中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理課件

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在機(jī)體生理活動(dòng)中發(fā)揮著主導(dǎo)和協(xié)調(diào)作用通過(guò)神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對(duì)外環(huán)境及時(shí)作出反應(yīng)，在人類(lèi)，它還主宰著高度的智能及復(fù)雜行為，其結(jié)構(gòu)和功能遠(yuǎn)比外周神經(jīng)復(fù)雜

表現(xiàn)形式中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論原有功能降低(抑制)（中樞抑制藥）原有功能提高(興奮)（中樞興奮藥）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9分類(lèi)作用受體、遞質(zhì)、特殊部位（邊緣系統(tǒng)，黑質(zhì)—紋狀體等）抑制藥:鎮(zhèn)靜催眠藥，抗精神失常藥，抗癲癇，抗驚厥藥，抗帕金森氏病藥，鎮(zhèn)痛藥興奮藥:中樞興奮藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9Chapter12鎮(zhèn)痛催眠藥Sedative-HypnoticDrugs中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9學(xué)習(xí)重點(diǎn)掌握苯二氮卓類(lèi)、巴比妥類(lèi)的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用和主要不良反應(yīng)了解苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)藥物的分類(lèi)、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)及其他藥物特點(diǎn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9鎮(zhèn)靜催眠藥是指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制,能夠引起鎮(zhèn)靜催眠的藥物鎮(zhèn)靜藥(sedatives):催眠藥(hypnotics):失眠的類(lèi)型能緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒的藥物能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物①難入睡②難熟睡③易醒④早醒中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9

表現(xiàn)：閉目、瞳孔縮小，呼吸、循環(huán)慢波睡眠(SWS)

功能穩(wěn)定，無(wú)眼球快速轉(zhuǎn)動(dòng)非快動(dòng)眼(NREMS)

功能：促進(jìn)生長(zhǎng)、恢復(fù)體力生理睡眠表現(xiàn)：肌肉松馳、血壓、心率、呼吸↑快波睡眠(FWS)

多夢(mèng)，伴有眼球快速轉(zhuǎn)快動(dòng)眼(REMS)

功能：神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、記憶功能、腦力恢復(fù)入睡：SWS(80分～120分)→FWS(20分～30分)→SWS，成人一夜交替4～6次生理睡眠中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9失眠治療原則努力尋找病因，對(duì)因治療。尤其要注重心理護(hù)理非藥物治療。食療、環(huán)境因素、個(gè)人衛(wèi)生療法、體育健身藥物治療適應(yīng)證：健康人暫時(shí)性失眠，老年人間斷性失眠應(yīng)用催眠藥推薦使用最低有效量，最短使用時(shí)期中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9鎮(zhèn)靜催眠藥分類(lèi)及特點(diǎn)苯二氮卓類(lèi)巴比妥類(lèi)其它類(lèi)藥物作用特點(diǎn)劑量：小→中→較大→大→中毒作用：鎮(zhèn)靜→睡眠→抗驚厥→麻醉→呼吸肌麻痹長(zhǎng)期、反復(fù)使用→耐受性和依賴(lài)性安全性較高，即使大劑量也不會(huì)出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹與苯二卓類(lèi)相比安全性較差水合氯醛目前雖仍應(yīng)用，但較少應(yīng)用.新型藥物：佐匹克隆，扎來(lái)普隆中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9第一節(jié)苯二氮卓類(lèi)

benzodiazepines,BZorBDZ中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9苯二氮卓類(lèi)結(jié)構(gòu)：1,4－苯并二氮卓的衍生物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9苯二氮卓類(lèi)地西泮(diazepam,安定)氟西泮(flurazepam,氟安定)氯氮卓(chlordiazepoxide)奧沙西泮(oxazepam)三唑侖(甲基三唑氯安定)(triazolam)長(zhǎng)效類(lèi)中效類(lèi)短效類(lèi)藥物R1R2R3R7R2't1/2口服劑量（mg/日）鎮(zhèn)靜催眠長(zhǎng)效類(lèi)地西泮-CH3=O-H-Cl-H30~605~10,3~4次/日–氟西泮-(CH2)2N(C2H5)2=O-H-Cl-F50~100*–15~30中效類(lèi)氯氮卓#(–)-NHCH3-H-Cl-H5~155~10，1~3次/日–奧沙西泮(–)=O-OH-Cl-H5~1515~30，3~4次/日–短效類(lèi)三唑侖-H-Cl-H2~4–0.125~0.5苯二氮卓類(lèi)的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表*包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；#氯氮卓R4為→O，其他藥R4無(wú)取代中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9藥理作用抗焦慮鎮(zhèn)靜催眠抗驚厥中樞性肌肉松弛作用小劑量時(shí)顯著改善焦慮、緊張、激動(dòng)不安癥狀，可能是選擇性作用于邊緣系統(tǒng)。是治療焦慮癥的首選藥。常用地西泮縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間,延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間特點(diǎn)：不引起麻醉毒性小,安全范圍大

