美國FDA醫(yī)療器械開發(fā)工具項目的分析與思考

2/2美國FDA醫(yī)療器械開發(fā)工具項目的分析與思考

2023-05-1020:14內(nèi)容提要：2017年，美國FDA啟動了醫(yī)療器械開發(fā)工具項目。醫(yī)療器械開發(fā)工具項目是美國FDA對醫(yī)療器械開發(fā)過程中使用的方法、材料和測量手段進(jìn)行的資質(zhì)認(rèn)證。經(jīng)認(rèn)證的工具能夠填補(bǔ)指南、標(biāo)準(zhǔn)的空白，使醫(yī)療器械廠商節(jié)省在測試環(huán)節(jié)的時間和精力，將更多的資源集中到新產(chǎn)品的性能上，加快上市速度。文章對美國FDA發(fā)布的醫(yī)療器械開發(fā)工具項目的成立背景、認(rèn)證過程以及至今批準(zhǔn)的項目進(jìn)行了全面介紹與分析。醫(yī)療器械開發(fā)工具能夠有效評估醫(yī)療器械的安全性、有效性和性能，大大簡化了醫(yī)療器械開發(fā)和審查過程。FDA的醫(yī)療器械開發(fā)工具體現(xiàn)了最小負(fù)擔(dān)原則的監(jiān)管思路，為我國的醫(yī)療器械監(jiān)管，尤其是創(chuàng)新醫(yī)療器械監(jiān)管思路提供了有益參考。

隨著科學(xué)和技術(shù)的不斷進(jìn)步，創(chuàng)新醫(yī)療器械產(chǎn)品迅猛發(fā)展，為拯救生命、改善預(yù)后、加強(qiáng)護(hù)理帶來了許多革命性的產(chǎn)品。然而，當(dāng)技術(shù)進(jìn)步的速度超過了評估這些產(chǎn)品收益和風(fēng)險的科學(xué)發(fā)展的速度時，就會為醫(yī)療器械的審評審批帶來一定的挑戰(zhàn)。從各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)的角度來說，一方面要積極幫助創(chuàng)新的產(chǎn)品得以快速上市，使患者能夠早日獲得突破性的醫(yī)療產(chǎn)品，另一方面也要守住底線，確?；颊叩陌踩?，防止有潛在危害的醫(yī)療設(shè)備進(jìn)入市場。

為實現(xiàn)這一目標(biāo)，美國FDA所采取的一項重要行動是創(chuàng)建醫(yī)療器械開發(fā)工具（MedicalDeviceDevelopmentTools，MDDT）計劃。這個計劃由醫(yī)療器械與放射衛(wèi)生中心（TheCenterforDevicesandRadiologicalHealth，CDRH）負(fù)責(zé)與執(zhí)行。CDRH是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）負(fù)責(zé)美國醫(yī)療器械全生命周期的監(jiān)管的重要技術(shù)部門。該計劃通過促進(jìn)開發(fā)和使用科學(xué)驗證和合格的方法、材料和測量方法來評估醫(yī)療器械的安全性、有效性和性能，簡化了醫(yī)療器械開發(fā)和審查過程。本研究整理了美國FDA發(fā)布的各類資料和摘要，梳理了從2017~2022年間獲批的MDDT項目，以便更深入地開展探索，為我國醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)思路提供參考。

1.MDDT項目背景簡介

MDDT項目是美國FDA對醫(yī)療器械開發(fā)和評估安全、有效、性能的方法與工具進(jìn)行資質(zhì)認(rèn)證的一種方式。認(rèn)證意味著FDA已經(jīng)對該工具進(jìn)行了評估，并同意現(xiàn)有的支持證據(jù)，證明該工具產(chǎn)生了科學(xué)上合理的測量結(jié)果，并在指定的使用環(huán)境中按預(yù)期范圍和目的工作。這些工具包括生物標(biāo)記物檢測、臨床結(jié)果評價、非臨床評價模型（如動物模型與計算模型）以及傳感器或可穿戴設(shè)備等數(shù)字健康技術(shù)工具等[1]。MDDT對創(chuàng)新醫(yī)療器械早期開發(fā)尤其重要，因為這類醫(yī)療器械通常沒有成熟的方法來評估其性能，需要投入大量的時間開發(fā)和驗證測試方法，從而減緩其推向市場的腳步。而MDDT的出現(xiàn)，使醫(yī)療器械廠商可節(jié)省在測試環(huán)節(jié)的時間、精力和財力，將更多的資源集中到新產(chǎn)品的性能上，并加快上市速度。

