肝細(xì)胞癌靶向治療的進(jìn)展

原發(fā)性肝癌的規(guī)范化治療葉勝龍復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所上海市肝腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心癌變與侵襲原理教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室HCC是全球第六位最常見(jiàn)惡性腫瘤

－第三位最常見(jiàn)腫瘤相關(guān)性死亡原因瘤種新發(fā)病例（萬(wàn)）20022008排名死亡病例（萬(wàn)）20022008排名肺癌135.0160.91118.0137.81乳腺癌115.0138.3241.145.85結(jié)直腸癌100.0123.4352.960.94胃癌93.499.0470.073.72前列腺癌67.990.4522.125.89肝癌*62.674.9659.869.53

ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74-108

JemalA,etal.CACancerJClin2011;61:69-90

*

包括HCC及膽管細(xì)胞癌（<10%）肝癌新發(fā)和死亡病例

2008全球

中國(guó)新發(fā)病例

男523,000(5)293,000(56.0%)

女226,000(7)109,000(48.2%)

總749,000(6)402,000(53.7%)死亡病例

男477,000(2)267,000(56.0%)

女217,000(6)105,000(48.4%)

總694,000(3)372,000(53.6%)肝癌--我國(guó)癌癥第二殺手死亡率

(1x105)原發(fā)性肝癌治療難點(diǎn)肝內(nèi)播散和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移手術(shù)切除率低(20%)術(shù)后復(fù)發(fā)率高肝硬化---肝功能失代償肝炎病毒復(fù)制與激活原發(fā)性肝癌的治療肝切除術(shù)肝移植術(shù)介入治療---肝動(dòng)脈化療栓塞消融治療---瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強(qiáng)度聚焦超聲、冷凍放射治療化學(xué)藥物治療生物治療、分子靶向治療中醫(yī)藥治療參與肝癌治療的科室？

肝外科,普外科,器官移植科,腫瘤科,化療科,普內(nèi)科,消化科,肝病科,感染(傳染)科,放射(介入)科,放療科,超聲科,核醫(yī)學(xué)科,中醫(yī)科,生物治療科,老年科,特需治療科,康復(fù)科……衛(wèi)生部醫(yī)政司《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》定稿會(huì)(2011.1上海)慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)無(wú)結(jié)節(jié)診斷HCC，進(jìn)入治療流程＜1cm每3個(gè)月,復(fù)查US保持不變病灶增大/聲像改變進(jìn)入其他按病灶大小診斷的流程≥1cm一種動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查(CT/MRI/US造影)無(wú)典型表現(xiàn)典型表現(xiàn)AFP-AFP+典型表現(xiàn)

AFP+

AFP-

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MR平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)有結(jié)節(jié)無(wú)結(jié)節(jié)無(wú)典型表現(xiàn)按病灶大小進(jìn)入隨訪或其他診斷流程AFP+影像學(xué)隨訪/2-3月(AFP+US)/6月另一種動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢查明確診斷不能明確穿刺活檢或DSA檢查排除肝癌明確診斷不能明確影像學(xué)隨訪肝細(xì)胞癌診斷流程HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身狀況肝功能肝外轉(zhuǎn)移無(wú)有血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小無(wú)有≤3cm＞3cm≥4個(gè)2~3個(gè)支持治療支持治療肝移植TACE放療分子靶向系統(tǒng)化療等TACE手術(shù)切除+消融手術(shù)切除TACE+消融肝移植手術(shù)切除消融≤3cm肝移植治療選擇TACE手術(shù)切除放療分子靶向系統(tǒng)化療1個(gè)肝癌多學(xué)科綜合治療模式≤5cm＞5cm完整切除肉眼所見(jiàn)腫瘤,切緣無(wú)殘癌Ⅰ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(在Ⅰ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加

