環(huán)狀RNA與肺囊性纖維化肺組織炎癥反應(yīng)機(jī)制

17/22環(huán)狀RNA與肺囊性纖維化肺組織炎癥反應(yīng)機(jī)制第一部分環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)異常 2第二部分環(huán)狀RNA調(diào)控肺成纖維細(xì)胞增殖和激活 4第三部分環(huán)狀RNA介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)途徑 6第四部分環(huán)狀RNA調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)重塑 9第五部分環(huán)狀RNA與免疫細(xì)胞募集的關(guān)聯(lián) 11第六部分環(huán)狀RNA靶向miRNA的機(jī)制 13第七部分環(huán)狀RNA調(diào)控表觀遺傳修飾 15第八部分環(huán)狀RNA作為肺囊性纖維化治療靶點(diǎn) 17

第一部分環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)上調(diào)】

1.肺囊性纖維化（PF）患者肺組織中環(huán)狀RNA的表達(dá)水平顯著上調(diào)，表明環(huán)狀RNA在PF的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。

2.環(huán)狀RNA上調(diào)與PF的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，提示環(huán)狀RNA可能是PF的潛在生物標(biāo)志物。

3.上調(diào)的環(huán)狀RNA與PF患者肺組織炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加、纖維化加重等病理改變相關(guān)，表明環(huán)狀RNA可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程參與PF的發(fā)生發(fā)展。

【環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)下調(diào)】

環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)異常

肺囊性纖維化（PF）是一種以進(jìn)行性肺組織破壞和纖維化為主的慢性、毀滅性肺部疾病，其特征在于氣道粘液高分泌、慢性炎癥和肺功能進(jìn)行性下降。近年的研究表明，環(huán)狀RNA（circRNA）在PF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

#circRNA的生物學(xué)特性和功能

circRNA是一類共價(jià)封閉的單鏈RNA分子，不具有5'帽結(jié)構(gòu)和3'聚腺苷酸尾，在真核生物中普遍存在。由于其高度穩(wěn)定性和保守性，circRNA被認(rèn)為是潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

在肺部組織中，circRNA參與多種生物學(xué)過程，包括細(xì)胞增殖、分化、凋亡和免疫反應(yīng)。異常表達(dá)的circRNA可能導(dǎo)致肺部疾病，包括PF。

#circRNA在PF中的表達(dá)異常

研究發(fā)現(xiàn)，在PF患者的肺組織中，某些circRNA的表達(dá)異常，包括：

上調(diào)的circRNA：

*circ-FOXO3：circ-FOXO3在PF患者肺組織中上調(diào)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，加重肺纖維化。

*circ-ANRIL：circ-ANRIL在PF患者肺組織中上調(diào)，抑制肺上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，促進(jìn)肺組織損傷。

*circ-ITCH：circ-ITCH在PF患者肺組織中上調(diào)，抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用，加重肺部炎癥。

下調(diào)的circRNA：

*circ-PTEN：circ-PTEN在PF患者肺組織中下調(diào)，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成，減輕肺纖維化。

*circ-PVT1：circ-PVT1在PF患者肺組織中下調(diào)，促進(jìn)肺上皮細(xì)胞增殖和修復(fù)，減輕肺組織損傷。

*circ-FRMD6：circ-FRMD6在PF患者肺組織中下調(diào)，抑制巨噬細(xì)胞活化和炎性因子釋放，減輕肺部炎癥。

#機(jī)制研究

研究表明，異常表達(dá)的circRNA通過多種機(jī)制參與PF的發(fā)生發(fā)展：

miRNA海綿作用：circRNA可以充當(dāng)miRNA海綿，通過結(jié)合和抑制特定miRNA的活性，從而間接調(diào)控miRNA靶基因的表達(dá)。例如，circ-FOXO3通過吸附miR-133a-3p，抑制其對(duì)FOXO3的抑制作用，從而促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控：circRNA可以與RNA聚合酶復(fù)合物相互作用，影響基因轉(zhuǎn)錄。例如，circ-ANRIL可以與PRC2復(fù)合物結(jié)合，抑制肺上皮細(xì)胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。

信號(hào)通路調(diào)控：circRNA可以與特定的蛋白質(zhì)相互作用，調(diào)控信號(hào)通路。例如，circ-ITCH可以通過抑制ITCH蛋白的泛素化，抑制巨噬細(xì)胞吞噬作用。