2.MDDT與醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)工具的關(guān)系

CDRH中一個分支是科學(xué)與工程實驗室辦公室（OfficeofScienceandEngineeringLaboratories，OSEL），OSEL在物理、生命和工程科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行實驗室和現(xiàn)場研究，是FDA通過使用創(chuàng)新科學(xué)生產(chǎn)工具來加快醫(yī)療設(shè)備開發(fā)計劃的重要實施機(jī)構(gòu)。OSEL制定了一份監(jiān)管科學(xué)工具目錄，以擴(kuò)大用于發(fā)展新興醫(yī)療技術(shù)的基于科學(xué)的方法的范圍。這些工具共計100多個，涵蓋人工智能與機(jī)器學(xué)習(xí)、生物相容性和毒理學(xué)、計算模型的可信度、數(shù)字病理、電磁及電氣安全、人機(jī)交互、材料性能、醫(yī)學(xué)影像與診斷、微流體等多個學(xué)科和方向，可顯著推動創(chuàng)新和評估新興醫(yī)療技術(shù)。

監(jiān)管科學(xué)工具旨在通過簡化審查過程來提高醫(yī)療器械開發(fā)的速度和一致性。從目標(biāo)和方法本質(zhì)上來說，監(jiān)管科學(xué)工具與MDDT無顯著差異。然而，目前監(jiān)管科學(xué)工具現(xiàn)階段還不能取代MDDT，是因為它們沒有對任何特定預(yù)期用途的適用性進(jìn)行評估，因此無法直接用于監(jiān)管決策的支撐。一旦適用性得以驗證，監(jiān)管科學(xué)工具將有望轉(zhuǎn)化為MDDT。

3.MDDT與指南、標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別

醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)療器械研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用以及監(jiān)督管理共同遵循的指南和標(biāo)準(zhǔn)，是規(guī)范醫(yī)療器械監(jiān)管和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要技術(shù)支撐。然而，指南和標(biāo)準(zhǔn)的制定需要一段時間，而且通常在特定的醫(yī)療設(shè)備類別確立之前都不會被采用，因此創(chuàng)新醫(yī)療器械生產(chǎn)商往往要做很多驗證和評估方法，以證明醫(yī)療器械的安全性和有效性。在這種情況下，生產(chǎn)商可利用獲批的、適用的MDDT來進(jìn)行測量或驗證。MDDT認(rèn)證并非要取代指南、標(biāo)準(zhǔn)的制定和認(rèn)可過程，而是對指南、標(biāo)準(zhǔn)形成一個有力補(bǔ)充，用于支持監(jiān)管決策。

4.MDDT認(rèn)證的考慮因素及認(rèn)證過程

醫(yī)療器械生產(chǎn)商、工具開發(fā)商、研究人員或?qū)W者都可以自愿向FDA提交MDDT資格認(rèn)證申請書。FDA將評估這些支持證據(jù)，以確定它是否可以在特定的使用環(huán)境中給出科學(xué)、合理的測量。MDDT經(jīng)過認(rèn)證后，F(xiàn)DA會將其公開，并附以證據(jù)摘要和批準(zhǔn)依據(jù)。MDDT認(rèn)證過程可以通過以下三種方式啟動：①FDA確定亟需開發(fā)認(rèn)證的領(lǐng)域；②利益相關(guān)方（可能包括學(xué)術(shù)界、工業(yè)界、醫(yī)學(xué)協(xié)會、患者團(tuán)體）認(rèn)為需要開發(fā)認(rèn)證的領(lǐng)域；③MDDT開發(fā)者為尋求工具更廣泛應(yīng)用而進(jìn)行的認(rèn)證。

