抗腫瘤藥物-烷化劑課件

抗腫瘤藥物-烷化劑(三)破壞DNA的抗生素類(lèi)為細(xì)胞周期非特異性藥絲裂霉素(Mitomycin)藥理作用：與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，↓DNA復(fù)制適應(yīng)癥：廣譜乳癌(34.7％)、胃癌(26.9％)結(jié)、直腸癌(18.5％)、胰癌(20.8％)膽道癌（16.9％）、慢粒、惡性淋巴瘤抗腫瘤藥物-烷化劑不良反應(yīng)：除常見(jiàn)的毒性除外，還可引起下述毒性：1.心臟毒性：突發(fā)心衰2.漏出血管外可致壞死3.肝、腎毒性、間質(zhì)性肺炎抗腫瘤藥物-烷化劑博萊霉素(Bleomycin，平陽(yáng)霉素)作用：使DNA單鏈斷裂→DNA復(fù)制↓

抗腫瘤藥物-烷化劑博萊霉素適應(yīng)癥1.鱗狀上皮癌、食道(30-50％，首選)、頭頸(20～55％)、陰莖、外陰、宮頸癌2.睪丸癌：與DDP及VLB合用可根治抗腫瘤藥物-烷化劑博萊霉素不良反應(yīng)：肺毒性嚴(yán)重：間質(zhì)性肺炎或肺纖維化與劑量正相關(guān)＞70歲，14.5％；＜70歲，6～8％抗腫瘤藥物-烷化劑三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程阻止RNA合成的藥物嵌入DNA堿基間，阻止RNA合成放線(xiàn)菌素D(Dactinomycin)機(jī)制：嵌入DNA雙螺旋鳥(niǎo)嘌呤與胞嘧啶之間，抑制RNA多聚酶→mRNA合成抗腫瘤藥物-烷化劑適應(yīng)癥：1.絨癌：惡性葡萄胎：50-70％2.腎母細(xì)胞瘤：手術(shù)+放療+本藥，治好80％3.惡性淋巴瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤不良反應(yīng)：胃腸反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、皮炎、畸胎等抗腫瘤藥物-烷化劑阿霉素（Doxorubicin，ADM)——為細(xì)胞周期非特異性藥藥理作用：嵌入DNA之間→與DNA結(jié)合成復(fù)合體→mRNA合成和DNA復(fù)制↓特點(diǎn)：抗瘤譜窄、療效高抗腫瘤藥物-烷化劑不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)等適應(yīng)癥：惡性葡萄胎、絨癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤(30％)、何杰金氏病等柔紅霉素(Daunorubicin)

小兒急淋(60％)、急粒骨髓抑制、消化道反應(yīng)、心臟毒性抗腫瘤藥物-烷化劑烷化劑的作用機(jī)制烷化劑有三種不同的作用機(jī)制。這三種作用機(jī)制雖然不同，但是最終的結(jié)果是相同的，即DNA功能中斷，細(xì)胞死亡。第一種作用機(jī)制：烷化劑（下圖中粉紅色星所示）將烴基（小的含碳化合物，圖中用粉紅色三角形表示）附著在DNA的堿基上。這一過(guò)程導(dǎo)致DNA被修復(fù)酶（enzymes）打成碎片，以便取代烷基化堿基（下面圖解中的第三幅圖）。烷基化堿基便可阻止DNA合成，阻止受損DNA的RNA轉(zhuǎn)錄（RNAtranscription）。第二種作用機(jī)制：烷化劑導(dǎo)致DNA受損是通過(guò)橫橋的形成而達(dá)到的。橫橋就是DNA內(nèi)的原子之間的鍵（圖中的粉紅色鍵）。在這過(guò)程中，兩個(gè)堿基被烷化劑連在一起，烷化劑有兩個(gè)