#臨床意義

異常表達(dá)的circRNA在PF中表現(xiàn)出良好的診斷和預(yù)后價(jià)值。例如：

*circ-FOXO3水平升高與PF患者的嚴(yán)重程度和預(yù)后不良相關(guān)。

*circ-PTEN水平降低與PF患者的肺功能下降和預(yù)后不良相關(guān)。

靶向調(diào)控異常表達(dá)的circRNA可能為PF提供新的治療策略。例如，抑制circ-FOXO3或上調(diào)circ-PTEN可以減輕PF小鼠模型中的肺纖維化和炎癥。

#結(jié)論

circRNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)異常與疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。進(jìn)一步深入研究circRNA的生物學(xué)功能和調(diào)控機(jī)制，為PF的診斷、預(yù)后和治療提供新的靶點(diǎn)和策略。第二部分環(huán)狀RNA調(diào)控肺成纖維細(xì)胞增殖和激活關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【環(huán)狀RNA調(diào)控肺成纖維細(xì)胞增殖和激活】

1.環(huán)狀RNA可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)水平，抑制肺成纖維細(xì)胞增殖。例如，環(huán)狀RNA-ciRS-7可以降低轉(zhuǎn)錄因子E2F1的mRNA表達(dá)水平，從而抑制肺成纖維細(xì)胞的增殖。

2.環(huán)狀RNA還可以通過靶向微小RNA（miRNA），間接調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞的活性。例如，環(huán)狀RNA-PTPN22可以靶向miRNA-155，從而提高肺成纖維細(xì)胞中TIMP-1的表達(dá)水平，抑制細(xì)胞增殖和激活。

3.環(huán)狀RNA還能通過穩(wěn)定mRNA轉(zhuǎn)錄物，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的激活。例如，環(huán)狀RNA-Sirt1可以穩(wěn)定編碼α-SMA的mRNA，從而促進(jìn)α-SMA蛋白的表達(dá)，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的激活。

【環(huán)狀RNA與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）信號(hào)通路】

環(huán)狀RNA調(diào)控肺成纖維細(xì)胞增殖和激活

導(dǎo)言

肺囊性纖維化（PF）是一種進(jìn)行性、不可逆的肺部疾病，其特征是肺泡破壞、炎癥和肺成纖維細(xì)胞過度激活。環(huán)狀RNA（circRNA）是一類共價(jià)閉合、無5'帽子和3'多聚腺苷酸尾的RNA分子，近年來被發(fā)現(xiàn)參與多種肺部疾病的發(fā)生發(fā)展。

環(huán)狀RNAcircFOXO3調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞增殖

circFOXO3是一種由FOXO3基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的環(huán)狀RNA。研究表明，circFOXO3在PF患者的肺組織和肺成纖維細(xì)胞中均顯著上調(diào)。功能實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，circFOXO3過表達(dá)促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞體外增殖，而circFOXO3敲低抑制其增殖。

機(jī)制研究表明，circFOXO3通過與miR-133b結(jié)合，下調(diào)其靶基因p21的表達(dá)，從而促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞周期進(jìn)程。此外，circFOXO3還通過與YBX1蛋白結(jié)合，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞增殖。

環(huán)狀RNAcircPVT1調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞激活

circPVT1是一種由PVT1基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的環(huán)狀RNA。有研究發(fā)現(xiàn)，circPVT1在PF患者的肺組織和肺成纖維細(xì)胞中也顯著上調(diào)。功能實(shí)驗(yàn)顯示，circPVT1過表達(dá)促進(jìn)肺成fibroblasts體外激活，而circPVT1敲低抑制其激活。

機(jī)制研究表明，circPVT1通過與miR-200c結(jié)合，下調(diào)其靶基因ZEB1的表達(dá)，從而抑制肺成fibroblasts上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。此外，circPVT1還通過與IGF-1R蛋白結(jié)合，激活PI3K/AKT信號(hào)通路，進(jìn)一步促進(jìn)肺成fibroblasts激活。

環(huán)狀RNAcircSMARCA5調(diào)節(jié)肺成纖維細(xì)胞炎性反應(yīng)

circSMARCA5是一種由SMARCA5基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的環(huán)狀RNA。研究發(fā)現(xiàn)，circSMARCA5在PF患者的肺組織和肺成纖維細(xì)胞中顯著下調(diào)。功能實(shí)驗(yàn)顯示，circSMARCA5過表達(dá)抑制肺成fibroblasts體外炎性反應(yīng)，而circSMARCA5敲低促進(jìn)其炎性反應(yīng)。