MDDT的認(rèn)證過程包含提案、孵化（非強(qiáng)制）、預(yù)認(rèn)證（非強(qiáng)制）、認(rèn)證四個階段。提案階段的目標(biāo)是確定MDDT是否適合申請。孵化階段的目標(biāo)是讓申請人與FDA溝通改進(jìn)建議。在認(rèn)證階段，F(xiàn)DA根據(jù)資料最終決定是否給予認(rèn)證。影響MDDT認(rèn)證是否通過的主要因素包括：MDDT描述是否詳細(xì)充分、使用環(huán)境定義是否明確恰當(dāng)、產(chǎn)品是否具有廣泛的公眾健康影響力、證據(jù)強(qiáng)度是否足夠、受益是否大于風(fēng)險等[2]。

為了促進(jìn)MDDT的公眾參與，CDRH、美國國立衛(wèi)生研究院等機(jī)構(gòu)均設(shè)立了資金贊助項目。CDRH有自己的小企業(yè)創(chuàng)新研究資助項目，鼓勵小企業(yè)研發(fā)具有商品化潛力的產(chǎn)品。這些贊助基金可適用于各種各樣的工作，包括了研究方法和醫(yī)療器械開發(fā)工具的開發(fā)。美國國立衛(wèi)生研究院也贊助了多個MDDT項目，如藥物使用障礙的新療法MDDT的開發(fā)等。

5.FDA批準(zhǔn)的MDDT項目概況

從2017年項目啟動至今，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了11個MDDT項目。其批準(zhǔn)產(chǎn)品領(lǐng)域覆蓋廣泛，包括心臟病學(xué)、影像、整形外科、神經(jīng)學(xué)、網(wǎng)絡(luò)安全等。MDDT可分為臨床結(jié)果評估（ClinicalOutcomeAssessment，COA）、非臨床評估模型和生物標(biāo)志物三類。目前獲批的工具中，COA占有6項，非臨床評估模型占有4項，生物標(biāo)志物檢測有1項。以下對批準(zhǔn)的MDDT簡要分析。

5.1臨床結(jié)果評估（COA）

COA是描述或反映患者感覺、功能或生存狀況的報告。近幾年來，以患者為中心成為了醫(yī)療器械開發(fā)的重要理念，為了獲取患者真實反饋，醫(yī)療器械開發(fā)者應(yīng)合理設(shè)置COA問卷。COA可用于確認(rèn)目標(biāo)人群、適用癥、入排標(biāo)準(zhǔn)、研究終點等。COA獲批的MDDT共有6個，占所有獲批MDDT的54.55%，是截止到目前獲批數(shù)量最多的一類MDDT。

在獲批的COA中，堪薩斯城心肌病問卷量表（KCCQ）和明尼蘇達(dá)心力心功能不全問卷量表（MLHFQ）都是應(yīng)用于心功能不全臨床試驗中。堪薩斯城心肌病問卷是第一個獲批的MDDT。KCCQ最早于1996年開發(fā)，2000年出版，它是一個用于獨立測量心功能不全對自身健康狀況感知的問卷，問卷內(nèi)容包括心力衰竭癥狀、對身體和社交功能的影響、以及心力衰竭如何影響患者的生活質(zhì)量幾個方面[3,4]。MLHFQ由21道問題組成，并將一個總分作為心功能不全對患者生活影響的衡量標(biāo)準(zhǔn)[5]。通過問卷題目的設(shè)計，KCCQ和MLHFQ可以有效而敏感地捕捉到心功能不全對患者生活的影響，從而可以使醫(yī)療器械開發(fā)人員在臨床試驗中更具有針對性。