縮短REMS作用弱,停藥后反跳較輕依賴(lài)性、戒斷癥狀輕應(yīng)用：麻醉前給藥：使病人鎮(zhèn)靜,減少麻醉藥用量

失眠：現(xiàn)已取代巴比妥成為首選的催眠藥,對(duì)焦慮性失眠療效尤佳

抗驚厥作用強(qiáng)，用于各種原因引起的驚厥和癲癇(破傷風(fēng),小兒高熱驚厥,子癇,藥物中毒性抽風(fēng))癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥是地西泮靜注較大劑量能抑制脊髓多突觸反射,用于中樞病變引起的肌強(qiáng)直及腰肌勞損引起的肌痙攣

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9作用機(jī)制腦內(nèi)有苯二氮卓受體,分布于皮質(zhì),邊緣系統(tǒng),中腦,腦干,脊髓γ-氨基丁酸(GABA)是中樞抑制性遞質(zhì).當(dāng)GABA與GABAA受體結(jié)合,Cl-通道開(kāi)放,Cl-內(nèi)流,神經(jīng)細(xì)胞超極化,產(chǎn)生中樞抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9作用機(jī)制增強(qiáng)r-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)的抑制作用BZ與苯二氮卓(BZ)受體結(jié)合促進(jìn)GABA與GABA受體結(jié)合Cl-通道開(kāi)放的頻率↑Cl-內(nèi)流↑神經(jīng)細(xì)胞超極化抑制效應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9

P.O吸收快、完全

血漿蛋白結(jié)合率高肝藥酶

脂溶性高去甲地西泮(仍有活性)

弱堿性藥

肝腸循環(huán)

部分作用時(shí)間↑膽汁

少量排出胎盤(pán)、乳汁

Pharmacokinetics中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9氯氮卓（Ⅰ）去甲氯氮卓*（Ⅰ）地莫西泮*（L）地西泮（L）去甲地西泮*（L）奧沙西泮*（I）三唑侖（S）氟西泮羥乙基氟西泮（S）去烷基氟西泮（L）α-羥代謝物腎排泄結(jié)合物苯二氮卓類(lèi)的代謝（*=活性代謝物）S:t1/2<6小時(shí)；I:t1/2=6~24小時(shí)；L:t1/2>24小時(shí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9不良反應(yīng)常見(jiàn)副作用：頭暈,嗜睡,乏力等大劑量偶見(jiàn)共濟(jì)失調(diào)中毒可見(jiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào),肌無(wú)力,甚至昏迷和呼吸抑制孕婦和哺乳期婦女禁用,因本類(lèi)藥可通過(guò)胎盤(pán)屏障,并隨乳汁分泌長(zhǎng)期用可產(chǎn)生耐受性,依賴(lài)性,成癮性成癮后停藥出現(xiàn)反跳和戒斷癥狀,如激動(dòng),焦慮,失眠,震顫中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9常用制劑及特點(diǎn)地西泮(diazepam,安定)：口服吸收快,半衰期較長(zhǎng),其代謝物仍有活性,故作用持久

艾司唑侖(estazolam,舒樂(lè)安定)：口服吸收快,入睡迅速,維持5-8h,副作用少,臨床使用較多

氟西泮(flurazepam,氟安定)：起效快,作用強(qiáng)而持久,反復(fù)應(yīng)用可有蓄積,主要用于短期催眠,嚴(yán)重抑郁癥,肝腎疾患不宜用三唑侖(triazolam,三唑安定)：作用快、強(qiáng)、短;催眠時(shí)后遺作用少,但易有反跳性失眠等中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9第二節(jié)巴比妥類(lèi)Barbiturates中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9巴比妥類(lèi)是巴比妥酸在C5位上進(jìn)行取代而得的一組中樞抑制藥分類(lèi)長(zhǎng)效(慢效)類(lèi)：苯巴比妥(Phenobarbital)中效類(lèi)：異戊巴比妥(Amobarbital)短效類(lèi)：司可巴比妥(Secobarbital)超短效(麻醉)類(lèi)：硫噴妥鈉(Thiopental)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：巴比妥酸

