引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機制

引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機制藥物性肝損傷是如何分型的？臨床上，藥物性肝損傷可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。如果以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT）和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高為主要表現(xiàn)，通常提示肝細胞有損傷，ALT升高幅度超過3倍正常上限時，為肝細胞損傷型。如果以堿性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高為主要表現(xiàn)，AKP升高幅度超過2倍正常上限時，為膽汁淤積型。有些患者，既有ALT升高的表現(xiàn)，也有AKP或GGT升高的表現(xiàn)，為混合型.哪些指標異常預示嚴重的肝損傷？ALT/AST、ALP/GGT等酶學指標升高的幅度越大，通常反映肝臟的損傷也越大。此外，總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等指標明顯的異常，比如總膽紅素明顯升高、白蛋白明顯降低、凝血酶原時間明顯延長，通常意味著肝臟的損傷更嚴重，肝臟的真正功能受到了損害。臨床上，出現(xiàn)“膽酶分離”（轉(zhuǎn)氨酶水平下降，但總膽紅素卻明顯升高）時，往往是嚴重肝損傷的特征，這些患者的預后不良，可出現(xiàn)急性肝功能衰竭，死亡風險增加，此時的轉(zhuǎn)氨酶下降并不是好事情。在藥物性肝損傷的患者中，如果ALT水平超過3倍正常上限，同時總膽紅素水平超過2倍正常上限，那么，這些患者的預后同樣不良，死亡率可高達10%。前言由于許多種藥物有潛在的肝毒性，所以肝臟是較易受損害的臟器之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。在美國，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國，藥物性肝炎約占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高的成人中有10%-50%是由藥物引起的。因此，在臨床醫(yī)務工作中，我們應該重視藥物所引起的肝損害。定義及流行病學由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機體對藥物產(chǎn)生過敏反應從而對肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，即為藥物性肝損害（drug-inducedliverinjury,DILI）。DILI的發(fā)生大多數(shù)是由于特異質(zhì)或意外反應所致。同撲熱息痛藥所誘導的依賴過量藥物所致的肝毒性相比，人們傳統(tǒng)上認為特異質(zhì)反應呈劑量非依賴性。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被證明有劑量依賴組分,對大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計，其發(fā)生率在1/10000-1/100000范圍內(nèi),在大多數(shù)臨床藥物試驗中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。所以，對多數(shù)藥物而言，使用者用藥后發(fā)生DILI的頻率仍是未知的，在這方面，大多數(shù)流行病學的研究受到研究方法的局限性。在既往報道的許多研究中，藥物與肝損傷的關(guān)系尚不確定。大部分流行病的邏輯研究是回顧性的，且缺乏標準化的診斷檢查以排除引起肝損傷的其他原因。而且，許多研究來自于三級轉(zhuǎn)診中心，且許多研究有偏倚，藥品不良反應少報漏報情況人所共知，當然DILI也不例外。因此，我們對DlLI真正發(fā)病率情況，仍然知之甚少。到目前為止，僅在法國有一個以人群為基礎(chǔ)的針對DILI發(fā)生率所著手進行的研究，本研究表明，居民的DlLI發(fā)病率是13.9/100000,此結(jié)果可作為DILI真實發(fā)生率的金標準[8].來自瑞典和英國的回顧性研究，據(jù)報道粗發(fā)病率是每年每10萬居民中有2-3人出現(xiàn)本病，這一結(jié)果可能被低估了。因黃疸住院的患者中有2-10%是源于藥物性急性肝損害。在瑞典，6.6%(77/1164)的肝病門診患者是DILI所致，其中一半是新發(fā)病者，另一半是因為DILI住院治療后門診隨訪者。來自瑞士的一個研究表明，在住院患者中，DILI的總發(fā)病率是1.4％。引起肝損害藥物的種類引發(fā)藥物性肝損害的藥物品種幾乎遍及各類藥物，約有1000多種，其中包括我們一直認為安全可靠的中草藥[17]。不同種類藥物引起肝損傷的比例國內(nèi)外報道不一致，但歸納起來主要有以下幾類：1．