物化學(xué)第五章非甾體抗炎藥

物化學(xué)第五章非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥得作用機(jī)制抑制PG得合成酶,從而抑制PG得生物合成、臨床用途主要用于治療膠原組織疾病,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等選擇性COX-2抑制劑1、COX-2選擇性抑制劑得分子基礎(chǔ)

COX-1和COX-2得活性位點(diǎn)區(qū)域存在結(jié)構(gòu)差別。Hawkey對COX空間結(jié)構(gòu)有一個簡明得概括:COX-1與COX-2活性部位都就是由末端帶有發(fā)夾狀彎曲得狹長疏水通道組成,COX-1與COX-2都在通道一側(cè)得120位有一個極性較大、可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合得精氨酸(Arg)殘基;在通道另一側(cè)得523位,COX-1有一個異亮氨酸殘基(Ile),COX-2則為纈氨酸殘基(Val)。由于纈氨酸得分子小于異亮氨酸,因而在其旁邊留下空隙,稱為側(cè)袋,她可與藥物建立共價(jià)鍵結(jié)合,這種結(jié)合能力就是許多藥物對COX-2選擇性得基礎(chǔ)。COX-2得通道開口不僅要比COX-1稍寬一些,而且在側(cè)袋底部得513位就是Arg;而COX-1得513位就是His,所以COX-2通道得末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制劑大多帶一個含有以磺?；蚧酋０坊鶠閭?cè)鏈得苯環(huán)剛性結(jié)構(gòu),由于分子較大且?guī)в袆傂詡?cè)鏈,故只能進(jìn)入口徑稍大、后段略有柔性得COX-2通道,與Arg120形成氫鍵;其帶有特殊基團(tuán)得側(cè)鏈能伸入Val523旁得側(cè)袋內(nèi)形成共價(jià)鍵結(jié)合,對COX-2產(chǎn)生抑制作用。

選擇性COX-2抑制劑COX-1COX-22、二芳基雜環(huán)類COX-2選擇性抑制劑

選擇性COX-2抑制劑在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2得兩個先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來昔布(celecoxib)和羅非昔布(rofecoxib)。選擇性COX-2抑制劑塞利西布Celebrex塞利西布為一典型得COX-2抑制劑,為根據(jù)其COX酶得特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)得方法所設(shè)計(jì)得新藥。非甾體抗炎藥物作用得靶點(diǎn)為COX抑制劑,傳統(tǒng)得非甾體抗炎藥就是通過抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位得COX異構(gòu)酶減少生理上得前列腺素得形成來產(chǎn)生其生物活性。因此,她不可避免產(chǎn)生對胃腸道和腎臟得毒性。選擇性COX-2抑制劑塞利西布代謝選擇性COX-2抑制劑塞利西布合成Celebrex得構(gòu)效關(guān)系Celebrex得合成COX-1和COX-2得結(jié)構(gòu)12大家應(yīng)該也有點(diǎn)累了，稍作休息大家有疑問的，可以詢問和交流COX-1和COX-2得結(jié)構(gòu)§2、解熱鎮(zhèn)痛藥