C5取代基長(zhǎng)，有分支，作用短且強(qiáng)C5被苯取代，有較強(qiáng)的抗驚厥作用C2的O被S取代，脂溶性高，維持時(shí)間短123456中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9分類(lèi)藥物顯效時(shí)間（小時(shí)）作用維持時(shí)間（小時(shí)）主要用途長(zhǎng)效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252~3抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥Iv立即15min靜脈麻醉巴比妥類(lèi)作用與用途比較表中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9藥動(dòng)學(xué)口服,肌注均易吸收drug→腦→內(nèi)臟→骨髓肌→脂肪組織進(jìn)入腦組織速度與其脂溶性高低有關(guān)長(zhǎng)效類(lèi)脂溶性低超短效類(lèi)脂溶性高,故靜注硫噴妥鈉立即產(chǎn)生麻醉作用,但麻醉作用短暫高脂溶性者主要為肝藥酶代謝,作用維持時(shí)間短。脂溶性低者大部分以原型經(jīng)腎臟排泄,排泄慢,作用維持時(shí)間較長(zhǎng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9藥理作用隨著劑量增加,依次出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥抗癲癇、麻醉、麻痹,甚至呼吸衰竭而死亡中樞抑制：不同劑量可引起任何程度的中樞抑制低劑量：鎮(zhèn)靜作用，降低興奮中劑量：催眠高劑量：麻醉(感覺(jué)和知覺(jué)消失，無(wú)鎮(zhèn)痛作用)呼吸抑制：抑制低氧和化學(xué)感受器對(duì)CO2的反應(yīng)酶的誘導(dǎo)：肝酶誘導(dǎo)劑中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9臨床應(yīng)用鎮(zhèn)靜催眠：易誘發(fā)藥物耐受、藥酶誘導(dǎo)、產(chǎn)生依賴(lài)性及嚴(yán)重的停藥反應(yīng)，目前已少用，被苯二氮卓取代

抗癲癇：苯巴比妥為治療強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的首選藥物抗驚厥作用：抗高熱、破傷風(fēng)所致驚厥麻醉前給藥：硫噴妥靜脈給藥用于誘導(dǎo)麻醉中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9作用機(jī)理促進(jìn)GABA的抑制作用，但其選擇性較低,劑量較大時(shí)即普遍抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)巴比妥類(lèi)通過(guò)延長(zhǎng)氯通道開(kāi)放時(shí)間而增加Cl-內(nèi)流,引起超極化抑制Ca2+依賴(lài)性動(dòng)作電位,抑制Ca2+依賴(lài)性遞質(zhì)釋放,表現(xiàn)擬GABA作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9

巴比妥類(lèi)苯二氮卓類(lèi)

鎮(zhèn)靜 ++

催眠 ++

抗驚厥 ++

麻醉+-

安全度 較小大

（附注：+：有；-：無(wú)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9苯二氮卓類(lèi)與巴比妥類(lèi)的比較

巴比妥類(lèi)苯二氮卓類(lèi)

縮短REM ++++ 后遺作用++± 麻醉作用有無(wú) 安全度較小大 依賴(lài)性較大較輕 誘導(dǎo)肝藥酶++-中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9不良反應(yīng)后遺作用:

服用催眠劑量后，次晨可出現(xiàn)頭暈、無(wú)力困倦、惡心、嘔吐等后遺癥狀,服用較小劑量可減少反復(fù)用藥有耐受性：誘導(dǎo)肝藥酶,加速自身代謝依賴(lài)性（精神依賴(lài)性;軀體依賴(lài)性）長(zhǎng)期應(yīng)用藥后還產(chǎn)生戒斷癥狀:失眠、興奮、焦慮、震顫、流涕,甚至驚厥中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9不良反應(yīng)急性中毒表現(xiàn)昏迷,呼吸抑制,血壓下降,死于呼吸抑制中毒處理原則:洗胃;給氧,人工呼吸;輸液,給升壓藥及中樞興奮藥;強(qiáng)效利尿或堿化尿液促進(jìn)藥物排泄嚴(yán)重肺功能不全者禁用,肝功能不全者慎用中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9第三節(jié)其他類(lèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理9水合氯醛chloralhydrate乙醛的三氯化衍生物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三