抗微生物藥物：包括利福平，阿奇霉素，異煙肼，克拉霉素，左氧氟沙星，氟康唑，伊曲康唑，頭孢他啶，阿昔洛韋，阿莫西林，頭孢呋辛，頭孢曲松，更昔洛韋，替卡西林/克拉維酸，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉，頭孢克洛，頭孢哌酮，頭孢噻肟，亞胺培南+西司他丁鈉，紅霉素，羅紅霉素，慶大霉素，米諾環(huán)素，去甲萬古霉素，吡哌酸，環(huán)丙沙星，呋喃妥因，甲硝唑，替硝唑，丙硫異煙胺，帕司煙肼，伏立康唑，利巴韋林等。2．中草藥：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追風透骨丸，復方青黛丸，脈絡寧，鱉甲煎丸，六味安消，壯骨關(guān)節(jié)丸，消核片，松齡血脈康，西黃丸，桃紅清血丸，正天丸，大黃蔗蟲丸，龍膽瀉肝丸，雙黃連口服液，生精膠囊，骨疏康，珍寶丸，痔血膠囊，骨康，癃閉舒，降脂片，仙靈骨葆，胃痛定，九郡敗毒丸，銀屑敵，通栓靈1號，降壓寶，鹿茸紅參膠囊，4號蜜丸，跌打止痛類中成藥，含土茯苓湯劑，含何首烏湯劑，含藏紅花湯劑，含全蝎、僵蠶、白附子湯劑，795和792號湯劑，土三七，溪黃草，何首烏等。目前已知的能夠引起肝損傷的常用中藥包括：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香、川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知可引起肝損傷的中藥復方制劑包括有:壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風膠囊、白復康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風通圣散、濕毒清、血毒丸、追風透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、牛黃解毒片、天麻丸、復方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。需注意，即使是一些外用中藥也可致不同程度的肝損傷:如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因此，在服用上述中藥時，尤其應該謹慎，無法用其他藥物替代而必須選擇上述中藥治療時，應注意定期到醫(yī)院隨訪監(jiān)測，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷的信號。3．激素、抗甲狀腺及降糖藥物：包括潑尼松，甲潑尼龍，妊馬雌酮，孕三烯酮，甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲雙胍，格列吡嗪等。4．抗腫瘤藥物：包括環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，門冬酰胺酶，索拉非尼，多西他賽，長春地辛，長春瑞賓，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟達拉濱，奧沙利鉑，舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠單抗，亞砷酸，替吉奧，CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松)等。易感性因素藥物性肝損害的易感性因素有以下幾個方面：1．遺傳性因素由于遺傳基因差異可使得某些個體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同,故可呈現(xiàn)藥物代謝的個體差異,其中以CYP450的酶基因變異最為重要。如CYP2D6缺陷為異喹呱肝毒性的主要決定因子,實際上,超過75%的異喹呱肝毒性患者為CYP2D6缺陷,這種酶缺乏為常染色體隱性遺傳。CYP2C19缺陷與Atrium肝毒性有關(guān),一項既往有Atrium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19缺陷,而在對照組中只有3%～5%存在缺陷,結(jié)論尚需大樣本試驗證實。乙?；δ苋毕菖c2型N2乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT2)失活有關(guān),NAT2缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰轉(zhuǎn)移酶2個基因位點發(fā)生的突變者,人群中存在著乙?；煨秃吐蛢煞N類型。在乙?；驼?異煙肼性肝損害發(fā)病的危險性較高。巰氧化缺陷可能與氯丙嗪肝炎有關(guān);谷胱甘肽合成缺陷對撲熱息痛肝毒性更敏感。免疫系統(tǒng)的遺傳變異可能與藥物肝毒性有關(guān),一些HLA單倍型與一些藥物代謝有關(guān),在HLAA11者,氟烷、三環(huán)類抗抑郁劑、雙氯芬酸導致的肝損害發(fā)生率高,在HLADR6者,氯丙嗪導致的肝損傷發(fā)生率高,尤其是阿莫西林/克拉維酸肝毒性與HLADRB11501關(guān)系更密切。2．酶誘導及抑制因素是指某些親脂性藥物或外源性物質(zhì)（農(nóng)藥、毒物等）可以使肝內(nèi)藥酶的合成明顯增加，從而對其他藥物的代謝能力增加。到目前為止，已知有200多種的藥物和環(huán)境中的化學物質(zhì)，具有酶誘導作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、DDT、殺蟲劑等。