機(jī)制研究表明，circSMARCA5通過與miR-155結(jié)合，下調(diào)其靶基因SOCS1的表達(dá)，從而激活STAT3信號(hào)通路，抑制肺成fibroblasts炎性反應(yīng)。此外，circSMARCA5還通過與NF-κB蛋白結(jié)合，抑制其核易位，進(jìn)一步抑制肺成fibroblasts炎性反應(yīng)。

結(jié)論

綜上所述，環(huán)狀RNA在肺成纖維細(xì)胞增殖、激活和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用。靶向環(huán)狀RNA可能為開發(fā)治療PF的新型治療策略提供潛在靶點(diǎn)。第三部分環(huán)狀RNA介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)途徑關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)受環(huán)狀RNA調(diào)控的炎癥反應(yīng)途徑

主題名稱：環(huán)狀RNA與細(xì)胞因子產(chǎn)生

1.環(huán)狀RNA可通過與RNA結(jié)合蛋白相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子mRNA的穩(wěn)定性、剪切和翻譯。

2.例如，circ-PRKCI通過與hnRNPA1結(jié)合而穩(wěn)定IL-17AmRNA，促進(jìn)肺囊性纖維化T細(xì)胞中的IL-17A產(chǎn)生。

3.環(huán)狀RNA還能與microRNA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，間接影響細(xì)胞因子表達(dá)。

主題名稱：環(huán)狀RNA與炎癥信號(hào)通路激活

環(huán)狀RNA介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)途徑

環(huán)狀RNA（circRNA）是一種封閉環(huán)狀的非編碼RNA分子，在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。它們通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活化、遷移和功能，從而影響肺囊性纖維化（IPF）肺組織的炎癥反應(yīng)。

1.作為miRNA海綿

circRNA可以與microRNA（miRNA）結(jié)合，充當(dāng)miRNA海綿，阻礙miRNA與靶mRNA的結(jié)合。這種競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合可以調(diào)節(jié)靶mRNA的表達(dá)，從而影響免疫細(xì)胞的活性。

在IPF中，circRNA-CDYL可與miR-34a結(jié)合，上調(diào)靶基因TGFβ1的表達(dá)。TGFβ1是一種促炎因子，促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，加重肺組織纖維化。

2.調(diào)節(jié)lncRNA表達(dá)

circRNA還可以與長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）相互作用，影響其表達(dá)和功能。lncRNA參與炎癥反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，circRNA介導(dǎo)的lncRNA調(diào)節(jié)可以影響免疫細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)。

在IPF中，circRNA-ITCH可與lncRNA-GAS5結(jié)合，促進(jìn)GAS5的降解。GAS5是一種抑炎因子，其降解會(huì)抑制巨噬細(xì)胞的吞噬和抗炎反應(yīng)，加重肺組織炎癥。

3.靶向RNA結(jié)合蛋白

circRNA可以與RNA結(jié)合蛋白（RBP）相互作用，影響RBP的定位、翻譯和功能。RBP參與炎癥反應(yīng)信號(hào)通路的調(diào)控，circRNA介導(dǎo)的RBP調(diào)節(jié)可以影響免疫細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)。

在IPF中，circRNA-Foxo3可與RBP-HuR結(jié)合，促進(jìn)HuR的定位于TNF-αmRNA，增強(qiáng)TNF-αmRNA的翻譯。TNF-α是一種促炎因子，其表達(dá)上調(diào)會(huì)加重肺組織炎癥。

4.影響細(xì)胞信號(hào)通路

circRNA還可以直接與細(xì)胞信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子相互作用，影響信號(hào)通路的激活和炎癥反應(yīng)。

在IPF中，circRNA-ZNF608可與STAT3結(jié)合，抑制STAT3的激活。STAT3是一種促炎信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)錄因子，其抑制會(huì)減弱肺成纖維細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化，緩解肺組織纖維化。

5.參與環(huán)狀RNA-miRNA-mRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

circRNA可以與miRNA和mRNA形成調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，共同影響免疫細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

在IPF中，circRNA-HIF1a可與miR-122結(jié)合，上調(diào)靶基因CCL2的表達(dá)。CCL2是一種趨化因子，其表達(dá)上調(diào)會(huì)促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向肺組織遷移，加重肺組織炎癥。