AntipyreticAnalgesics解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦得體溫調(diào)節(jié)中樞,使發(fā)熱得體溫降至正常對正常人得體溫沒有影響解熱鎮(zhèn)痛藥得作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥可能得作用機(jī)制就是抑制PG在下丘腦得生物合成、(抑制了PG環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn),中樞得PG得合成和釋放并非引起機(jī)體發(fā)熱得唯一原因、發(fā)熱作用有可能有外周作用參與、在細(xì)胞內(nèi)得內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細(xì)胞受外源性致熱原刺激得激活,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內(nèi)源性白細(xì)胞致熱原、嗎啡類鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制:作用于阿片受體抑制PG得生物合成適應(yīng)癥:中樞鎮(zhèn)痛、外周鈍痛內(nèi)臟絞痛副作用:麻醉、成癮、無成癮、無耐藥耐藥、呼吸抑制外周鈍痛:牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛解熱鎮(zhèn)痛藥得結(jié)構(gòu)類型水楊酸類:阿司匹林苯胺類:對乙酰氨基酚吡唑酮類:安乃近一、水楊酸類:阿司匹林2-(乙酰氧基)苯甲酸理化性質(zhì)1、性狀:白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭或微帶醋酸臭味,味微酸、在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶、2、弱酸性和水解性:在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解,但同時(shí)分解、阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解、3、水解產(chǎn)物水楊酸易被氧化(酚羥基得還原性):在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色、水溶液變化更快、堿、光線、升高溫度、微量得銅、鐵離子可促進(jìn)反應(yīng)、分子中得酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)、黃色或藍(lán)至黑色4、鑒別反應(yīng):Aspirin得水溶液加熱,放冷后,與三氯化鐵溶液反應(yīng)→紫堇色Aspirin得碳酸鈉溶液加熱,放冷后,與稀硫酸反應(yīng)→白色沉淀和醋酸臭氣、合成體內(nèi)代謝臨床用途Aspirin為不可逆得花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑、廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等、Aspirin還能抑制血小板中血栓素A2得合成,具有強(qiáng)效得抑制血小板凝集作用、用于心血管系統(tǒng)疾病得預(yù)防和治療、預(yù)防血栓得形成、預(yù)防結(jié)腸癌、不良反應(yīng)對胃粘膜得刺激,可引起胃和十二指腸出血等癥、由于游離羧基得存在二、苯胺類:對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺理化性質(zhì)1、性狀:Paracetamol為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦、在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶、2、穩(wěn)定性:Paracetamol在空氣中穩(wěn)定、水溶液得穩(wěn)定性與pH值有關(guān)、pH=6時(shí)最穩(wěn)定、在酸堿性條件下,穩(wěn)定性差,易水解3、鑒別反應(yīng):Paracetamol得水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)→藍(lán)紫色Paracetamol得稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后,與堿性得β-萘酚反應(yīng)→紅色對氨基酚得重氮偶合反應(yīng)體內(nèi)代謝臨床用途Paracetamol具有良好得解熱鎮(zhèn)痛作用、臨床用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等、Paracetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當(dāng),但無抗炎作用:Paracetamol只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)得PG合成,對外周得PG合成無影響、貝諾酯(Benorilate):制成酯(阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯)又稱撲炎痛、適宜兒童解熱、氟苯柳(Fulfenisal):阿司匹林羧基對位引入對氟苯基二氟尼柳(Diflunisal):水楊酸得羧基對位引入2,4-二氟苯基三、吡唑酮類

安替比林氨基比林安乃近異丙安替比林在早年試圖合成抗瘧藥奎寧得研究中,意外獲得了有效得解熱鎮(zhèn)痛藥安替比林(Antipyrine)。Antipyrine在1884年應(yīng)用于臨床。以3-吡唑酮得結(jié)構(gòu)出發(fā)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造,主要就是環(huán)4位上取代基得改變,找到了一些強(qiáng)效得解熱鎮(zhèn)痛藥。仿照嗎啡結(jié)構(gòu)中得甲氨基,在Antipyrine分子中引入二甲氨基,得到了氨基比林(Aminopyrine)。三、吡唑酮類Aminopyrine得解熱、鎮(zhèn)痛作用持久,且對胃無刺激性,曾廣泛用于臨床。但該藥物可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等,后退出了臨床,我國已于1982年予以淘汰。為了增加Aminopyrine得水溶性,在其結(jié)構(gòu)中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉,得到了安乃近(MetamizoleSodium,Analgin),又名羅瓦爾精(Novalgin)。該品得解熱、鎮(zhèn)痛作用迅速而強(qiáng)大,且可制成注射液應(yīng)用,但可引起粒細(xì)胞缺乏癥。故MetamizoleSodium不作首選藥,僅在病情危重,其她藥物無效時(shí),用于緊急退熱。為了增強(qiáng)這類藥物得解熱鎮(zhèn)痛作用,降低毒性,合成了許多3-吡唑酮類化合物,其中異丙安替比林(Isopropylantipyrine)得鎮(zhèn)痛效果好,毒性較低,主要用作解熱鎮(zhèn)痛復(fù)方得組分。非甾體抗炎藥得結(jié)構(gòu)類型1、吡唑酮類:羥布宗2、吲哚乙酸類:吲哚美辛3、鄰氨基苯甲酸類:甲芬鈉酸4、1,2-苯并噻嗪類:吡羅昔康5、苯乙酸類:雙氯芬鈉酸6、芳基丙酸類:布洛芬發(fā)現(xiàn)-保泰松1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)得保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱,而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)、痛風(fēng)毒副作用較大胃腸道副作用及過敏反應(yīng)對肝臟及血象有不良得影響一、3,5-吡唑烷二酮類一、3,5-吡唑烷二酮類羥布宗oxyphenbutazone化學(xué)名:4-丁基-1-(4-羥基苯基)-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione

理化性質(zhì)酸性3,5-吡唑烷二酮類藥物得抗炎作用與化合物得酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位得氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液羥布宗得代謝羥布宗得合成二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類此類藥物又稱為滅酸類藥物。鄰氨基苯甲酸類衍生物都具有較強(qiáng)得消炎鎮(zhèn)痛作用,臨床上用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。該類藥物得副作用較多,主要就是胃腸道障礙,如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲不振等,亦能引起粒性白細(xì)胞缺乏癥、血小板減少性紫癜、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、嗜睡等構(gòu)效關(guān)系研究表明:在不連羧基得那一個苯環(huán)(N-芳核)上得2,3,6位上有取代基得化合物具有較好得活性,其中以2,3位取代得活性較高。由于鄰位取代基R1得存在,使N-芳核離開鄰氨基苯甲酸得平面。因此,該類藥物兩個疏水性芳核具有非共平面得排列。如甲氯芬酸得結(jié)構(gòu)中由于位阻關(guān)系使苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不能共平面,這種非共平面得結(jié)構(gòu)可能更適合于抗炎受體。鄰氨基苯甲酸中得N原子若以其電子等排體O、S或CH2置換時(shí)則活性降低。苯甲酸也可置換成3-吡啶甲酸(煙酸),這類藥物得通用名得詞干中用一個“尼”字。生物電子等排代換傳統(tǒng)得電子等排方法得發(fā)展不僅具有相同總數(shù)得“外層電子”在很多方面存在相似性—分子大小、分子形狀(包括鍵角,雜化度)—構(gòu)象、電子分布—脂水分配系數(shù)、pKa—化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸MefenamicAcidCHCH3CH3H氟芬那酸FlufenamicAcidCHHCF3H甲氯芬酸MeclofenamicAcidCHClCH3Cl二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類單氯那芬那酸ChlofenamicAcidCHHClH尼氟酸NiflumicAcidNHCF3H氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛FlunixinNCH3CF3H甲芬那酸mefenamicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類化學(xué)名:N-[(2,3-二甲基苯基)氨基]-苯甲酸2-[(2,3-dimethylphenyl)amino]benzoicacid二、N-芳基鄰氨基苯甲酸類甲芬那酸代謝三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類1、吲哚乙酸衍生物5-羥色胺色氨酸吲哚美辛就是5-羥色胺得衍生物。在20世紀(jì)50年代,研究者考慮到5-羥色胺就是炎癥介質(zhì)之一和風(fēng)濕痛患者得色氨酸代謝水平較高,希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在20世紀(jì)50年代,考慮到5-羥色胺就是炎癥反應(yīng)中得一個化學(xué)致痛物質(zhì),5-羥色胺得生物來源與色氨酸有關(guān),而風(fēng)濕患者得色氨酸得代謝水平較高,研究者希望在5-羥色胺,即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥得動物模型,篩選了合成得到得350個吲哚類衍生物,從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛,吲哚美辛得抗炎活性比可得松強(qiáng)5倍,比保泰松強(qiáng)2、5倍,這引起了人們極大得興趣,接著合成了大量得吲哚美辛衍生物。后來得研究發(fā)現(xiàn),吲哚美辛得抗炎作用并不就是以往所設(shè)想得對抗5-HT,而就是和其她大多數(shù)抗炎藥物一樣,作用于環(huán)氧合酶,抑制前列腺素得合成。對indomethacin得構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),3位側(cè)鏈得羧基就是抗炎活性所必需得。羧基若用醛、醇、酯或?；〈?則活性降低。其抗炎活性強(qiáng)度,與其酸性強(qiáng)度成正相關(guān),酸性強(qiáng)得,抗炎活性較大。在羧基α位引入甲基,其活性無改變;但α位引入羥基則活性下降。