藥酶的誘導有時會造成藥物性肝損害或化學致癌。酶抑制作用正好與前者相反，有時藥物通過抑制藥酶，使另外一種藥物的代謝延遲，藥物的作用加強或延長。鑒于以上作用，一種藥物或毒物在體內(nèi)代謝時，對另一種藥物的代謝可以產(chǎn)生巨大影響。這也是聯(lián)合用藥更容易發(fā)生藥物性肝損害的重要原因。3．獲得性因素：這些因素包括：(1)年齡:大于60歲為異煙肼及呋喃坦啶的肝毒性促進因子;而兒童多對水楊酸鹽毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′綜合征。(2)性別:相比男性而言,女性更易出現(xiàn)甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。(3)營養(yǎng)狀況:可通過不同途徑影響肝毒性。例如,肥胖可促進氟烷的肝毒性,而禁食及營養(yǎng)不良由于消耗肝細胞谷胱甘肽的儲存,可促進撲熱息痛性肝炎。(4)妊娠:亦可為影響因素。例如,大部分四環(huán)素所致嚴重肝炎可在妊娠婦女接受靜脈用藥時發(fā)生。動物實驗中,孕鼠對撲熱息痛肝毒性更為敏感,可能由于胎兒及胎盤對谷胱甘肽過度利用有關(guān)。(5)慢性酒精濫用:促進撲熱息痛肝毒性,可能由復雜機制引起,包括CYP450的誘導,由CYP2E1形成的毒性代謝產(chǎn)物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了對這些代謝產(chǎn)物的抵抗力。(6)藥物相互作用:可由不同途徑產(chǎn)生藥物肝毒性。如:酶的誘導可增加某種藥物的毒性代謝產(chǎn)物,如在利福平-異煙肼合用時,利福平加速了異煙肼向毒性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換;苯巴比妥的酶誘導可因同樣機制加速抗抑郁藥的肝毒性。相反,酶阻滯亦可起作用,如在三乙酰夾竹桃毒素-雌激素相互作用時,三乙酰夾竹桃毒素通過阻滯CYP3A4,阻滯了雌激素的代謝,導致雌激素過量性膽汁淤積。(7)自體合并的肝臟疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有進展性肝病的患者,肝損易于發(fā)生,部分是由于肝容量、對組織損傷的修復能力及重生肝細胞的減少所致。某些肝外疾病可加重藥物的肝毒性,如甲亢可促進鹵烷性肝炎,HIV感染加重磺胺甲基異惡唑的肝毒性。(8)炎癥反應:炎癥反應本身可致動物對藥物損傷敏感,亦可能是個體肝毒性易感性的重要決定因素之一。在急性與慢性炎癥狀態(tài)下可影響藥物毒性的敏感性。在急性炎癥,炎癥調(diào)節(jié)因子的增加會加速甚至啟動細胞死亡過程,促進藥物的肝毒性作用,例如:在人體中,雷尼替丁可導致很輕微并可逆轉(zhuǎn)的異質(zhì)性肝損,而對于小鼠沒有肝毒性,但當預先用小劑量的脂多糖內(nèi)毒素(LPS)使小鼠對雷尼替丁肝毒性易感,即可產(chǎn)生類似于人的藥物異質(zhì)性反應,考慮與LPS導致的炎癥調(diào)節(jié)作用有關(guān)。而在慢性炎癥中,細胞會有適應的改變以減少藥物的損傷。臨床病理類型及其表現(xiàn)藥物引起的肝細胞毒性包括幾乎任何急性或慢性肝損害的臨床和病理表現(xiàn),在所有類型中最常見的是急性肝炎。據(jù)報道由藥物引起的急性肝損傷占因黃疽住院患者的5-10%,占急性肝衰竭的1/3-1/2,而藥物是美國和歐洲暴發(fā)性肝衰竭最常見原因。藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn)類似于急性黃疽性肝炎或膽汁淤積性肝病,,急性肝炎分3種類型:肝細胞損傷型(急性肝細胞性肝炎)最常見,約占52.1%，通常與病毒性肝炎相似,可導致暴發(fā)性肝衰竭和數(shù)天內(nèi)死亡或致隱襲性肝硬化,如氟烷。多表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、納差和轉(zhuǎn)氨酶升高至正常的2倍以上。引起此型肝損害的藥物多見于撲熱息痛、異煙腆、曲格列酮和抗病毒藥等,多在服藥1周到1個月發(fā)病,停藥后恢復較快。膽汁淤積型急性膽汁淤積性肝炎約26.2%,,可能被誤解為膽道阻塞。這種類型的損傷可能與免疫介導的門靜脈炎(氯丙嗪)或單獨歸因于轉(zhuǎn)運系統(tǒng)的抑制(環(huán)抱菌素A),但預后較好,不常危及生命,表現(xiàn)為黃疽、瘙癢，ALT中度增加。常見藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿莫西林/克拉維酸、冬眠靈、紅霉素等。起病隱匿,服藥時間都在1個月以上,停藥后恢復較慢;混合型(混合性肝炎)約21.5%,多由苯妥英鈉、磺胺類藥物引起。兼具肝細胞性肝炎和膽汁淤積性肝炎的特點，ALT,和ALP中等至顯著增加,類似于非典型肝炎或顆粒區(qū)肝炎,此外,還可出現(xiàn)急性肝壞死。藥物性肝損害的預防臨床工作中，可以通過以下幾個方面盡可能減少或避免藥物性肝損害的發(fā)生：用藥前，認真評價患者機體的基礎(chǔ)情況，嚴格掌握適應癥；對于曾有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，選用的藥物、劑量