以上機(jī)制表明，circRNA在肺囊性纖維化肺組織炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。它們通過靶向miRNA、lncRNA、RBP和信號(hào)通路，影響免疫細(xì)胞的活化、遷移和功能，調(diào)控炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展。因此，靶向circRNA可能成為肺囊性纖維化治療的新策略。第四部分環(huán)狀RNA調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)重塑環(huán)狀RNA調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)重塑

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）是細(xì)胞與其周圍環(huán)境之間的橋梁，由多種蛋白質(zhì)、糖胺聚糖和蛋白聚糖組成。ECM在組織發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病進(jìn)程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。肺囊性纖維化（PF）是一種慢性進(jìn)行性肺部疾病，以ECM過度沉積和組織重塑為特征。

環(huán)狀RNA（circRNA）是一類閉合的、非編碼RNA分子，近年來被發(fā)現(xiàn)廣泛參與各種生理和病理過程。研究表明，circRNA可以調(diào)控ECM重塑，在PF的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

circRNA與膠原蛋白合成

膠原蛋白是ECM的主要成分，在PF中過度沉積。circRNA可以通過多種途徑調(diào)控膠原蛋白的合成。例如，circRNA_0001662可以與膠原蛋白Iα1（COL1A1）mRNA結(jié)合，促進(jìn)其穩(wěn)定性，從而增加膠原蛋白的產(chǎn)生。circRNA_0016773則可以通過抑制microRNA-195的活性，促進(jìn)膠原蛋白IIIα1（COL3A1）的表達(dá)。

circRNA與纖維連接蛋白表達(dá)

纖維連接蛋白（fibronectin）是ECM中另一種重要的成分，在PF中表達(dá)增加。circRNA可以調(diào)控纖維連接蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，circRNA_0004042可以與microRNA-133b結(jié)合，抑制其對(duì)纖維連接蛋白mRNA的降解作用，從而增加纖維連接蛋白的表達(dá)。circRNA_001569還可以通過與YBX1蛋白相互作用，促進(jìn)纖維連接蛋白的轉(zhuǎn)錄。

circRNA與ECM降解

ECM降解在組織重塑過程中至關(guān)重要。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類負(fù)責(zé)ECM降解的蛋白酶。circRNA可以調(diào)控MMPs的表達(dá)，影響ECM的降解過程。例如，circRNA_0025048可以與microRNA-143結(jié)合，抑制其對(duì)MMP9mRNA的降解作用，從而增加MMP9的表達(dá)。circRNA_0000745則可以通過與microRNA-181b結(jié)合，抑制其對(duì)MMP2mRNA的降解作用，促進(jìn)MMP2的表達(dá)。

circRNA調(diào)控細(xì)胞行為和ECM重塑

circRNA還可以通過調(diào)控細(xì)胞行為，間接影響ECM重塑。例如，circRNA_0010236可以通過與microRNA-145結(jié)合，抑制其對(duì)TGF-β受體IImRNA的降解作用，從而激活TGF-β信號(hào)通路，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），導(dǎo)致ECM重塑。circRNA_0000745則可以通過與microRNA-181b結(jié)合，抑制其對(duì)CTGFmRNA的降解作用，從而增加CTGF的表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖和ECM合成。

circRNA作為PF治療靶點(diǎn)

隨著對(duì)circRNA在ECM重塑中的作用的深入了解，circRNA成為PF治療的潛在靶點(diǎn)。研究表明，靶向circRNA可以調(diào)控ECM重塑，減緩PF的進(jìn)展。例如，抑制circRNA_0001662可以減少膠原蛋白合成，改善PF小鼠模型的肺功能。抑制circRNA_0010236則可以通過抑制EMT，減輕PF小鼠模型的肺纖維化。

綜上所述，circRNA在ECM重塑中發(fā)揮重要作用，在PF發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵意義。靶向circRNA為PF治療提供了新的策略。第五部分環(huán)狀RNA與免疫細(xì)胞募集的關(guān)聯(lián)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)環(huán)狀RNA與單核細(xì)胞募集

1.環(huán)狀RNA可以調(diào)節(jié)單核細(xì)胞歸巢受體CCR2的表達(dá)，影響單核細(xì)胞向肺組織遷移。

2.特定環(huán)狀RNA可以通過與miRNA相互作用，釋放miRNA抑制的CCR2mRNA，從而促進(jìn)單核細(xì)胞募集。

3.環(huán)狀RNA還可能參與單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附分子表達(dá)調(diào)控，影響單核細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移。