4項(xiàng)條件)腫瘤數(shù)目≤2個(gè)門脈主干及一級(jí)分支、總肝管及一級(jí)分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓無(wú)肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)肝外轉(zhuǎn)移Ⅲ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ級(jí)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上,增加術(shù)后隨訪結(jié)果的陰性條件姑息性切除肝切除術(shù)根治性切除（根據(jù)手術(shù)完善程度）肝切除術(shù)方法分類肝切除術(shù)手術(shù)技能改進(jìn)肝臟儲(chǔ)備功能精確評(píng)估術(shù)中多模式治療微創(chuàng)外科腹腔鏡應(yīng)用復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治中晚期肝癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高，與術(shù)前已存在微小播散灶或者多中心發(fā)生有關(guān)一旦復(fù)發(fā)，往往難有再切除機(jī)會(huì)，可采取局部非手術(shù)治療和系統(tǒng)治療等控制腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存對(duì)高危復(fù)發(fā)者，臨床研究證實(shí)術(shù)后預(yù)防性介入栓塞治療有一定的效果，能發(fā)現(xiàn)并控制術(shù)后肝內(nèi)微小殘癌有臨床隨機(jī)研究提示，α干擾素可預(yù)防復(fù)發(fā)，但其對(duì)遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率及不同類型肝炎患者的影響仍有爭(zhēng)議，目前還不是公認(rèn)的預(yù)防復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療方法防治術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)加州大學(xué)舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)，2001年由美國(guó)Yao等提出，在米蘭標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了一定程度的擴(kuò)大，包括：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤直徑≤6.5cm腫瘤數(shù)目≤3個(gè)、最大直徑≤4.5cm、總的腫瘤直徑≤8cm不伴有血管及淋巴結(jié)的侵犯UCSF標(biāo)準(zhǔn)同樣擴(kuò)大了Milan標(biāo)準(zhǔn)，但又不明顯降低術(shù)后生存率;近年來(lái)，支持應(yīng)用UCSF標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)逐漸增多國(guó)內(nèi)規(guī)范傾向于推薦采用UCSF標(biāo)準(zhǔn)肝移植選擇標(biāo)準(zhǔn)----UCSF標(biāo)準(zhǔn)TACE前明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血?jiǎng)用}超選擇插管至肝右動(dòng)脈及肝左動(dòng)脈分別給予灌注化療。導(dǎo)管頭端應(yīng)越過(guò)膽囊、胃右動(dòng)脈與胃網(wǎng)膜動(dòng)脈等血管化療藥物適當(dāng)稀釋，緩慢注入靶血管，灌注時(shí)間不應(yīng)＜20min將超液化乙碘油與化療藥物充分混合成乳劑，用微導(dǎo)管超選擇插入腫瘤的供血?jiǎng)用}支，經(jīng)導(dǎo)管將混合物緩慢注入靶血管栓塞時(shí)應(yīng)盡量避免栓塞劑栓塞正常肝組織或進(jìn)入非靶器官在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限，碘油用量通常為5～20ml，一般不＞30ml供血?jiǎng)用}明顯增粗的肝癌患者，通常主張?jiān)诘庥腿閯┧ㄈ蠹佑妙w粒性栓塞劑栓塞時(shí)應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管勿將肝固有動(dòng)脈完全閉塞，以利于再次TACE治療TACE操作程序要點(diǎn)和分類TACE個(gè)體化治療強(qiáng)調(diào)超選擇適當(dāng)延長(zhǎng)治療間隔二期切除預(yù)防性治療門靜脈和下腔靜脈癌栓處理聯(lián)合治療避免過(guò)度治療！肝癌局部消融治療瘤內(nèi)注射、射頻、微波、激光、高強(qiáng)度聚焦超聲、冷凍主要適用于腫瘤直徑5cm以下、病灶一般不超過(guò)3個(gè)、腫瘤位于肝門部大血管附近、全身情況較差或切除術(shù)后復(fù)發(fā)不能耐受手術(shù)的患者對(duì)于直徑3cm以下、病灶數(shù)<3個(gè)、無(wú)門靜脈癌栓或肝外轉(zhuǎn)移的肝癌，腫瘤完全壞死率可達(dá)90%以上，其療效接近手術(shù)切除消融范圍應(yīng)至少包括5mm的癌旁組織，以獲得“安全范圍”對(duì)于邊界不清晰、形狀不規(guī)則的浸潤(rùn)型癌或轉(zhuǎn)移癌灶，在鄰近肝組織及結(jié)構(gòu)條件許可的情況下，建議適當(dāng)擴(kuò)大消融范圍鄰近心膈胃腸膽囊腫瘤建立個(gè)體化治療方案及策略對(duì)于血供豐富的腫瘤，可以考慮先凝固阻斷主要滋養(yǎng)血供再消融腫瘤以提高滅活效果消融治療基本原則主要有下列三大難點(diǎn)：＞5cm大腫瘤或合并小衛(wèi)星灶易遺漏不易整體滅活鄰近心膈面、胃腸、膽囊和肝門等外周區(qū)域的腫瘤安全范圍不足，易發(fā)生并發(fā)癥侵犯鄰近大血管或腫瘤富血供致熱量損失（“熱沉效應(yīng)”）造成腫瘤易殘留復(fù)發(fā)常見(jiàn)消融治療難題作為肝癌綜合治療的重要手段，放療的適應(yīng)證如下：限于肝內(nèi)HCC：放療聯(lián)合肝動(dòng)脈介入治療，提高有效率和生存率HCC伴癌栓：對(duì)于外科或介入治療后出現(xiàn)的癌栓以及原發(fā)灶的癌栓放療可延長(zhǎng)患者生存HCC伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：延長(zhǎng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存期HCC腎上腺轉(zhuǎn)移：緩解腎上腺轉(zhuǎn)移患者出現(xiàn)的癥狀HCC骨轉(zhuǎn)移：緩解骨轉(zhuǎn)移患者的癥狀，提高生存質(zhì)量ICC：延長(zhǎng)切除術(shù)后切緣陽(yáng)性和不能切除ICC患者的生存期肝癌放射治療肝癌系統(tǒng)化療傳統(tǒng)化療藥物療效不佳含奧沙利鉑的聯(lián)合化療（FOLFOX4）帶來(lái)較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好，改變了晚期HCC系統(tǒng)化療長(zhǎng)期缺乏標(biāo)準(zhǔn)方案的現(xiàn)狀系統(tǒng)化療優(yōu)于一般性支持治療主要適用于：合并肝外轉(zhuǎn)移晚期患者；不適合手術(shù)或TACE局部病變；合并門靜脈主干癌栓肝癌生物治療生物治療可以改善肝癌患者生活質(zhì)量，提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率適當(dāng)應(yīng)用胸腺肽α1可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，具有輔助抗病毒和抗腫瘤作用乙型病毒性肝炎相關(guān)HCC患者切除術(shù)后，長(zhǎng)期應(yīng)用α干擾素及其長(zhǎng)效制劑作為輔助治療,可有效延緩復(fù)發(fā)和降低復(fù)發(fā)率HCC進(jìn)入分子靶向治療時(shí)代1950s1960s1970198019902007肝葉切除首次用于HCC的治療19世紀(jì)晚期嘗試不規(guī)則肝切除治療HCCStarzi

