手性雙硼介導(dǎo)的鄰位四取代鄰二胺的不對(duì)稱合成

正文手性鄰二胺近年來逐漸成為藥物、生物活性分子、功能材料和金屬有機(jī)催化劑[3]的重要合成砌塊，也更多地用作手性的有機(jī)小分子催化劑。在過去數(shù)十年里化學(xué)家們發(fā)展了許多合成手性鄰二胺的方法包括一系列高效的不對(duì)稱催化反應(yīng)。然而，絕大多數(shù)已知的方法局限于鄰位單或雙取代的手性鄰二胺的合成，對(duì)于鄰位四取代鄰二胺的不對(duì)稱合成鮮有報(bào)道(Figure1)。而要實(shí)現(xiàn)鄰位四取代的手性鄰二胺的高效合成需要克服對(duì)空間位阻、底物的低反應(yīng)性、化學(xué)選擇性、非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性等諸多困難與挑戰(zhàn)。Figure1.

Currentdevelopmentonenantioselectivesynthesisofchiralvicinaldiamines.基于研究團(tuán)隊(duì)在雙硼介導(dǎo)[3,3]-σ重排方面的前期工作(J.Am.Chem.Soc.2017,

139,9767;

J.Organomet.Chem.2018,864,97;

J.Am.Chem.Soc.2020,142,10337)，實(shí)現(xiàn)了新型手性雙硼介導(dǎo)的鄰位四取代鄰二胺的不對(duì)稱合成。研究團(tuán)隊(duì)利用大位阻的手性聯(lián)硼酸酯作為手性試劑，僅一步反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)了芳基烷基酮亞胺的高效還原偶聯(lián)，合成了一系列以前未有的鄰位四取代鄰二胺，反應(yīng)中無內(nèi)消旋化合物產(chǎn)生。該方法具有實(shí)用、廣譜、簡(jiǎn)單、高效等特點(diǎn)，表現(xiàn)出優(yōu)異的非對(duì)映選擇性和對(duì)映選擇性(Scheme1)。Scheme1.

Asymmetricsynthesisofchiralvicinaltetrasubstituteddiamines.在成功制備酮亞胺后，研究團(tuán)隊(duì)首先使用大位阻雙硼DB1對(duì)活性較低的N-H芳基甲基亞胺成功進(jìn)行不對(duì)稱還原偶聯(lián)，以優(yōu)異的對(duì)映選擇性和中等到良好的收率得到相應(yīng)的手性鄰位四取代鄰二胺(Table1)。Table1.

ChiralDiboron-templatedAsymmetricReductiveCouplingofKetimines.當(dāng)雙硼DB1應(yīng)用于更大位阻的芳基丁基酮亞胺底物時(shí)，只能拿到近乎消旋的產(chǎn)物，這可能是體積更大的底物4a在過渡態(tài)中無法滿足DB1的空間需要，所間位阻小的雙硼可能可更適合類似4a這類更長(zhǎng)烷基鏈的芳基烷基亞胺底物。因此，該團(tuán)隊(duì)制備了一系列不同位阻大小和不同電性的雙硼并且篩選出最優(yōu)雙硼DB9(Table2)。Table2.

AsymmetricReductiveCouplingofKetimine

4a

TemplatedwithVariousChiralDiborons緊接著作者將DB9用于一系列更長(zhǎng)烷基鏈的芳基烷基亞胺的不對(duì)稱還原偶聯(lián)中，以優(yōu)秀的收率和對(duì)映選擇性得到相應(yīng)的手性鄰位四取代鄰二胺，對(duì)直鏈和支鏈的烷基鏈均可很好地兼容(Table3)。Table3.AsymmetricReductiveCouplingofKetiminesTemplatedby

DB9以

SMDM06-2X/6-31G*為方法的DFT計(jì)算研究表明，DB1和DB9分別經(jīng)過TS1-A1和TS9-A1協(xié)同[3,3]-σ型重排過渡態(tài)結(jié)構(gòu)形成主要耦合產(chǎn)物P1-A1和P9-A1。在DB1催化體系中，作者觀察到優(yōu)勢(shì)過渡態(tài)TS1-A1與次要的過渡態(tài)TS1-A2采用了不同的“扭曲半椅式”構(gòu)象，過渡態(tài)

TS1-A2相比于優(yōu)勢(shì)過渡態(tài)TS1-A1，DB1中的軸向氧原子與底物較大的苯基之間存在的空間位阻導(dǎo)致其更高的扭曲能是促進(jìn)對(duì)映選擇性的主要驅(qū)動(dòng)力。而對(duì)于DB9催化體系，反應(yīng)有利過渡態(tài)結(jié)構(gòu)中，溴代苯采用遠(yuǎn)離硼氧鍵的“反式”構(gòu)象，減少溴-氧鍵的靜電排斥作用及形成有利于穩(wěn)定過渡態(tài)的溴-溴鹵鍵作用。優(yōu)勢(shì)過渡態(tài)TS9-A1

中酮亞胺的N-H鍵和硼氧之間較短的距離，以及底物的軸向苯環(huán)和硼氧之間較小的空間位阻，是實(shí)現(xiàn)手性控制的主要因素（Figure2）。Figure2.

Computedrelativeelectronicenergyandfreeenergy(inkcal/mol)anddistortion/interactionanalysisforthelower-energyconcerted[3,3]-sigmatropicrearrangementtransitionstateswith(left)

DB1

and(Right)

DB9

insolutionbytheSMDM06-2X/6-31G*method.Thekeygeometricalparametersarealsogiven.值得注意的是，DFT計(jì)算也定性地支持了不同鹵素取代基對(duì)觀察到的對(duì)映選擇性的遠(yuǎn)程影響，部分原因是不同取代基對(duì)零點(diǎn)能量（ZPE）校正的修正幅度不同（Br是最小的修正）。手性聯(lián)硼酸酯DB1和DB9可以很好地實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室克級(jí)規(guī)模制備手性四取代二胺，并且光學(xué)純的鄰位四取代鄰二胺可以用于發(fā)展有效的有機(jī)小分子催化劑。在脂肪醛的不對(duì)稱α-溴代反應(yīng)中，鄰位四取代鄰二胺衍生的有機(jī)催化劑展示出優(yōu)秀的對(duì)映選擇性(Scheme3)。Scheme3.

Asymmetricα-Bromination

ofAldehydes總結(jié)中科院上海有機(jī)所課題組設(shè)計(jì)出新型手性聯(lián)硼酸酯，實(shí)現(xiàn)一系列不同烷基鏈長(zhǎng)的芳基烷基亞胺的不對(duì)稱還原偶聯(lián)，并且與南方科技大學(xué)鐘龍華團(tuán)隊(duì)合作，通過系統(tǒng)性的DFT計(jì)算展示了兩種手性雙硼在六元環(huán)緊密過渡態(tài)中采用了不同的構(gòu)象或組裝模式。除