466模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.2.5工藝驗證和評價無菌原料藥：工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）和驗證報告（編號：--，版本號：--）其他原料藥：工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）和驗證報告（編號：--，版本號：--）或者，工藝驗證方案（編號：--，版本號：--）2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝的開發(fā)簡要說明工藝路線的選擇依據(jù)（例如參考文獻(xiàn)或自行設(shè)計），簡要描述工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202467模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.

結(jié)構(gòu)確證2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、IR、UV、NMR、MS等）和結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1（第？頁）。說明結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度，對照品的來源及純度。（2）理化性質(zhì)詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.3.1（第？頁）。多晶型的研究方法和結(jié)果：溶劑化物/或水合物的研究方法和結(jié)果：粒度檢查方法和控制要求：原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202468模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.3.2雜質(zhì)按表格列出已鑒定的雜質(zhì)：雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)名稱，雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)來源質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對于雜質(zhì)的控制能力殘留溶劑的測定與方法驗證原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202469模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4原料藥的控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)按表格方式提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法列明各色譜方法的色譜條件：有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202470模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.3分析方法的驗證按檢查方法逐項提供，以表格形式整理驗證結(jié)果。專屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202471模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.4.4批檢驗報告三個連續(xù)批次（批號：）的檢驗報告參見申報資料3.2.S.4.4（第？頁）2.3.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性的討論。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202472模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.5對照品藥典對照品：來源、批號。自制對照品：簡述含量和純度標(biāo)定的方法及結(jié)果。詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.5（第？頁）。2.3.S.6

包裝材料和容器

描述成品的包裝形式，包括內(nèi)外包裝情況；原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202473模塊M2：質(zhì)量綜述2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)包括長期穩(wěn)定性實驗，加速穩(wěn)定性實驗，2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細(xì)信息參見申報資料3.2.S.7.2（第？頁）。擬定貯存條件和有效期：2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202474模塊2歐洲CEP證書申請模塊2按照歐洲EDQM的要求，關(guān)于CEP申請有對于模塊2的專家報告的編寫模板，具體要求每一項內(nèi)容。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202475模塊3模塊3：質(zhì)量部分提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202476模塊M3原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202477模塊3：質(zhì)量部分3.1目錄3.2.SDRUGSUBSTANCE原料藥3.2.S.1GeneralInformation一般信息3.2.S.1.1命名國際非專用名；藥典（例如USP藥典）名；系統(tǒng)化學(xué)名；公司或試驗室用名；其他非專用名；化學(xué)文摘登記號。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202478模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對分子量。3.2.S.1.3一般特性物化特性和其他特性：外觀、溶解度、熔點、旋光度，晶型，pKa,pH等。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202479模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.1生產(chǎn)商●生產(chǎn)商名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：●DMF持有人名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：●生產(chǎn)地址名稱:

地址:

郵編:

電話:

傳真:

電子郵件:網(wǎng)址：原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202480模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制的描述生產(chǎn)工藝和過程控制的簡要描述。生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。注明操作參數(shù)和溶劑。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202481模塊3：質(zhì)量部分生產(chǎn)工藝的文字描述，并包括關(guān)鍵工序、中間控制、設(shè)備、操作參數(shù)的說明。如有備用生產(chǎn)工藝，應(yīng)同樣進(jìn)行描述。生產(chǎn)批量和產(chǎn)率給出最大批產(chǎn)量和每一生產(chǎn)步驟的收率范圍。返工應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202482模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.3物料控制生產(chǎn)所用物料的列表，包括原材料、起始物料、溶劑、試劑、催化劑等。有關(guān)起始物料信息，生產(chǎn)過程中使用的回收溶劑，包括回收母液等的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均應(yīng)寫明，包括催化劑等原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202483模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.4關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。關(guān)鍵步驟舉例：●多種物料的混合的步驟；●相變化和相分離的步驟；●溫度和pH需著重控制的步驟；●引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟；●向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟；●最終純化步驟;●混批。