進(jìn)行了首例肝移植AFP應(yīng)用于臨床篩查，早期發(fā)現(xiàn)HCC成為可能TACE及PEI等減瘤方法開(kāi)始應(yīng)用于臨床確立預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的分子研究方向分子靶向治療藥物索拉非尼被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期HCC局部治療全身治療索拉非尼:晚期肝癌系統(tǒng)治療的新標(biāo)準(zhǔn)2007年10月30日歐洲藥品管理局(EMEA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療肝細(xì)胞癌2007年11月19日美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌2008年7月8日中國(guó)食品藥品監(jiān)督局(SFDA)批準(zhǔn)索拉非尼用于治療無(wú)法手術(shù)切除或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)性肝細(xì)胞癌索拉非尼分子靶向綜合治療阿霉素＋索拉非尼索拉非尼+5-FU/UFT/Xeloda索拉非尼＋厄羅替尼(SEARCH)TACE＋索拉非尼(SPACE,START)根治（切除、RFA、PEI）＋索拉非尼(STORM)遠(yuǎn)期療效和安全性(GIDEON)HCC分子靶向治療臨床研究現(xiàn)狀靶向藥物臨床研究例數(shù)RROS(m)SorafenibIII期-陽(yáng)性6022.3%10.7vs7.9(對(duì)照組)Llovetetal.NEnglJMed2008Chengetal.Lancet