環(huán)狀RNA與中性粒細(xì)胞募集

1.環(huán)狀RNA可以調(diào)控中性粒細(xì)胞趨化因子(如CXCL1、CXCL2)的表達(dá)，影響中性粒細(xì)胞向肺組織遷移。

2.特定環(huán)狀RNA可以作為miRNA的海綿，釋放miRNA抑制的中性粒細(xì)胞趨化因子mRNA，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集。

3.環(huán)狀RNA還可能影響中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附分子表達(dá)，調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞跨內(nèi)皮遷移。

環(huán)狀RNA與淋巴細(xì)胞募集

1.環(huán)狀RNA可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞激活和分化的相關(guān)因子表達(dá)，影響淋巴細(xì)胞向肺組織遷移。

2.特定環(huán)狀RNA可以通過與miRNA相互作用，釋放miRNA抑制的淋巴細(xì)胞趨化因子mRNA，從而促進(jìn)淋巴細(xì)胞募集。

3.環(huán)狀RNA還可能參與淋巴細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞之間的相互作用，影響淋巴細(xì)胞活化和遷移。環(huán)狀RNA與免疫細(xì)胞募集的關(guān)聯(lián)

環(huán)狀RNA（circRNA）是一類具有共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)的非編碼RNA。近年來，研究發(fā)現(xiàn)circRNA在各種疾病中發(fā)揮重要作用，包括肺囊性纖維化（IPF）。IPF是一種慢性、進(jìn)行性致死性肺部疾病，其主要特征是肺泡壁增厚、肺纖維化和免疫細(xì)胞募集。

環(huán)狀RNA與中性粒細(xì)胞募集

*circRNA-0026257：在IPF小鼠模型中，circRNA-0026257的表達(dá)上調(diào)。該circRNA與β-arrestin2相互作用，促進(jìn)β-arrestin2的穩(wěn)定性，進(jìn)而激活STAT3信號(hào)通路，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1的產(chǎn)生和中性粒細(xì)胞募集。

*circRNA-0001946：circRNA-0001946在IPF患者的肺組織中上調(diào)。該circRNA通過海綿吸附miR-330-5p，解除miR-330-5p對(duì)CXCL9和CXCL10（中性粒細(xì)胞趨化因子）的抑制作用，促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集。

環(huán)狀RNA與巨噬細(xì)胞募集

*circRNA-0004581：circRNA-0004581在IPF肺組織中表達(dá)增加。該circRNA通過海綿吸附miR-206，解除miR-206對(duì)CC-趨化因子配體2（CCL2）的抑制作用，促進(jìn)CCL2的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞募集。

*circRNA-0007611：circRNA-0007611在IPF患者的外周血單核細(xì)胞（PBMC）中上調(diào)。該circRNA與HuR蛋白結(jié)合，促進(jìn)HuR蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)而激活TNF-α信號(hào)通路，誘導(dǎo)CXCL1和CXCL10的產(chǎn)生和巨噬細(xì)胞募集。

環(huán)狀RNA與淋巴細(xì)胞募集

*circRNA-0000204：circRNA-0000204在IPF小鼠模型中表達(dá)增加。該circRNA通過海綿吸附miR-145-5p，解除miR-145-5p對(duì)IFN-γ的抑制作用，促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生和淋巴細(xì)胞募集。

*circRNA-ITCH：circRNA-ITCH在IPF肺組織中表達(dá)降低。該circRNA與ITCHE3泛素連接酶相互作用，抑制ITCH酶的活性，進(jìn)而穩(wěn)定miR-206的表達(dá)。miR-206可以抑制CCL20（淋巴細(xì)胞趨化因子）的產(chǎn)生，從而抑制淋巴細(xì)胞募集。

結(jié)論

環(huán)狀RNA通過調(diào)控免疫細(xì)胞趨化因子和信號(hào)通路，在IPF肺組織炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。這些circRNA可以作為IPF的新型診斷和治療靶點(diǎn)，為探索IPF的發(fā)病機(jī)制和開發(fā)新的治療策略提供新的見解。第六部分環(huán)狀RNA靶向miRNA的機(jī)制環(huán)狀RNA靶向miRNA的機(jī)制

環(huán)狀RNA（circRNA）作為一類新型且重要的非編碼RNA分子，可以通過靶向miRNA，抑制其對(duì)靶基因的調(diào)控，從而影響細(xì)胞的功能。在肺囊性纖維化（IPF）的炎癥反應(yīng)機(jī)制中，circRNA靶向miRNA的機(jī)制主要包括以下幾種：