5位得甲氧基可用其她烷氧基、二甲氨基、乙?；?、氟等取代,這些取代得化合物均比未取代得化合物或5-氯化合物活性強(qiáng)。2位甲基取代比2位芳環(huán)取代物得活性強(qiáng)。這可能就是由于甲基得立體排斥作用,可使N-芳?；幱谂c具有甲氧基苯核同側(cè)得優(yōu)勢構(gòu)象,加強(qiáng)了和受體得作用。N-上得?；〈锉韧榛〈锟寡谆钚詮?qiáng),故常用芳?；〈?。N-苯甲酰基對位取代基得活性取代順序?yàn)镃l,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。1、吲哚乙酸衍生物舒林酸齊多美辛Sulindaczidometacin利用電子等排原理,將吲哚環(huán)上得—N—換成—CH—得到茚類衍生物,找到了舒林酸(sulindac)。舒林酸有幾何異構(gòu),藥用順式體(Z),這可保證亞磺酰苯基與茚得苯環(huán)在同側(cè),舒林酸屬前體藥物,她在體外無效。在體內(nèi)經(jīng)肝代謝,甲基亞砜基被還原為甲硫基化合物而顯示生物活性。舒林酸自腎臟排泄較慢,半衰期長,故起效慢,作用持久。具有副作用較輕、耐受性好、長期服用不易引起腎壞死等特點(diǎn)。齊多美辛(zidometacin)為indomethacin中氯原子以疊氮基取代得化合物,動物實(shí)驗(yàn)顯示比indomethacin得抗炎作用強(qiáng),且毒性較低。1、吲哚乙酸衍生物舒林酸得發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具有較強(qiáng)得酸性,對胃腸道得刺激較大,且對肝功能和造血系統(tǒng)也有影響。在對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造時(shí),利用生物電子等排原理,用-CH=代替–N=,將吲哚環(huán)改為茚環(huán),得到了舒林酸(Sulindae),其抗炎效果就是吲哚美辛得1/2,鎮(zhèn)痛效果略強(qiáng)于吲哚美辛。舒林酸就是一個前體藥物,需要在體內(nèi)經(jīng)肝代謝后,甲基亞砜基團(tuán)還原為甲硫基后才能產(chǎn)生生物活性。而甲硫基化合物自腎臟排泄較慢,半衰期長。因此,舒林酸臨床使用時(shí),起效慢,作用持久,副作用小,耐受性較好。舒林酸得代謝三、芳基烷酸類吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸;1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aciticacid吲哚美辛代謝吲哚美辛得結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系3-位得乙酸基就是抗炎活性得必需基團(tuán),其酸性強(qiáng)度與抗炎活性成正比,若將羧基改為其她基團(tuán),則抗炎活性消失。2-位甲基取代比芳基取代得活性強(qiáng)。因?yàn)榧谆昧Ⅲw作用使N-芳烷基處于與具有甲氧基得苯環(huán)同側(cè)得優(yōu)勢構(gòu)象,加強(qiáng)了和受體得結(jié)合。5-位得甲氧基可以用烷氧基、二甲胺基、乙?；⒎然鶊F(tuán)取代,取代后得到得化合物比未取代得化合物及5-氯取代得化合物活性強(qiáng)。1-位N-?；萅-烷基化得抗炎活性強(qiáng),N-芳酰化得活性較好。N-芳?；鶎ξ蝗〈鶎钚缘糜绊戫樞?yàn)?Cl,F,CH3S>CH3SO,SH>CF3。利用插烯原理在羰基和苯核之間引入乙烯鏈,得到吲哚拉辛,仍有抗炎活性。三、芳基烷酸類芳基丙酸類芳基乙酸類2、其她芳基乙酸藥物將Indometacin結(jié)構(gòu)中得吲哚環(huán)部分去除苯核,即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲酰基,得到了托美丁鈉(TolmetinSodium)。本品經(jīng)動物試驗(yàn)證明具有較強(qiáng)得解熱作用,其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松得3~13倍和8~15倍。人體口服吸收迅速完全,20~60min可達(dá)血漿峰濃度,8h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小得藥物。適用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎等。依托度酸(Etodolac)含有三環(huán)結(jié)構(gòu),其鎮(zhèn)痛消炎作用與Aspirin相當(dāng)。她可以在炎癥部位選擇性得抑制前列腺素得生物合成,對胃和腎臟得前列腺素得生成沒有影響,其副作用發(fā)生率較低。適用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及抑制輕度至中度疼痛。三、芳基烷酸類