中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中間體的編號、名稱（包括英文名稱）、分子式等。對中間體的材料提供要求與3.2.S.2.3物料控制一致。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202484模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.2.5工藝驗證關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)經(jīng)過驗證。應(yīng)簡單介紹該產(chǎn)品工藝驗證的情況。提供工藝驗證報告。3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的改進(jìn)與變更控制生產(chǎn)工藝和/或生產(chǎn)地點的重大變更的描述和討論。

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202485模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3結(jié)構(gòu)表征3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)表征和其他特性元素分析，紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜，X射線粉末衍射，差式熱分析等

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202486模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.3.2雜質(zhì)無機(jī)雜質(zhì)重金屬（催化劑），硫酸鹽，氯化物等。包括毒性物質(zhì)。有機(jī)雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202487模塊3：質(zhì)量部分殘留溶劑ICH1類溶劑：苯等ICH2類溶劑：甲醇（3000ppm）；ICH3類溶劑：乙醇。殘留溶劑的分析方法驗證資料需要提供。

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202488模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.4原料藥控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供該原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.2.S.4.2分析方法質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中用到的分析方法的詳細(xì)描述。3.2.S.4.3分析方法驗證如果分析方法與藥典不同，應(yīng)進(jìn)行分析方法驗證。3.2.S.4.4批分析報告提供近期的連續(xù)三批的批分析報告。3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)合理性分析原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202489模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.5對照品對照品的信息3.2.S.6包裝容器和密封方式包裝密封系統(tǒng)的描述。提供包材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢查方法。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202490模塊3：質(zhì)量部分3.2.S.7穩(wěn)定性實驗3.2.S.7.1穩(wěn)定性實驗概述和結(jié)論包括實驗條件和具體方法。ICHQ13.2.S.7.2申請批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實驗方案和穩(wěn)定性保證3.2.S.7.3穩(wěn)定性實驗結(jié)果列表穩(wěn)定性實驗分析方法及必要的驗證。穩(wěn)定性實驗結(jié)果。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202491模塊4模塊4：非臨床研究報告提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實驗方面的內(nèi)容原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202492模塊5模塊5：臨床研究報告提供制劑在臨床實驗方面的內(nèi)容原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫19/09/202493模塊5原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法驗證法規(guī)要求驗證目的分析方法驗證分析方法確認(rèn)分析方法再驗證和再確認(rèn)2024/9/1994原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法的法規(guī)要求第十二條質(zhì)量控制的基本要求：（四）檢驗方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證或確認(rèn)；2024/9/1995原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法的法規(guī)要求第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。2024/9/19原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫96分析方法的法規(guī)要求（三）對不需要進(jìn)行驗證的檢驗方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對檢驗方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；2024/9/1997原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫驗證的目的驗證：證明采用的方法適合于相應(yīng)的檢測要求。確認(rèn)：證明分析方法在本實驗室條件下的適用性。2024/9/1998原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/1999檢驗項目和驗證內(nèi)容驗證項目含量溶出量雜質(zhì)鑒別定量限度檢查準(zhǔn)確度++--精密度++--專屬性++++檢測限-*+-定量限-+--線性++--范圍++--耐用性++++原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19100術(shù)語（1）準(zhǔn)確度－－是指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率（％）表示。精密度－－是指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度，一般用偏差，標(biāo)準(zhǔn)偏差或相對標(biāo)準(zhǔn)偏差表示。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19101術(shù)語（2）專屬性－－是指在其他成分（如雜質(zhì)、降解產(chǎn)物，輔料等）可能存在下，采用的方法能正確測定出被測物的特性。如方法不夠?qū)?，?yīng)采用多個方法補充。檢測限－－是指試樣中被測物能被檢測出的最低量。定量限－－是指試樣中被測物能被定量測定的最低量，其測量結(jié)果應(yīng)具一定準(zhǔn)確度和精密度。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19102術(shù)語（3）線性－－是指在設(shè)計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與試樣中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。范圍－－是指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。耐用性－－是指在測定條件有小的變動時，測定結(jié)果不受影響的承受程度，為使方法可用于提供常規(guī)檢驗依據(jù)。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19103分析方法的驗證內(nèi)容項目典型分析方法驗證的內(nèi)容：－專屬性specificity－精密度precision－準(zhǔn)確度accuracy－檢測限detectionlimit－定量限quantitationlimit－線性linearity－范圍range－耐用性robustness