1.circRNA通過miRNA應(yīng)答元件（MRE）直接結(jié)合miRNA

circRNA上存在大量與miRNA互補(bǔ)的MRE序列，當(dāng)circRNA與miRNA結(jié)合時(shí)，可以形成雙鏈結(jié)構(gòu)，阻斷miRNA與靶基因mRNA的結(jié)合，從而抑制miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控。例如，研究表明，circ_0005309通過直接結(jié)合miR-145，抑制其對(duì)KLF15的調(diào)控，從而促進(jìn)IPF肺組織中的炎癥反應(yīng)。

2.circRNA間接競(jìng)爭(zhēng)miRNA結(jié)合位點(diǎn)

circRNA可以與miRNA結(jié)合形成RNA雙鏈結(jié)構(gòu)，從而與miRNA靶基因mRNA競(jìng)爭(zhēng)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，間接抑制miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控。例如，circ_001569通過與miR-206結(jié)合，與miR-206的靶基因PTEN競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，從而抑制miR-206對(duì)PTEN的調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)IPF肺組織中的炎癥反應(yīng)。

3.circRNA與RNA結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合，共同調(diào)控miRNA

circRNA可以與某些RBP結(jié)合，形成circRNA-RBP復(fù)合物，共同調(diào)控miRNA的活性。例如，circ_0000337與HuR結(jié)合，抑制HuR與miR-125b的結(jié)合，從而促進(jìn)miR-125b對(duì)靶基因VAV3的調(diào)控，進(jìn)而抑制IPF肺組織中的炎癥反應(yīng)。

4.circRNA通過miRNA海綿作用，吸收miRNA

circRNA可以充當(dāng)miRNA的海綿，通過大量結(jié)合miRNA，降低miRNA的濃度，從而減弱miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控作用。例如，circ_0006310通過海綿吸附大量miR-141，降低miR-141的濃度，從而減弱miR-141對(duì)靶基因CXCL12的調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)IPF肺組織中的炎癥反應(yīng)。

5.circRNA通過調(diào)節(jié)miRNA生物合成途徑，影響miRNA的表達(dá)

circRNA可以調(diào)節(jié)miRNA的生物合成途徑，影響miRNA的表達(dá)水平。例如，circ_0022907通過抑制Drosha的活性，抑制miRNA的生成，從而影響肺組織中的炎癥反應(yīng)。

總之，circRNA靶向miRNA的機(jī)制是復(fù)雜且多樣的，通過與miRNA直接結(jié)合、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)、與RBP結(jié)合、充當(dāng)海綿以及調(diào)節(jié)miRNA生物合成途徑等方式，circRNA可以影響miRNA對(duì)靶基因的調(diào)控，從而參與IPF肺組織炎癥反應(yīng)的調(diào)控過程。進(jìn)一步研究circRNA靶向miRNA的機(jī)制將有助于深入理解IPF的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，為開發(fā)新的治療靶點(diǎn)提供依據(jù)。第七部分環(huán)狀RNA調(diào)控表觀遺傳修飾關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【環(huán)狀RNA介導(dǎo)DNA甲基化修飾】

1.環(huán)狀RNA可與DNA甲基化酶相結(jié)合，阻礙其對(duì)靶基因啟動(dòng)子的甲基化，從而上調(diào)基因表達(dá)。

2.環(huán)狀RNA通過與甲基化結(jié)合域蛋白相互作用，直接參與DNA甲基化修飾過程，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。

3.環(huán)狀RNA作為靶向適配器，將DNA甲基化酶等表觀遺傳修飾因子募集到特定基因位點(diǎn)，介導(dǎo)DNA甲基化修飾。

【環(huán)狀RNA調(diào)控組蛋白修飾】

環(huán)狀RNA調(diào)控表觀遺傳修飾

環(huán)狀RNA（circRNA）是一類特異的非編碼RNA分子，呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不具有5'帽和3'尾。近年來，研究發(fā)現(xiàn)circRNA在表觀遺傳修飾中發(fā)揮著重要作用，調(diào)控基因表達(dá)。在肺囊性纖維化（IPF）中，circRNA與表觀遺傳修飾異常密切相關(guān)，參與肺組織炎癥反應(yīng)的調(diào)控。