FACE-Q量表和BREAST-Q量表是兩個應(yīng)用于整形美容領(lǐng)域的已獲批MDDT，F(xiàn)ACE-Q量表由3個模塊組成：面部外觀（患者自我感覺）、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量情況和治療的不良反應(yīng)[6]。BREAST-Q用于評估不同的乳房手術(shù)結(jié)果。BREAST-Q可應(yīng)用于乳房重建相關(guān)的醫(yī)療設(shè)備，如植入物或補(bǔ)片，來評估是否符合預(yù)期用途[7]。

準(zhǔn)分子激光原地角膜消除術(shù)（Laser-AssistedinSituKeratomileusis，LASIK）癥狀和滿意度（PROWL-SS）問卷應(yīng)用于眼科，該問卷由美國眼科學(xué)學(xué)會開發(fā)。LASIK是一種屈光手術(shù)。這種手術(shù)使用激光治療屈光不正引起的視力問題?；颊叩囊曈X癥狀和視覺滿意度對于理解LASIK的效果至關(guān)重要。在臨床試驗中，通過基線和術(shù)后的比較，該工具可用來評估LASIK手術(shù)的有效性[8]。胰島素給藥系統(tǒng)：感知、想法、反思和期望（INSPIRE）問卷用于自動化胰島素輸送系統(tǒng)。它的開發(fā)目的是幫助量化胰島素自動給藥系統(tǒng)對1型糖尿病患者及其護(hù)理人員的心理社會影響。與傳統(tǒng)的安全性和有效性測試不同，該問卷旨在測量自動給藥系統(tǒng)對患者的心理和精神影響，以幫助FDA評估和監(jiān)管進(jìn)入市場的新設(shè)備。

5.2生物標(biāo)志物

生物標(biāo)記物是用于顯示生理、疾病狀態(tài)或者干預(yù)效果的客觀指標(biāo)。常見的生物標(biāo)記物包括生化分子、組織病理學(xué)特征、放射學(xué)影像特征等。生物標(biāo)志物對臨床試驗中篩選符合特定入選標(biāo)準(zhǔn)的病例、評估醫(yī)療器械干預(yù)效果提供了可量化的指標(biāo)。2020年6月24日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一個稱為“OSIRIXCDE”的醫(yī)療影像處理軟件模塊，該模塊可以在磁共振圖像上標(biāo)記異常，幫助專家（如神經(jīng)放射學(xué)家）進(jìn)行評分，為腦挫傷的分類提供了一種標(biāo)準(zhǔn)化的方法。在旨在改善創(chuàng)傷性腦損傷患者結(jié)局的治療性醫(yī)療器械的臨床試驗中，OsiriXCDE可以更好地識別具備入組條件的患者，更有效地進(jìn)行患者的選擇[9]。

5.3非臨床模型

非臨床模型可以是體外模型、離體組織模型、動物模型或計算機(jī)模型，以及傳感器或可穿戴設(shè)備等數(shù)字健康技術(shù)，用于測量或者預(yù)測設(shè)備的參數(shù)和性能，以達(dá)到減少或取代動物試驗、減少測試時間或樣本量的目的。目前共有4個非臨床模型獲批。最早獲批的非臨床模型是2019年獲批的、用于高強(qiáng)度超聲聚焦設(shè)備的組織模擬材料。該材料用于臨床前聲學(xué)性能表征。高強(qiáng)度超聲聚焦是一種非侵入性技術(shù)，應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括外科手術(shù)、癌癥治療和沖擊波碎石等。當(dāng)施加高強(qiáng)度聚焦超聲時，超聲波耗散在焦點上，達(dá)到組織凝聚、消融作用。該材料是高溫水凝膠基質(zhì)與不同尺寸的氧化鋁顆粒和其他化學(xué)物質(zhì)結(jié)合而成。為以溫度為自變量的函數(shù)。衰減系數(shù)顯示線性頻率依賴性，反映了37?C時大部分人體軟組織的特性。該工具的潛在應(yīng)用包括特征描述以及聲場的可視化。在超聲醫(yī)療器械的臨床前開發(fā)和評估階段，這種組織模擬材料可作為非臨床評估模型[10,11]。