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19104分析方法的驗證-專屬性專屬性鑒別:確保可以鑒別被分析物雜質(zhì)檢查：確保所有的分析過程能夠為雜質(zhì)的含量提供準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，如相關(guān)物質(zhì)檢查、重金屬限度檢查、殘留溶劑檢查等含量測定：提供準(zhǔn)確的檢測結(jié)果以保證含量樣品中被分析物的含量或效價值準(zhǔn)確無誤原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19105分析方法的驗證-專屬性專屬性－方法定性分析（鑒別）：樣品陽性結(jié)果＋空白陰性結(jié)果＋結(jié)構(gòu)相似物質(zhì)的陰性結(jié)果；雜質(zhì)檢查（對照品可得）：將可能的雜質(zhì)對照品加入樣品中；雜質(zhì)檢查（對照品不可得）：－用另外一種官方的標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)驗證的方法對樣品和經(jīng)降解的樣品分析，比較兩種方法得到的雜質(zhì)概況

－使用其他技術(shù)對峰純度進(jìn)行檢查，如二極管陣列檢測器、MS等原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19106分析方法的驗證-專屬性含量測定：

被分析物與其他干擾峰完成分離。向樣品中加入一定量的干擾物，含量測定的結(jié)果不受干擾；檢查主峰的純度原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19107分析方法的驗證-精密度精密度precision

－重復(fù)性repeatability：短時間內(nèi)同一分析人員使用同一儀器－中間精密度intermediateprecision:在同一實驗室內(nèi)的變化，如不同分析時間、不同分析人員、不同分析儀器－重現(xiàn)性reproducibility:在不同實驗室之間的變化

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19108分析方法的驗證-精密度精密度－方法

－100％濃度≥6次－3濃度×3次-建議的可接受標(biāo)準(zhǔn)含量和溶出度：RSD%不得過2.0%

有關(guān)物質(zhì)：含量在最小檢測量以上的各雜質(zhì)峰數(shù)一致；雜質(zhì)之和的絕對偏差不得超過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的50%?；蛘呤牵焊鶕?jù)不同的雜質(zhì)檢測結(jié)果計算RSD%

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19109分析方法的驗證-精密度雜質(zhì)情況RSD%要求＜0.1%≤30.0%0.1%≤限度＜0.2%≤20.0%0.2%≤限度＜0.5%≤10.0%0.5%≤限度＜5.0%≤5.0%≥5.0%≤2.5%109原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19110分析方法的驗證-準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度－方法：

－原料藥：分析已知含量的對照品；第二種確定的方法分析，結(jié)果比較－制劑：加樣回收；第二種確定的方法分析，結(jié)果比較－應(yīng)在方法的范圍內(nèi)－計算回收率：3濃度×3次

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19111分析方法的驗證-準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度建議的可接受標(biāo)準(zhǔn)－含量分析：回收率為98.0%~102.0%－有關(guān)物質(zhì)：當(dāng)雜質(zhì)的水平為＞0.5%時，回收率為90%~110%；0.3%~0.5%時，回收率為80%~120%；若回收率小于80%，在計算時需加入校正因子。－溶出度：平均回收率為95%~105%。111原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19112分析方法的驗證-檢測限檢測限detectionlimit－表示為在樣品中的濃度％,ppm－方法：－檢測已知濃度的樣品(對照品)－雜質(zhì)的DL<0.05%－信噪比2:1/3:1原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19113分析方法的驗證-定量限定量限quantitationlimit－表示為在樣品中的濃度％,ppm－方法：－已知濃度樣品（對照品）－相關(guān)物質(zhì)≤0.05％－證明精密度和準(zhǔn)確度－信噪比10:1原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19114分析方法的驗證-線性與范圍－方法：一定范圍內(nèi)的不同濃度點進(jìn)樣，繪制響應(yīng)值（y）與濃度(x)之間的回歸線，計算回歸方程，相關(guān)系數(shù)（r,r2）