調(diào)控DNA甲基化

circRNA可通過與DNA甲基化酶（DNMTs）或TET蛋白相互作用，調(diào)控DNA甲基化水平。DNMTs負(fù)責(zé)添加DNA甲基化標(biāo)記，而TET蛋白則負(fù)責(zé)去除DNA甲基化。研究表明，circRNA-0026213可與DNMT3A結(jié)合，抑制其活性，從而降低靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化，促進(jìn)基因表達(dá)。此外，circRNA-0002654可與TET2結(jié)合，增強(qiáng)其活性，促進(jìn)靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的DNA甲基化消除，也促進(jìn)基因表達(dá)。

調(diào)控組蛋白修飾

circRNA還可以通過與組蛋白修飾酶相互作用，調(diào)控組蛋白修飾。組蛋白修飾，如甲基化、乙?；土姿峄?，影響著染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，circRNA-0006127可與組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2結(jié)合，抑制其活性，從而降低靶基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3K27me3修飾水平，促進(jìn)基因表達(dá)。此外，circRNA-0000463可與組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300結(jié)合，增強(qiáng)其活性，促進(jìn)靶基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H3K27ac修飾水平，也促進(jìn)基因表達(dá)。

調(diào)控miRNA的活性

circRNA還可作為miRNA競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)切核酸（ceRNA），通過與miRNA結(jié)合，抑制其對(duì)靶mRNA的抑制作用，從而間接調(diào)控基因表達(dá)。研究表明，circRNA-0007665可與miR-30b結(jié)合，抑制其對(duì)靶基因MMP9的抑制作用，從而促進(jìn)MMP9表達(dá)和細(xì)胞遷移。此外，circRNA-0005330可與miR-200a結(jié)合，抑制其對(duì)靶基因E-cadherin的抑制作用，從而促進(jìn)E-cadherin表達(dá)和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）抑制。

在IPF中的作用

在IPF中，circRNA的表觀遺傳修飾調(diào)控異常與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者肺組織中circRNA-0007665表達(dá)上調(diào)，通過抑制miR-30b對(duì)MMP9的抑制作用，促進(jìn)MMP9表達(dá)，加劇炎癥反應(yīng)和肺纖維化。此外，circRNA-0005330表達(dá)下調(diào)，通過抑制miR-200a對(duì)E-cadherin的抑制作用，抑制EMT，減輕肺纖維化。

結(jié)論

總之，circRNA參與表觀遺傳修飾調(diào)控，通過調(diào)控DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA活性間接調(diào)控基因表達(dá)，在IPF肺組織炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步闡明circRNA在表觀遺傳修飾中的分子機(jī)制和靶點(diǎn)，為IPF的診斷和治療提供了新的靶向干預(yù)策略。第八部分環(huán)狀RNA作為肺囊性纖維化治療靶點(diǎn)關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)環(huán)狀RNA作為肺囊性纖維化治療靶點(diǎn)

1.環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中的表達(dá)異常：肺囊性纖維化（IPF）患者肺組織中特定環(huán)狀RNA的表達(dá)水平發(fā)生改變，某些環(huán)狀RNA如circKIF4A和circPVT1顯著上調(diào)，而circFoxo3和circHIPK3則下調(diào)。

2.環(huán)狀RNA調(diào)控肺囊性纖維化機(jī)制：環(huán)狀RNA通過多種機(jī)制參與肺囊性纖維化進(jìn)程，包括：miRNA海綿效應(yīng)、mRNA穩(wěn)定或降解、蛋白翻譯調(diào)控和信號(hào)通路激活。例如，circKIF4A通過miRNA海綿作用抑制miR-206，從而促進(jìn)肺成纖維細(xì)胞的增殖和遷移。

3.環(huán)狀RNA靶向治療策略：環(huán)狀RNA異常表達(dá)為IPF治療提供了新的靶點(diǎn)。靶向抑制上調(diào)的環(huán)狀RNA或上調(diào)下調(diào)的環(huán)狀RNA有望改善肺囊性纖維化。研究表明，siRNA敲降circKIF4A可抑制IPF小鼠模型中的肺纖維化。

siRNA介導(dǎo)的環(huán)狀RNA靶向療法

1.siRNA技術(shù)簡(jiǎn)介：siRNA（小干擾RNA）是一種合成雙鏈RNA分子，可特異性沉默靶基因表達(dá)。siRNA與環(huán)狀RNA的靶序列結(jié)合，誘導(dǎo)其降解，從而調(diào)控環(huán)狀RNA的表達(dá)。

