生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則

生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則（初稿）藥品審評(píng)中心目錄TOC\o"1-2"\h\z\u一、引言 1二、背景 1三、抽樣方法 1四、多個(gè)研究和多次提供情況下的樣品留存 2五、留存樣品的數(shù)量 3六、研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé) 3（一）在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床研究 4（二）SMO參與的研究 4（三）在SMO中進(jìn)行的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究 5七、吸入制劑的例外情況 6是確保留存樣品與注冊(cè)申請(qǐng)人提供給試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行臨床研究的藥品是同批產(chǎn)品。五、留存樣品的數(shù)量留存樣品的數(shù)量應(yīng)足夠進(jìn)行五次按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢的要求。對(duì)于口服固體制劑（如片劑、膠囊），試驗(yàn)制劑及參比制劑分別提供300個(gè)單位（片/粒）應(yīng)可滿足五次全檢量的要求。對(duì)于臨用前配制的制劑（如臨用前配制的混合溶液、混懸液等），應(yīng)保存尚未配制的制劑。對(duì)于多中心BA或BE研究，建議保存在各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品總量應(yīng)符合五次全檢量的要求。各中心留存樣品量的確定應(yīng)考慮以下因素：（1）參與研究的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)總數(shù)；（2）各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)預(yù)期入選的受試者數(shù)量；（3）試驗(yàn)用藥品的最小留存量（如5個(gè)劑量單位）。在將多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)進(jìn)行貯藏的情況下，建議獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)分開貯藏來自各個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的留存樣品，以便能夠?qū)Ω髁舸鏄悠愤M(jìn)行溯源。六、研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé)以下舉例說明研究承擔(dān)機(jī)構(gòu)的職責(zé)。由于承擔(dān)BA和BE研究的機(jī)構(gòu)不同，下述例子不能涵蓋全部研究機(jī)構(gòu)。但是，在所有參與研究的機(jī)構(gòu)，均應(yīng)為試驗(yàn)用藥品的留存樣品建立保管鏈。并且注冊(cè)申請(qǐng)人和試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均應(yīng)保存樣品運(yùn)送記錄。（一）在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的臨床研究注冊(cè)申請(qǐng)人通常委托試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行口服制劑的BA/BE研究，以支持仿制藥申請(qǐng)（ANDA）、新藥生產(chǎn)申請(qǐng)（NDA）和補(bǔ)充申請(qǐng)的批準(zhǔn)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中的臨床研究者開展以健康志愿者作為受試者的單中心、開放性、交叉設(shè)計(jì)的BA和BE研究，試驗(yàn)機(jī)構(gòu)通常為醫(yī)院的臨床研究機(jī)構(gòu)。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)將試驗(yàn)用藥品包裝并提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)：1、由專人負(fù)責(zé)從注冊(cè)申請(qǐng)人提供的試驗(yàn)用藥品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。2、在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件的情況下，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。3、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給注冊(cè)申請(qǐng)人。（二）SMO參與的研究當(dāng)SMO組織或參加BA或BE研究時(shí)，注冊(cè)申請(qǐng)人通常會(huì)與SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并對(duì)試驗(yàn)研究進(jìn)行監(jiān)察。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照合同提供試驗(yàn)用藥品至SMO，由SMO提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。SMO不得抽取試驗(yàn)用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取試驗(yàn)用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進(jìn)行保存。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)：1、指定專人從SMO提供的試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。