三、芳基烷酸類雙氯芬酸鈉

DiclofenacSodium2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉2-[(2,6-Dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacidsodiumsalt本品得抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用很強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛得6倍,阿司匹林得40倍。解熱作用為吲哚美辛得2倍,阿司匹林得35倍。本品藥效強(qiáng),不良反應(yīng)少,劑量小,個體差異小。就是世界上使用最廣泛得非甾抗炎藥之一。雙氯滅痛體內(nèi)的代謝芳基乙酸的前藥非酸性前體藥物,經(jīng)小腸吸收。其本身無COX抑制活性,經(jīng)肝臟首過代謝為活性代謝物即原藥6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。Nabumetone在體內(nèi)對COX-2有選擇性抑制作用,不影響血小板聚集且腎功能不受損害。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,服后對胃腸道不良反應(yīng)較低。Nabumetone原藥得結(jié)構(gòu)與芳基丙酸類得萘普生極為相似。具有γ-酮酸得結(jié)構(gòu),在體內(nèi)代謝,生成聯(lián)苯乙酸而發(fā)揮藥效,直接服用聯(lián)苯乙酸得刺激性較大。Fenbufen也就是COX得抑制劑,為長效抗炎藥。其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之間,副作用較小,特別就是胃腸道反應(yīng)小芬布芬得代謝化學(xué)芳基丙酸類20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長激素時(shí),發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、2,4-二取代得苯氧乙酸等化合物都具有一定得消炎作用。在對上述結(jié)構(gòu)類型得構(gòu)效關(guān)系研究中,發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好得消炎鎮(zhèn)痛作用,對胃腸道刺激性較小,1966年應(yīng)用于臨床后,發(fā)現(xiàn)她對肝臟有一定毒性。后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基得α碳原子上引入甲基,得到4-異丁基-α-甲基苯乙酸,即布洛芬,不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng),且毒性也有所降低。用于臨床上治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。芳基丙酸類藥物芳基丙酸類藥物得構(gòu)效關(guān)系①Ar為一平面結(jié)構(gòu)芳香環(huán)或芳雜環(huán);②羧基與芳香環(huán)Ar之間相距一個或一個以上碳原子;在羧基得α位有一個甲基,以限制羧基得自由旋轉(zhuǎn),使其保持適合與受體或酶結(jié)合得構(gòu)象,以增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用;③在芳環(huán)(通常就是苯環(huán))上可以引入另一個疏水基團(tuán),如烷基、芳環(huán)(苯環(huán)或芳雜環(huán)),也可以就是環(huán)己基、烯丙氧基等。這個疏水基團(tuán)可以在羧基得對位或間位,如在羧基得間位引入疏水基團(tuán)得到得非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、舒洛芬(suprofen)等,活性均有所加強(qiáng);④在芳環(huán)(通常就是苯環(huán))得對位引入另一疏水基團(tuán)后,還可在間位引入一個吸電子基團(tuán),如F、Cl等,可以加強(qiáng)抗炎活性。這就是因?yàn)殚g位得取代基可以使對位得疏水基團(tuán)(尤其就是苯環(huán))產(chǎn)生扭轉(zhuǎn),與芳基丙酸得芳環(huán)處于非共平面狀態(tài),這有利于與受體或酶得結(jié)合。如氟比洛芬(flubiprofen)和吡洛芬(piroprofen),活性均有所加強(qiáng)。芳基丙酸類藥物得構(gòu)效關(guān)系芳丙酸類藥物得羧基α-位碳原子為手性碳原子,同一化合物得對映異構(gòu)體之間在生理活性、毒性、體內(nèi)分布及代謝等方面均有差異。通常(S)異構(gòu)體得活性高于(R)異構(gòu)體,如萘普生(S)異構(gòu)體得活性就是(R)異構(gòu)體得35倍,而布洛芬(S)異構(gòu)體得活性比(R)異構(gòu)體強(qiáng)28倍。但目前,僅萘普生和布洛芬就是以單一得純異構(gòu)體上市,其余得此類藥物仍以消旋混合物得形式用于臨床。1、布洛芬(Ibuprofen):2-(4-異丁基苯基)丙酸理化性質(zhì)1、性狀:白色結(jié)晶性粉末,有異臭,無味、不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮、2、酸性:溶于NaOH,Na2CO3、合成CH2=CHCH3Na-CCH3COCl