Oncol2009;10:25–34226-6.5vs4.2)對(duì)照組SunitinibIII期-失敗該試驗(yàn)因嚴(yán)重不良事件,及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，于2010年4月22日終止，已在2011年ASCO上宣布失敗/ct2/show/NCT00699374ErlotinibII期389%13Philipetal.JClin

Oncol2005400%6.3Thomasetal.Cancer2007GefitinibII期313%6.5O'Dwyeretal.JClin

Oncol2006BrivanibIII期:BRISKPS–失敗2011年底BMS公司宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延長(zhǎng)OS/ct2/show/NCT00825955?term=brivanib+HCC&rank=4III期–進(jìn)行中

NCT00908705NCT00908752NCT00858871LapatinibII期260%12.6Bekaii-Saabetal.ClinCancerRes2009III期—進(jìn)行中1050NCT01009593BevacizumabII期3013%12.4Siegeletal.JClin

Oncol2008Bevacizumab+ErlotinibII期4025%15.65Thomasetal.JClin

Oncol2009CetuximabII期303%6.5Zhuetal.Cancer2007LinifanibIII期–進(jìn)行中/ct2/show/NCT01009593預(yù)計(jì)2013年第二季度出結(jié)果Afinitor(everolimus)III期-進(jìn)行中/ct2/show/NCT01035229預(yù)計(jì)2012年出結(jié)果肝癌中醫(yī)藥治療中醫(yī)藥有助于減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長(zhǎng)生存期，可以作為肝癌治療的重要輔助手段我國(guó)藥政部門已批準(zhǔn)部分現(xiàn)代中藥制劑用于治療肝癌，如消癌平、康萊特、欖香烯、華蟾素和得力生注射液及其口服劑型等，在臨床上已經(jīng)廣泛應(yīng)用且積累了許多經(jīng)驗(yàn),具有一定的療效但早期的實(shí)驗(yàn)和臨床研究比較薄弱，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以充分支持，期待大規(guī)模多中心隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果其他治療——抗病毒治療具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC，應(yīng)特別注意檢查和監(jiān)測(cè)病毒載量(HBVDNA/HCVRNA)及肝炎活動(dòng)抗腫瘤藥物治療（包括TACE,分子靶向治療和化療等），均有激活肝炎病毒的潛在可能性；病毒復(fù)制活躍及肝炎活動(dòng)往往損害患者的肝功能，并明顯影響抗腫瘤治療的實(shí)施和效果如檢查發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復(fù)制活躍，必須及時(shí)積極地進(jìn)行抗病毒治療，可選用核苷類似物、α干擾素及其長(zhǎng)效制劑和胸腺肽α1等加強(qiáng)規(guī)范化治療循證醫(yī)學(xué)原則指導(dǎo)臨床實(shí)踐多學(xué)科交流探討取得共識(shí)避免“單一治療、過(guò)度治療、經(jīng)濟(jì)效益”誤區(qū)專科醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)醫(yī)療準(zhǔn)入制度的健全規(guī)范治療的依據(jù)：循證醫(yī)學(xué)LevelI

Randomizedcontrolledtrials隨機(jī)對(duì)照研究

LevelII-1Controlledtrialswithoutrandomization非隨機(jī)對(duì)照研究

LevelII-2Cohortorcase-controlanalyticstudies

隊(duì)列或病例對(duì)照分析研究

LevelII-3Multipletimeseries,dramaticuncontrolledexperiments不同時(shí)間多系列，結(jié)果明顯的非對(duì)照經(jīng)驗(yàn)

LevelIIIOpinionofrespectedauthorities,desc