－主成分含量測定：80％－120％檢測濃度－雜質(zhì)含量測定：定量限（50％）－120％標(biāo)準(zhǔn)－溶出實驗：±20％規(guī)定范圍－含量和雜質(zhì)為同一方法，用歸一化法，范圍為雜質(zhì)限度的-20%至含量限度（或上限）的+20%－建議的可接受標(biāo)準(zhǔn)：含量r2不得小于0.999，溶出度和有關(guān)物質(zhì)r2不得小于0.99原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法的驗證-線性與范圍2024/9/19115要提供如下數(shù)據(jù)：回歸方程y＝a+bx回歸曲線相關(guān)系數(shù)原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19116分析方法的驗證-耐用性耐用性robustness－方法：刻意改變參數(shù)，考察結(jié)果的變化流動相的pH值、流動相的組成（極性的變化）、不同供應(yīng)商柱子、柱溫、流速等原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法的驗證-耐用性液相：評估柱溫、流速、色譜柱、緩沖鹽pH、有機(jī)相比例、流動相比例、溶液放置時間對檢測結(jié)果的影響氣相：評估柱溫、流速、色譜柱、溶液放置時間對檢測結(jié)果的影響2024/9/19117原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19118分析方法的驗證-系統(tǒng)適用性系統(tǒng)適用性systemsuitability－耐用性驗證的結(jié)果－影響參數(shù)在方法中列出－在日常樣品分析前、過程中進(jìn)行考察－色譜方法中尤為重要原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法的驗證-系統(tǒng)適用性液相和氣相可以不同；液相：任何兩個組分之間的分離度R不小于1.5；重復(fù)進(jìn)樣(6次)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD不大于2.0%氣相：任何兩個組分之間的分離度R不小于1.5；重復(fù)進(jìn)樣(6次)的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD不大于10%。2024/9/19119原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法確認(rèn)適用于藥典方法和其他已驗證的法定標(biāo)準(zhǔn)。因為藥典方法和其他法定標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是驗證過的分析方法，不需要驗證，但需要通過方法確認(rèn)來證明方法在該實驗室條件下的適應(yīng)性。2024/9/19120原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法確認(rèn)對于方法確認(rèn)，通常采用兩種方式：一、由兩名檢驗人員分別獨立對同一批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗（如可能使用不同的儀器）比較兩人的檢測結(jié)果來證明方法在本實驗室（人員，分析儀器，試劑）的適用性；二、根據(jù)驗證目的和評估結(jié)果選擇相關(guān)項目進(jìn)行確認(rèn)：（具體見下表）2024/9/19121原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法確認(rèn)2024/9/19122原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法再驗證在某些情況下，如生產(chǎn)工藝變更、制劑組分變更、分析方法進(jìn)行修訂等，均有必要對分析方法再次進(jìn)行部分或完整的再驗證，以保證分析方法可靠。

2024/9/19123原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法再驗證當(dāng)原料藥合成工藝發(fā)生改變時，可能引入新的雜質(zhì)，雜質(zhì)檢查方法和含量測定方法的專屬性就需要再進(jìn)行驗證，以證明有關(guān)物質(zhì)檢查方法能夠檢測新引入的雜質(zhì)，且新引入的雜質(zhì)對主成份的含量測定應(yīng)無干擾。2024/9/19124原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法再驗證當(dāng)制劑的處方組成改變、輔料變更時，可能會影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測定的準(zhǔn)確度，因此需要對鑒別、含量測定方法再驗證。當(dāng)原料藥產(chǎn)地來源發(fā)生變更時，可能會影響雜質(zhì)檢查和含量測定的專屬性和準(zhǔn)確度，因此需要對雜質(zhì)檢查方法和含量測定方法進(jìn)行再驗證。2024/9/19125原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫分析方法再驗證再驗證原則：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗證。當(dāng)這種改變到達(dá)一定程度時，則需要完整的驗證。如分析方法完全改變時，則應(yīng)視為新方法并需要完整的驗證。方法再驗證是對分析方法的完善過程，應(yīng)根據(jù)實際改變情況進(jìn)行再驗證，從而保證所采用的分析方法能夠控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。2024/9/19126原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19127穩(wěn)定性實驗法規(guī)要求：第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第二百三十一條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品的質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問題（如雜質(zhì)含量或溶出度特性的變化），并確定藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項要求。第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察主要針對市售包裝藥品，但也需兼顧待包裝產(chǎn)品。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運輸?shù)桨b廠，還需要長期貯存時，應(yīng)當(dāng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評估其對包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。此外，還應(yīng)當(dāng)考慮對貯存時間較長的中間產(chǎn)品進(jìn)行考察。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19128穩(wěn)定性實驗（續(xù)）法規(guī)要求：