第二個獲批的非臨床模型是網(wǎng)絡(luò)安全領(lǐng)域的通用安全漏洞評分系統(tǒng)應(yīng)用于醫(yī)療器械的規(guī)程。通用漏洞評分系統(tǒng)（CVSS）是一個開放的標(biāo)準(zhǔn)，旨在傳達(dá)漏洞的嚴(yán)重性，并幫助確定響應(yīng)的緊迫性和優(yōu)先級。當(dāng)在醫(yī)療設(shè)備中發(fā)現(xiàn)漏洞時，醫(yī)療設(shè)備制造商使用CVSS提供一致的標(biāo)準(zhǔn)化方式，在多方（包括醫(yī)療設(shè)備制造商、醫(yī)院、臨床醫(yī)生、患者）之間溝通漏洞的嚴(yán)重性。CVSS提供了一種通用標(biāo)準(zhǔn)評分的方法。該工具可用于計算醫(yī)療設(shè)備安全漏洞的嚴(yán)重程度，協(xié)助進(jìn)行漏洞披露[12]。

第三個獲批的非臨床模型是IMAnalytics與MRIxViP1.5t/3.0t和BCLib。IMAnalytics模塊以及MRIxVIP1.5T/3.0T場暴露庫及BCLib鳥籠庫由ZMT公司與IT’IS基金會共同參與推出。IMAnalyticsVx和MRIxViP1.5/3.0TVx的聯(lián)合使用可用于確認(rèn)磁共振安全性評估。該方法可用于評估有源植入式醫(yī)療設(shè)備對正在接受磁共振診斷的患者所造成的健康風(fēng)險。該方法全面、可追溯且易于實施[13]。此認(rèn)證樹立了一個關(guān)鍵的里程碑，因為它大大地簡化有源植入式醫(yī)療設(shè)備（如心臟起搏器或神經(jīng)刺激器等）的磁共振安全性所需的標(biāo)準(zhǔn)化程序。

第四個獲批的非臨床模型是醫(yī)療器械的虛擬核磁共振安全性評價，它由美國MED公司開發(fā)。對于體內(nèi)有金屬植入物的患者，有幾個磁共振成像安全問題，包括磁相互作用（即力和扭矩）以及射頻誘導(dǎo)的加熱。MED研究所的MDDT利用計算建模和模擬來預(yù)測1.5T和3T磁共振成像中醫(yī)療器械的射頻誘導(dǎo)加熱，具有更高的質(zhì)量和可靠性，比物理測試成本更低[14]。醫(yī)療器械的虛擬核磁共振安全性評價可用于預(yù)測植入的醫(yī)療設(shè)備（如骨科關(guān)節(jié)假體和心血管支架）在磁共振環(huán)境中與電磁場之間的相互作用。

6.小結(jié)與展望

醫(yī)療器械的創(chuàng)新不僅對產(chǎn)業(yè)發(fā)展愈發(fā)重要，同時也與保障人民群眾身體健康和生命安全息息相關(guān)。近年來，我國醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，但仍存在產(chǎn)品技術(shù)含量較低、同質(zhì)化較嚴(yán)重等問題，自主創(chuàng)新任重道遠(yuǎn)。因此，如何提高創(chuàng)新效率、促進(jìn)醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展成為了一個多方急需思考和解決的問題。從監(jiān)管方來說，應(yīng)考慮如何采取實際可行的方式鼓勵醫(yī)療器械研發(fā)，加快轉(zhuǎn)化進(jìn)程。

在MDDT項目實施之前，針對每一個醫(yī)療器械的申請，監(jiān)管部門需要進(jìn)行逐案評估，審評過程具有不確定性和延遲性。MDDT的開展，在企業(yè)端和審評端均展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢：①醫(yī)療器械廠商使用合格的MDDT，在適用的使用環(huán)境下評估的內(nèi)容將被FDA采納接受，無需再次確認(rèn)其適用性和實用性，從而減少監(jiān)管審查過程中的不確定性，提升監(jiān)管透明度與效率；②MDDT供醫(yī)療器械研發(fā)人員免費使用，在很