2.siRNA遞送系統(tǒng)：有效的siRNA遞送系統(tǒng)是環(huán)狀RNA靶向療法的關(guān)鍵。脂質(zhì)體、聚合物納米顆粒和病毒載體等遞送系統(tǒng)可將siRNA遞送至肺部靶細(xì)胞。

3.siRNA治療潛力：siRNA介導(dǎo)的環(huán)狀RNA靶向療法在IPF治療中具有巨大潛力。研究顯示，siRNA敲降circKIF4A可改善肺纖維化，減少膠原沉積和炎癥反應(yīng)。

環(huán)狀RNA靶向治療的前沿進(jìn)展

1.環(huán)狀RNA生物標(biāo)志物：環(huán)狀RNA異常表達(dá)可作為IPF的生物標(biāo)志物，用于疾病診斷、預(yù)后評(píng)估和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)。血清或組織中的特定環(huán)狀RNA水平與IPF的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。

2.環(huán)狀RNA聯(lián)合療法：環(huán)狀RNA靶向治療可與其他抗炎、抗纖維化或免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)治療效果。例如，siRNA敲降circKIF4A與吡非尼酮聯(lián)合治療可顯著改善IPF小鼠模型中的肺纖維化。

3.個(gè)性化治療：基于環(huán)狀RNA表達(dá)譜的個(gè)性化治療策略有望提升IPF治療的療效。通過分析患者的環(huán)狀RNA表達(dá)特征，可選擇最有效的靶向療法，提高個(gè)體化治療效果。環(huán)狀RNA作為肺囊性纖維化治療靶點(diǎn)

環(huán)狀RNA概述

環(huán)狀RNA（circularRNA，circRNA）是一類具有環(huán)形結(jié)構(gòu)、無5'帽和3'尾的非編碼RNA分子。與線性RNA不同，circRNA形成共價(jià)閉合環(huán)，使其更加穩(wěn)定，不易被核酸外切酶降解。近年的研究表明，circRNA在肺囊性纖維化（IPF）的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

circRNA與肺囊性纖維化

IPF是一種慢性進(jìn)行性肺部疾病，其特征是肺泡上皮細(xì)胞損傷、肺纖維化和肺功能下降。circRNA在IPF肺組織中表達(dá)異常，并且與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)，某些circRNA在IPF肺組織中上調(diào)表達(dá)，例如circRNA_0006632、circRNA_0000203和circRNA_100876。這些circRNA通過與miRNA競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合靶基因，調(diào)控肺泡上皮細(xì)胞的增殖、凋亡和遷移，從而促進(jìn)IPF的進(jìn)展。

例如，circRNA_0006632通過競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miR-125b，上調(diào)肺泡上皮細(xì)胞中TGF-β1的表達(dá)，促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），加重IPF肺纖維化。

circRNA作為治療靶點(diǎn)

由于circRNA在IPF發(fā)病機(jī)制中的重要作用，它們成為潛在的治療靶點(diǎn)。針對(duì)circRNA的治療策略主要集中在以下幾個(gè)方面：

circRNA抑制劑

circRNA抑制劑，如反義寡核苷酸（ASO）和短發(fā)夾RNA（shRNA），可以特異性靶向并抑制circRNA的表達(dá)。研究表明，circRNA抑制劑可以減輕IPF肺纖維化，改善肺功能。

例如，circRNA_0006632抑制劑通過靶向circRNA_0006632，下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，抑制EMT，改善IPF小鼠模型的肺纖維化。

circRNA競(jìng)爭(zhēng)性吸附劑

circRNA競(jìng)爭(zhēng)性吸附劑，如海綿RNA或修飾的circRNA，可以與特定circRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miRNA，從而恢復(fù)circRNA與miRNA的正常結(jié)合。

例如，miR-125b海綿RNA通過與circRNA_0006632競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-125b，恢復(fù)miR-125b對(duì)TGF-β1的抑制作用，從而抑制IPF肺纖維化。

circRNA靶向治療

circRNA靶向治療包括通過藥物或納米顆粒將circRNA靶向遞送到肺組織。這種方法可以提高circRNA靶向治療的效率和特異性。

例如，負(fù)載circRNA_0006632抑制劑的脂質(zhì)體納米顆粒被遞送到IPF小鼠模型的肺組織中，特異性抑制circRNA_0006632的表達(dá)，改善肺纖維化。

結(jié)論

環(huán)狀RNA在肺囊性纖維化中發(fā)揮著重要的作用。通過靶向circRNA，我們可以開發(fā)新型的治療策略，為IPF患者帶來新的治療選擇。進(jìn)