第二百三十三條持續(xù)穩(wěn)定性考察應(yīng)當(dāng)有考察方案，結(jié)果應(yīng)當(dāng)有報告。用于持續(xù)穩(wěn)定性考察的設(shè)備（尤其是穩(wěn)定性試驗設(shè)備或設(shè)施）應(yīng)當(dāng)按照第七章和第五章的要求進(jìn)行確認(rèn)和維護(hù)。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19129穩(wěn)定性實驗（續(xù)）法規(guī)要求：

第二百三十四條持續(xù)穩(wěn)定性考察的時間應(yīng)當(dāng)涵蓋藥品有效期，考察方案應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：

（一）每種規(guī)格、每個生產(chǎn)批量藥品的考察批次數(shù)；

（二）相關(guān)的物理、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗方法；

（三）檢驗方法依據(jù)；

（四）合格標(biāo)準(zhǔn)；

（五）容器密封系統(tǒng)的描述；

（六）試驗間隔時間（測試時間點）；

（七）貯存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗標(biāo)準(zhǔn)條件）；

（八）檢驗項目，如檢驗項目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項目，應(yīng)當(dāng)說明理由。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19130穩(wěn)定性實驗（續(xù)）法規(guī)要求：第二百三十五條考察批次數(shù)和檢驗頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)。第二百三十六條某些情況下，持續(xù)穩(wěn)定性考察中應(yīng)當(dāng)額外增加批次數(shù)，如重大變更或生產(chǎn)和包裝有重大偏差的藥品應(yīng)當(dāng)列入穩(wěn)定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也應(yīng)當(dāng)考慮列入考察，除非已經(jīng)過驗證和穩(wěn)定性考察。第二百三十七條關(guān)鍵人員，尤其是質(zhì)量受權(quán)人，應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果。當(dāng)持續(xù)穩(wěn)定性考察不在待包裝產(chǎn)品和成品的生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行時，則相關(guān)各方之間應(yīng)當(dāng)有書面協(xié)議，且均應(yīng)當(dāng)保存持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果以供藥品監(jiān)督管理部門審查。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19131穩(wěn)定性實驗（續(xù)）法規(guī)要求：第二百三十八條應(yīng)當(dāng)對不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重要的異常趨勢進(jìn)行調(diào)查。對任何已確認(rèn)的不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的結(jié)果或重大不良趨勢，企業(yè)都應(yīng)當(dāng)考慮是否可能對已上市藥品造成影響，必要時應(yīng)當(dāng)實施召回，調(diào)查結(jié)果以及采取的措施應(yīng)當(dāng)報告當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門。第二百三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)所獲得的全部數(shù)據(jù)資料，包括考察的階段性結(jié)論，撰寫總結(jié)報告并保存。應(yīng)當(dāng)定期審核總結(jié)報告。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19132穩(wěn)定性實驗－應(yīng)建立一個文件化的持續(xù)監(jiān)測的規(guī)程以監(jiān)控藥品的穩(wěn)定性特征，其結(jié)果用于制定確定適當(dāng)?shù)馁A存條件和有效期－穩(wěn)定性試驗中用到的檢測方法應(yīng)是經(jīng)過驗證的穩(wěn)定性指示性的方法－穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)為市售包裝或模擬市售包裝原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19133穩(wěn)定性實驗－通常情況下頭三批驗證或銷售批次的產(chǎn)品應(yīng)放入穩(wěn)定性監(jiān)控計劃中以確定有效期－每年應(yīng)將至少一批生產(chǎn)（除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)）的品種加入到穩(wěn)定性監(jiān)控計劃中且至少每年檢測一次以確定其穩(wěn)定性原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19134穩(wěn)定性實驗－對于有較短有效期的，應(yīng)當(dāng)增加檢測的頻率。如：對有效期只有一年或更短的制品，穩(wěn)定性樣品應(yīng)在前三個月每月檢測一次，以后可每三個月檢測一次。如果已有的數(shù)據(jù)證明穩(wěn)定性不會發(fā)生變化可以考慮取消特定的檢測間隔－適當(dāng)情況下，穩(wěn)定性樣品的儲存條件應(yīng)與ICH/藥典穩(wěn)定性指南的條件一致原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19135穩(wěn)定性實驗持續(xù)穩(wěn)定性考察長期穩(wěn)定性試驗加速穩(wěn)定性試驗影響因素試驗原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19136穩(wěn)定性實驗－長期穩(wěn)定性試驗－試驗條件條件常溫25℃±2℃/60%RH±5%RH對溫度敏感6℃±2℃原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19137穩(wěn)定性實驗－長期穩(wěn)定性試驗－試驗批次：3批（放大試驗和大生產(chǎn)都要）－檢測時間：0，3rd,6th,9th,12th,18th,24th,1次/年－檢測項目：全檢－樣品包裝：與市售包裝一致－試驗設(shè)備：穩(wěn)定性試驗箱或獨立房間－記錄：連續(xù)記錄原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19138穩(wěn)定性實驗－持續(xù)穩(wěn)定性考察－試驗批次：1批－檢測時間：0，3rd,6th,9th,12th,18th,24th,1次/年－檢測項目：全檢－樣品包裝：與市售包裝一致－試驗設(shè)備：穩(wěn)定性試驗箱或獨立房間－記錄：連續(xù)記錄原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19139穩(wěn)定性實驗－加速穩(wěn)定性試驗－試驗條件條件一般情況40℃±2℃/75%RH±5%RH對溫度敏感25℃±2℃/60%RH±5%RH原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19140穩(wěn)定性實驗－加速穩(wěn)定性試驗－試驗批次：3批－試驗時間：6個月－檢測時間：0，1st,2st,3rd,6th－檢測項目：全檢－樣品包裝：與市售包裝一致－記錄：連續(xù)記錄－試驗設(shè)備：穩(wěn)定性試驗箱原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19141穩(wěn)定性實驗－影響因素試驗－考察制劑處方的合理性－考察制劑生產(chǎn)工藝－考察制劑包裝條件－一批樣品