DNA結(jié)合部位。橫橋可以在DNA的一個(gè)分子里形成（如下圖所示）或連結(jié)兩個(gè)不同的DNA分子。這樣的交聯(lián)結(jié)構(gòu)使得DNA不能被分離，合成和轉(zhuǎn)錄則不能完成。第三種作用機(jī)制：烷化劑誘導(dǎo)核苷酸（nucleotides）配對(duì)錯(cuò)誤，導(dǎo)致突變發(fā)生。在正常的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中，A總是與T配對(duì)，G總是與C配對(duì)。如下圖所示，烷基化G堿基錯(cuò)誤地(erroneously)與T配對(duì)。如果這樣的錯(cuò)誤配對(duì)不糾正，則可導(dǎo)致永久突變?？鼓[瘤藥物-烷化劑C-C是烷C=C是烯三鍵的是炔(打不出來(lái).....)一個(gè)分子之中只要含有一個(gè)就算!抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑抗腫瘤藥物-烷化劑鹵族元素指周期系ⅦA族元素。包括氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）、碘（I）、砹（At），簡(jiǎn)稱(chēng)鹵素。它們?cè)谧匀唤缍家缘湫偷柠}類(lèi)存在，是成鹽元素。鹵族元素的單質(zhì)都是雙原子分子，它們的物理性質(zhì)的改變都是很有規(guī)律的，隨著分子量的增大，鹵素分子間的色散力逐漸增強(qiáng)，顏色變深，它們的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、密度、原子體積也依次遞增。鹵素都有氧化性，氟單質(zhì)的氧化性最強(qiáng)。鹵族元素和金屬元素構(gòu)成大量無(wú)機(jī)鹽，此外，在有機(jī)合成等領(lǐng)域也發(fā)揮著重要的作用?？鼓[瘤藥物-烷化劑CO（NH2）2，亦稱(chēng)脲。相當(dāng)于碳酸的二酰氨。在人的蛋白質(zhì)分解最終產(chǎn)物中占有相當(dāng)大的比例。在普通膳食的情況下，每日尿中可排出25—30克，接近尿中總氮量的87％。一般來(lái)說(shuō)，兩棲類(lèi)的成體、軟骨魚(yú)類(lèi)和哺乳類(lèi)具有相同的傾向。因在這些生物體中，尿素是在鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中形成的，所以排出尿素的動(dòng)物具有所必需的整個(gè)酶系統(tǒng)，在動(dòng)物中欠缺其中任何一種酶便排出尿酸（鳥(niǎo)類(lèi)）或氨（硬骨魚(yú)類(lèi)）。刀豆和大豆植物的種子中存在很多的脲酶，它可使尿素水解為二氧化碳和氨。尿素也是很重要的肥料。

尿素外觀為白色晶體或粉末。是動(dòng)物蛋白質(zhì)代謝后的產(chǎn)物，通常用作植物的氮肥。

尿素是哺乳類(lèi)動(dòng)物排出體內(nèi)含氮代謝物的形式。它在肝合成，其過(guò)程被稱(chēng)為尿素循環(huán)。

別名：碳酰二胺、碳酰胺、脲

分子式：CO(NH2)2，分子量

60．06，CO(NH2)2無(wú)色或白色針狀或棒狀結(jié)晶體，工業(yè)或農(nóng)業(yè)品為白色略帶微紅色固體顆機(jī)無(wú)臭無(wú)味。密度1．335g/cm3。熔點(diǎn)132．7℃。溶于水、醇，不溶于乙醚、氯仿。呈微堿性?？膳c酸作用生成鹽。有水解作用。在高溫下可進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成縮二脲、縮三脲和三聚氰酸。加熱至160℃分解，產(chǎn)生氨氣同時(shí)變?yōu)榍杷?。因?yàn)樵谌四蛑泻羞@種物質(zhì)，所以取名尿素。尿素含氮(N)46％，是固體氮肥中含氮量最高的。

抗腫瘤藥物-烷化劑亞氨基（-NH-)，氨基（-NH2)亞胺是羰基（醛羰基或酮羰基）上的氧原子被氮所取代後形成的一類(lèi)有機(jī)化合物，通式是R2C＝NR′，其中R和R′可以是烴基或氫。氮原子還攜帶一個(gè)氫原子或另一些有機(jī)物殘基。

亞胺一般都不穩(wěn)定，往往難以分離得到。但碳-氮鍵與芳基相連的亞胺一般都比較穩(wěn)定，通常稱(chēng)為席夫堿。亞胺的某些化學(xué)性質(zhì)很像羰基化合物，經(jīng)還原可以制得胺；亞胺水解時(shí)生成醛或酮，水解反應(yīng)實(shí)際是醛、酮與胺縮合的逆反應(yīng)。因此亞胺，尤其是席夫堿可以作為羰基保護(hù)基在合成中使用。