2、研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。3、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給SMO。（三）涉及SMO的盲法藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)研究盲法BE研究通常是在多個(gè)中心對(duì)非口服制劑進(jìn)行的藥效學(xué)或臨床終點(diǎn)的研究。通常情況下，注冊(cè)申請(qǐng)人會(huì)與SMO簽訂合同，由SMO來選擇試驗(yàn)機(jī)構(gòu)并對(duì)試驗(yàn)研究進(jìn)行監(jiān)察。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)按照合同提供試驗(yàn)用藥品至SMO，由SMO提供至試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。SMO的職責(zé)：將試驗(yàn)用藥品提供給各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。建議SMO向試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提供已標(biāo)有編碼的樣品組，樣品組的數(shù)量應(yīng)可滿足臨床研究需要及留存五倍全檢量的需要。建議試驗(yàn)用藥品不針對(duì)具體受試者進(jìn)行編號(hào)，因?yàn)閷┝繂挝会槍?duì)受試者編號(hào)會(huì)影響臨床試驗(yàn)用藥及留存樣品的隨機(jī)性。SMO不得抽取試驗(yàn)用樣品和保存留存樣品。應(yīng)由各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取試驗(yàn)用藥品來用于研究，并將剩余樣品作為留存樣品進(jìn)行保存。試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的職責(zé)：1、指定專人從SMO提供的試驗(yàn)用樣品中隨機(jī)抽取足夠的試驗(yàn)用藥品用于臨床研究，然后將剩余的試驗(yàn)用藥品作為留存樣品進(jìn)行保存。臨床研究者應(yīng)了解用于盲法研究的抽樣方法（見：三、抽樣方法）。2、各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)均應(yīng)保存留存樣品。需要注意如果在盲法BE研究中使用了安慰劑，那么還應(yīng)將安慰劑留存樣品與試驗(yàn)用藥品的留存樣品一起進(jìn)行保存。應(yīng)將密封的研究藥物編碼保存在試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。3、研究結(jié)束后，如果一個(gè)或多個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不具備適當(dāng)?shù)馁A藏條件，可將留存樣品運(yùn)送至獨(dú)立的第三方機(jī)構(gòu)貯藏，第三方機(jī)構(gòu)應(yīng)具有按照試驗(yàn)用藥品標(biāo)簽上所標(biāo)示的條件進(jìn)行貯藏的設(shè)備。4、試驗(yàn)機(jī)構(gòu)不得將留存樣品返還給SMO。下面以SMO參與進(jìn)行的皮膚科乳膏產(chǎn)品盲法、多中心研究為例，對(duì)試驗(yàn)藥品包裝和隨機(jī)抽取方案提出建議：該研究在五個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共入選了300位受試者，各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別入選了約60位受試者。全檢量五倍量的留存樣品需要試驗(yàn)制劑和參比制劑各50管的樣品。在研究準(zhǔn)備工作中，SMO準(zhǔn)備了200個(gè)小盒，每個(gè)小盒中各有一管試驗(yàn)制劑（已標(biāo)編碼）和一管參比制劑（已標(biāo)編碼）。SMO將40個(gè)小盒隨機(jī)分配至各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床機(jī)構(gòu)隨機(jī)選擇其中30個(gè)小盒對(duì)60位受試者給藥，然后將剩余10盒藥品作為留存樣品保存。上述包裝體系可給各中心提供相同數(shù)量的試驗(yàn)制劑及參比制劑，并保證相同數(shù)量的試驗(yàn)制劑及參比制劑作為留存樣品。因?yàn)?個(gè)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)分別保存了10盒留存樣品，即總共分別保存了50管試驗(yàn)制劑及參比制劑，從而滿足了留存全檢量五倍留存樣品的要求。另外，還滿足了各試驗(yàn)機(jī)構(gòu)隨機(jī)抽取樣品的要求。七、吸入制劑的例外情況按照一般原則，留存樣品數(shù)量應(yīng)能滿足全檢需要量的五倍。但對(duì)于吸入制劑，由于進(jìn)行含量均勻度及每噴主藥含量均勻性檢查等需要較多樣品，按滿足五倍量的全檢要求計(jì)算，就可能需要對(duì)每批產(chǎn)品留存250個(gè)包裝單位（瓶）。因此，從滿足留存樣品需要及劑型特點(diǎn)綜合考慮，本指導(dǎo)原則建議至少對(duì)吸入制劑應(yīng)每批留存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。以鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為例，對(duì)于新藥上市申請(qǐng)（NDA），BA研究所需要的三批樣品應(yīng)分別留存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。若采用另一種鼻腔氣霧劑或鼻腔噴霧劑為參比制劑，對(duì)參比制劑亦應(yīng)留存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。對(duì)于仿制藥申請(qǐng)（ANDA），對(duì)用于BE研究的各批樣品均應(yīng)分別保存至少50個(gè)包裝單位（瓶）。如果多個(gè)試