－除去外包裝，置適宜的開口容器中進(jìn)行高溫、高濕、強光照試驗－按穩(wěn)定性重點考察項目考察原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19142穩(wěn)定性實驗－影響因素試驗

—高溫60℃放置10天，第5,10天取樣，若含量低于規(guī)定限度，在40℃進(jìn)行，若無明顯變化，則不再進(jìn)行40℃的試驗原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19143穩(wěn)定性實驗－影響因素試驗

—高濕

25℃，濕度95%±5%，放置10天，第5,10天取樣，若95%±5%吸濕增重在5%以上，在75±5%進(jìn)行；若吸濕增重在5%以下，其它考察項目符合要求，則不再進(jìn)行此項試驗。飽和氯化鈉：75%±1%飽和硝酸鉀:92.5%—強光照

4500lx±500lx，放置10天，第5,10天取樣原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19144標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾?/p>

法規(guī)要求：第二百二十條質(zhì)量控制實驗室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19145標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾?/p>

（續(xù)）法規(guī)要求：第二百二十七條標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾響?yīng)當(dāng)至少符合以下要求

（一）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)按照規(guī)定貯存和使用；

（二）標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，內(nèi)容至少包括名稱、批號、制備日期（如有）、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價、貯存條件；

（三）企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌?，?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。

原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19146標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硪患墝φ掌罚╬rimaryreferencestandard）

－官方對照品（USP,EP,CP）－企業(yè)自制工作對照品(in-house/secondaryreferencestandard)原料藥注冊法規(guī)要求和DMF文件編寫2024/9/19147標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾恚绻俜揭患墝φ掌凡豢傻?，?yīng)建立企業(yè)內(nèi)部的一級對照品；應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測以建立此一