亞胺通常由氨或一級(jí)(伯)胺與醛、酮縮合制得。由氨所得的亞胺極不穩(wěn)定，常在生成的同時(shí)發(fā)生聚合反應(yīng)，例如氨與甲醛反應(yīng)的產(chǎn)物是六亞甲基四胺。由一級(jí)(伯)胺與醛、酮縮合所得的亞胺相對(duì)穩(wěn)定些，可用常規(guī)方法分離得到，但也都比較容易分解。芳香胺與醛、酮或一級(jí)(伯)胺與芳香醛、酮縮合的亞胺(即席夫堿)較穩(wěn)定。亞胺可作合成氮芥的原料。亞胺有毒，對(duì)皮膚...抗腫瘤藥物-烷化劑羰基

=C=O是羰基，羧基是羰基碳上連有一個(gè)-OH

(tangji)

由一個(gè)碳原子和一個(gè)氧原子組成的二價(jià)基團(tuán)。“羰”字的字形取自碳和氧，讀音是兩者的諧音。羰基碳原子以sp2雜化，3個(gè)sp2雜化軌道在同一平面上，其中之一與氧原子形成σ鍵。碳原子外層未雜化的p軌道上的一個(gè)電子與氧原子p軌道上的一個(gè)電子形成π鍵(見(jiàn)圖1，2)。由于氧的電負(fù)性大于碳，碳氧雙鍵有一定極性(見(jiàn)圖3，4)。

羰基比醇或醚中C——O鍵極性更大，是由于能動(dòng)的π電子比C——O鍵的σ電子更容易向電負(fù)性的氧拉近。羰基是各種功能基團(tuán)中的一部分。功能基和化合物的類(lèi)型是由另一個(gè)原子或基因連到羰基上所決定的。如果連到羰基上的是氫，化合物就是醛，如果兩個(gè)碳連到羰基上，化合物就是酮。羰基連到羥基上，就成了羧基，化合物就是羧酸等。羰基象碳碳雙鍵一樣，是個(gè)不飽和基團(tuán)，它可進(jìn)行加成反應(yīng)，但不同于碳碳雙鍵，羰基雙鍵的電子把持十分不同的電負(fù)性原子，它們分配不均等，尤其是在流動(dòng)的π-電子云更強(qiáng)烈地拉向的強(qiáng)度極化，致使加成羰基氧是不對(duì)稱(chēng)試劑親核部分與缺電子的碳相連，它屬于親核加成。

醛基總是處在鏈的末端。由于醛基是由羰基和一個(gè)氫相連，醛類(lèi)屬羰基化合物，是具有較強(qiáng)極性的不飽和化合物，可發(fā)生親核加成。醛類(lèi)中以甲醛結(jié)構(gòu)(見(jiàn)上圖)最簡(jiǎn)單，性質(zhì)最活潑抗腫瘤藥物-烷化劑前者

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C=O

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后者

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C=O

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O-H

羧基可以看成一個(gè)羰基加一個(gè)羥基有機(jī)化學(xué)中，羰基化合物指的是一類(lèi)含有羰基的化合物。根據(jù)環(huán)境的不同，羰基化合物可以指：醛和酮的合稱(chēng)抗腫瘤藥物-烷化劑胺氨分子中的氫被烴基取代而生成的化合物。分類(lèi)按照氫被取代的數(shù)目，依次分為一級(jí)胺（伯胺）RNH2、二級(jí)胺(仲胺)R2NH、三級(jí)胺(叔胺)R3N、四級(jí)銨鹽（季銨鹽）R4N+X-，例如甲胺CH3NH2、苯胺C6H5NH2、乙二胺H2NCH2CH2NH2、二異丙胺[（CH3）2CH]2NH、三乙醇胺(HOCH2CH2）3N、溴化四丁基銨（CH3CH2CH2CH2）4N+Br-。性質(zhì)胺具有堿性，在氣相條件下氨比任何一種甲胺的堿性都弱得多，但在溶液中其堿性與三甲胺相近，一甲胺和二甲胺的堿性較三甲胺約強(qiáng)10倍。低級(jí)的胺是氣體或易揮發(fā)的液體，氣味與氨相似，有的有魚(yú)腥味；高級(jí)的胺為固體；芳香胺多為高沸點(diǎn)的液體或低熔點(diǎn)的固體，具有特殊的氣味。胺與酸作用易成鹽。在許多有機(jī)反應(yīng)中，常把胺作為親核試劑使用。其反應(yīng)活性通常隨堿性的強(qiáng)弱而異，取代基的大小對(duì)反應(yīng)活性的影響較大，位阻較大的胺反應(yīng)活性降低，例如二異丙基乙基胺已完全不能與鹵代烷發(fā)生作用。此外，芳香胺的重氮化反應(yīng)也是重要的有機(jī)反應(yīng)之一。制法胺在自然界中分布很